marca 1961 r. dla zastrz. 4, 10 (Stany Zjednoczone Ameryki) Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych benzofenonu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenylowa, hy- droksyalkillowa albo aralkilowa, R2 oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa albo arylowa, Rs i R* — wodór albo nizsze grupy alkilowe, R5, Re, i Ri — wodór, chlorowiec, nizsza gru¬ pe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe wodorotlenowa, nitrowa, cyjanowa, trójfluoro- metylowa, nizsza grupe alkilotio albo grupe merkapto, a symbole Re i Ri oznaczaja ponad- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa: Leo Henryk Stern- bach, Arthur Stempel, Gabriel Saucy i Georg S. Sach. to nizsza grupe alkilosulfinylowa, nizsza grupe alkilosulfonylowa, hydroksyalkilotio, grupe ami¬ nowa albo nizsza grupe acyloaminowa. Pierw¬ szenstwo maja takie zwiazki, w których Rs i Ra oznaczaja wodór. Zwlaszcza korzystne sa zwiaz¬ ki, w których jeden z symboli Re i Ri ma inne znaczenie niz wodór, a przy tym jesli podstaw¬ nik znajduje sie w polozeniu 5.Nizsze rodniki alkilowe moga posiadac lan¬ cuchy proste lub rozgalezione na przyklad rod¬ nik metylowy, etylowy, propylowy i izopropy¬ lowy. Oznaczenia chlorowiec obejmuje wszyst¬ kie cztery chlorowce, to znaczy jod, brom, chlor i fluor.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze benzofenon o wzorze ogólnym 2, w którym Hal oznacza atom chlorpwca a Ri, R2, Rs, R$ i Rtmaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z amoniakiem, nizsza alkiloamina albo nizsza dwualkiloamina, utworzony 2-(a-amino- alkanoiloamido)-benzofenon wyodrebnia sie i ewentualnie przeprowadza w sól.W sposobie wedlug wynalazku atom chlo¬ rowca zastepuje sie grupa aminowa. Te wy¬ miane mozna przeprowadzic róznymi sposobami i w róznych warunkach, które przedstawione sa szczególowo w przykladach. Na ogól reakcja z pierwszorzedówa grupa aminowa (co podaje lie dla przykladu) zalezna jest od temperatury.To stwierdzenie nie oznacza jednak, iz istnie¬ je okreslona temperatura powyzej albo ponizej której danej reakcji nie mozna przeprowadzic.Na ogól reakcje 2-(a-chlorowcpalkanoiloamido) -benzofenonu z amoniakiem prowadzi sie w ce¬ lu wytworzenia 2-(a-amino-alkanoiloamido)- benzofenonu w rozpuszczalniku, w temperatu¬ rze pokojowej. Z punktu widzenia preparatyw- nego jest to korzystna forma prowadzenia re¬ akcji. W pewnych przypadkach korzystnie jest, jak to przedstawiono ponizej w przykladach, prowadzic reakcje w nizszych temperaturach.Osiaga sie to stosujac czysty, ciekly amoniak jako reagent bez rozpuszczalnika. Jesli reakcje prowadzi sie pod cisnieniem atmosferycznym, temperatura reakcji wyinosi maksymalnie — 33°C, to jest w temperaturze odpowiadajacej temperaturze wrzenia amoniaku. Jesli reakcje prowadzi sie w temperaturach wyzszych niz — 33°C, na przyklad w temperaturze pokojo¬ wej jako medium reakcyjne mozna stosowac rózne rozpuszczalniki. Wybór odpowiedniego rozpuszczalnika zalezny jest od róznych czyn¬ ników, na przyklad ceny, mozliwosci nabycia, rozpuszczalnosci materialu wyjsciowego i sta¬ bilnosci produktu reakcji w rozpuszczalniku.Jako rozpuszczalniki mozna stosowac na przy¬ klad dwumetyloformamid, eter, czterohydrotfu- ran, dioksan i metanol.Korzystnie jest, jezeli wedlug wynalazku reakcji z amoniakiem poddaje sie benzofenon o ogólnym wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, Rs i Rq oznaczaja wodór albo nizsza grupe alkilowa, Rio oznacza wodór albo chlorowiec, a Rn i Ri2 wodór, chlorowiec, gru¬ pe nitrowa, aminowa, lub nizsza grupe acylo- aminowa, przy czym przynajmniej jeden z sym¬ boli Ru i R12 oznacza grupe zawierajaca azot.Korzystnie jest równiez, jezeli reakcji z amo¬ niakiem poddaje sie benzofenon o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym Hal oznacza atom chlorowca, Ri — wodór, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkenyIowa, nizsza grupe hydroksyalki- lowa albo aralkilowa, Rz — wodór, nizsza gru¬ pe alkilowa lub arylowa, a Ris — wodór niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trójfluorometylowa albo chlorowiec, a rdzen I nie zawiera podstawników lub podsta¬ wiony jest jednokrotnie grupa trójfluoromety¬ lowa, albo podstawiony jest jednokrotnie lub dwukrotnie grupa alkilowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa, nizsza grupa alkilotio, nizsza grupa hydroksyalkilotio, chlorowcem, grupa nitrowa, aminowa, nizsza grupa alkilosulfinylowa, niz¬ sza grupa alkilosulfonylowa, grupa wodorotle¬ nowa albo nizsza grupa acyloaminowa.Jako substancje wyjsciowa mozna stosowac benzofenon o ogólnym wzorze 5, w którym Ru i Ris oznaczaja wodór albo nizsza grupe alki¬ lowa, a Rs, Ri« i Rn oznaczaja wodór, chloro¬ wiec, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alko¬ ksylowa, grupe wodorotlenowa, nitrowa, cyja- nowa, trójfluorometylowa, nizsza grupe alki¬ lotio albo grupe merkapto.Jako substancje wyjsciowa mozna stosowac tez benzofenon o ogólnym wzorze 6, w którym Ris oznacza chlorowiec, grupe nitrowa lub trój¬ fluorometylowa.Mozna wreszcie jako substancje wyjsciowa stosowac benzofenon o ogólnym wzorze 7.Zwiazki odpowiadajace podanemu wzorowi ogólnemu 1 sa zwiazkami zasadowymi i two¬ rza sole adycyjne z nieorganicznymi i organicz¬ nymi kwasami, jak kwas solny, bromowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas winowy, kwas pikrynowy, kwas azotowy, k\tas burszty¬ nowy, kwas malonowy albo kwas toluenosulfo¬ nowy. Jesli we wzorze 1 R3 i R4 oznaczaja niz¬ sze rodniki alkilowe, mozna za pomoca srodków czwartorzedujacyeh takich, jak alkilohalogen- ków, siarczanów i sulfonianów, na przyklad bromku metylu, bromku etylu, bromku butylu, siarczanu metylu albo metylo-p-toluenosulfo- nianu, haloidków aralkilowych, jak chlorek benzylu albo bromek benzylu, otrzymywac sole czwartorzedowe.Stosowane w procesie wedlug wynalazku ma¬ terialy wyjsciowe mozna otrzymywac dziala¬ niem 2-aminobenzofenonu na haloidek a-chlo- rowcoalkanoilowy jak chlorek chloroacetylowy, bromek bromoacetylowy, chlorek a-bromopro- pionylowy itd. Jednak korzystnie jest stosowac srodki chlorowcoacetylujace zawierajace bron\ jako chlorowiec jak na przyklad bramek bro¬ moacetylowy albo chlorek bromoacetylowy. Nie¬ które z 2-anunobenzofenonów sa nowymi zwiaz- — 2kami. Sposoby otrzymywania tych zwiazków podane sa w przykladach, w których opisana jest synteza tych zwiazków.Produkty koncowe otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku mozna stosowac jako srodki lecznicze. Mozna je stosowac doustnie albo po- zajelitowo i podawac w dowolnej stosowanej w farmacji postaci, na przyklad w postaci roz¬ tworu, zawiesiny, kapsulek, tabletek, czopków lub tym podobnych. Zwiazki posiadaja wlasci¬ wosci antykonwulsyjne, oddzialywuja odpreza¬ jace na imiesnie dzialajac jako sedatywa, tak iz mozna je stosowac jako srodki antykonwul¬ syjne i uspakajajace. Zwiazki te stanowia rów¬ niez wazne pólprodukty do wyrobu 5-fenylo- 3H-l,4-benzodwuazepin-2-lH-onów, które maja równiez dzialanie antykonwulsyjne i dzialaja jako sedatywa i srodki odprezajace miesnie.Jesli produkty koncowe otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja byc zastosowane jako srodki lecznicze, to oczywiscie pierwszenstwo nalezy dac zasadom i odpowiednim do celów farmaceutycznych zwiazkom addycyjnym, jak równiez czwartorzedowym solom amoniowym.Jesli zwiazki sluza jako pólprodukty w postaci soli, to nie zawsze nadaja sie do celów far¬ maceutycznych.Przeprowadzenie zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku w odpowiednie ben- zodwuazepiny odbywa sie przez dehydratyzacje, która wykonuje sie przez ogrzewanie zwiazku benzofenonowego w obecnosci albo w nieobec¬ nosci rozpuszczalnika albo przez zmieszanie z rozpuszczalnikiem i pozostawienie roztworu w spokoju. Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad chloroform, pirydyne i dwumetylofor- mamid.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 5,0 g 2-bromoacetamido-5- trójfluorometylobenzofenonu rozpuszcza sie w 150 ml bezwodnego eteru. W przeciagu jednej godziny dodaje sie mieszajac 50 ml suchego cie¬ klego amoniaku. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze skraplania sie amoniaku stosujac chlodnice z suchym lo¬ dem i acetonem. Nastepnie zastepuje sie ja zwykla chlodnica wodna i oddestylowuje amo¬ niak przez noc. Otrzymana zawiesine pozosta¬ wia sie w spokoju w ciagu 5 dni i nastepnie przerabia. Otrzymuje sie surowy 2-aminoace- tamido-5-trójfluorometylobenzofenon. Przez wy¬ krystalizowanie z 6 ml benzenu i 15 ml heksa¬ nu otrzymuje sie czysty produkt topniejacy w temperaturze 97—99°.Stosowana jako material wyjsciowy pochod¬ na bromoacetylowa mozna otrzymac w naste¬ pujacy sposób: 80 g azotynu sodowego dodaje sie powoli sta¬ le mieszajac do 460 ml stezonego kwasu siar¬ kowego. Po ogrzaniu do temperatury 70° otrzy¬ muje sie przezroczysty roztwór. Roztwór ten chlodzi sie i w temperaturze 10—20° zadaje powoli 200 g 2~chloro-5-trójflucrometyloanili- ny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu godziny w temperaturze 20° i nastepnie wlewa do mieszaniny skladijacej sie z 200 g chlorku sodowego i 1,6 kg lodu. Nadmiar chlorku so¬ dowego odsacza sie i przesacz zadaje roztworem zawierajacym 280 g chlorku cynku w 300 ml wody, przy czym wydziela sie sól podwójna chlorku cynku odpowiedniego zwiazku dwu- azoniowego. Po odstaniu przez noc odsacza sie sól podwójna w temperaturze 0° i przemywa zimnym nasyconym roztworem soli.Do roztworu zawierajacego 120 g cyjanku so¬ dowego i 72 g cyjanku miedzi w 300 ml wody dodaje sie mieszajac i chlodzac lodem 291 g mokrej soli podwójnej chlorku cynku. Po do¬ daniu 24 g weglanu sodowego mieszanine re¬ akcyjna miesza sie wpierw w ciagu jednej go¬ dziny w temperaturze 20° i nastepnie dalsze pól godziny w temperaturze 70°. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i ekstrahuje eterem otrzy¬ mujac surowy 2-chloro-5-trójfluorometyloben- zonitryl. Surowy produkt oczyszcza sie przez destylacje z para wodna i krystalizacje orga¬ nicznej czesci destylatu z heksanu. Czysty zwia¬ zek topnieje w temperaturze 39—40°.Do roztworu bromku fenyl©magnezowego, któ¬ ry otrzymuje sie 9,5 g magnezu, 58,5 g bromo- benzenu i 500 ml bezwodnego eteru, dodaje sie mieszajac roztwór z 39 g 2-chloro-5-trójfluoro- metylobenzonitryiu w 200 ml benzenu. 400 ml rozpuszczalnika oddestylowuje sie i ogrzewa mieszanine reakcyjna w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Kompleks Grignard'a roz¬ klada sie za pomoca 40 g chlorku amonowego i 200 g lodu i mieszanine ekstrahuje benzenem.Z roztworu benzenowego wytraca sie chloro¬ wodorek 2-chloro-5-trójfluorometylobenzofeno- noiminy przez dodanie 40 ml stezonego kwasu solnego. Produkt odsacza sie, przemywa ben¬ zenem i suszy w prózni. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 248—251°. — 3 —60 g chlorowodorku 2-chloro-5-tr6jfluoromcr tylobenzofenonoiiminy ogrzewa sie pod! chlodnica zwrotna i miesza w ciagu nocy z mieszanina skladajaca sie z 300 ml toluenu i 300 nil 25% -owego kwasu siarkowego. Warstwe toluenowa oddziela sie, (przemywa wcda, suszy i zageszcza w prózni. Pozostalosc krystalizuje sie z heksa¬ nu, otrzymujac czysty 2-ohloro-5^trójfluorome- tylobenzofenon, topniejacy w temperaturze 39 - 40°. 50 g 2-chlorc-5-trójfiuorometylobenzofenonu i 500 ml roztworu wodnego amoniaku poddaje sie reakcji w zamknietym naczyniu w ciagu 10 godzin w temperaturze 140° w obecnosci 10 g chlorku miedziowego jako katalizatora. Pro*- dukt reakcji ekstrahuje sie eterem, wyciag ete¬ rowy odparowuje w prózni i pozostalosc roz¬ puszcza w heksanie. Otrzymany roztwór oczy¬ szcza sie chromatograficznie stosujac 10-krotna ilosc obojetnego tlenku glinu (aktywnosc Brock- mann II). Przez eluacje mieszanina heksanu i eteru (1:1) i odparowanie rozpuszczalnika otrzymuje sie 2-amino-5-trójfluorometyloben- zofenon, który przekrystalizowany z heksanu tworzy zólte krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 81—82°. 26,5 g 2-ammo-5-trójfluorometylobe.nzo(feno- nu rozpuszcza sie w 250 ml bezwodnego eteru i 7,5 ml pirydyny. Otrzymany roztwór miesza sie i ochladza do temperatury 0°.. Nastepnie w ciagu 30 minut traktuje sie roztworem 23,2 g bromku bromoacetylowego w 50 ml bezwodne¬ go eteru. Po mieszaniu w ciagu pól godziny w temperaturze 0°, miesza sie otrzymana zawie¬ sine w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojo¬ wej i poddaje przeróbce. Otrzymuje sie sub¬ stancje oleista, która po krystalizacji z 60 ml benzenu i 90 ml heksanu daje pierwsza czesc 2-bromoacetoamido-trójfluorometylo-benzofenonu w postaci igiel topniejacych w temperaturze 102—103°. Z lugu pokrystalicznego mozna uzys¬ kac dalszy produkt reakcji o temperaturze to¬ pnienia 98—100°. Przez przekrystalizowanie z mieszaniny benzen/heksan otrzymuje sie próbke analityczna, topniejaca w temperaturze 103— 104°.Przyklad II. Roztwór 11,64 g 2-amino-2,,5 -bis-(trójfluorometylo)-benzofenonu, 56 ml bez¬ wodnego eteru i 2,84 ml pirydyny traktuje sie 3 ml bromku bromoacetylowego w temperaturze 0°. Wydziela sie natychmiast osad zawierajacy pochodna 2-bromoacetaimidowa, której nie wy¬ odrebnia sie. Produkt pozostawia sie w spoko¬ ju w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°, a na¬ stepnie przez 3 godziny w temperaturze 25°.Przy zastosowaniu chlodnicy zwrotnej z su¬ chym lodem i acetonem wprowadza sie przez destylacje do naczynia reakcyjnego 50 ml cie¬ klego amoniaku. Po mieszaniu w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze skraplania cieklego amo¬ niaku zastepuje sie chlodnice z suchym lodem zwykla chlodnica. Amoniak odparowuje sie w ciagu nocy i otrzymuje znanym sposobem ole¬ isty produkt reakcji." Produkt ten rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml benzenu i 50 ml heksa¬ nu i poddaje chromatografii stosujac 280 g tlen¬ ku glinu (stopien aktywnosci III). Nastepnie elu- uje sie wpierw 3 razy stosujac porcje 300 ml mieszaniny benzenu /heksanu (1:1) usuwajac w ten sposób material wyjsciowy. Nastepnie elu- uje sie czystym benzenem, a potem eterem, eluujac w ten sposób 2-aminoacetamido-2,-5- -bis -(trójfluoirometylo)-benzofenon. Przez krys¬ talizacje z mieszaniny benzen/heksan otrzymuje sie produkt topniejacy w temperaturze 102— 106°. Przez przekrystalizowanie z mieszaniny benzen/heksan otrzymuje sie próbke analitycz¬ na, w postaci zóltawych szesciennych grania- stoslupów, topniejacych w temperaturze 108— 109°.Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 100,0 g 2-chloro-5-trójfluorometylobenzonitry- lu miesza sie w ciagu jednej godziny, ogrzewa pod chlodnica zwrotna w roztworze 200 g wo¬ dorotlenku sodu w 400 ml wody. Po ochlodze¬ niu rozciencza sie zawiesine 2 litrami wody i ekstrahuje eterem, przy czym otrzymuje sie obojetny, czerwony olej, który odrzuca sie. Wod¬ na alkaliczna warstwe zakwasza sie kwasem siarkowym na czerwien Kongo i ekstrahuje ete¬ rem. Otrzymuje sie surowy produkt ekstrakcji, o temperaturze topnienia 82—8^°. Produkt ogrze¬ wa sie z 300 ml heksanu w ciagu 10 minut do temperatury 60° i nastepnie ochladza do tem¬ peratury 0°. Po odessaniu otrzymuje sie kwas 2-chloro-5-trójfluorometylobenzoesowy, topnie¬ jacy w temperaturze 91—94°. Po przekrystali- zowaniu z heksanu otrzymuje sie analitycznie czysty material, w postaci bezbarwnych plytek, topniejacych w temperaturze 93—94°.Mieszanine 100,0 g kwasu 2-chloro-5-trójflu- orometylobenzoesowego i 340 ml chlorku tio- nylowego miesza sie 4 godziny i ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu w prózni srodowiska reakcyjnego otrzymuje sie surowy chlorek kwasil 2-chloro-5-trójfluorometyloben- zoesowego, który frakcjonuje sie w prózni — 4przy zastosowaniu 15 cm kolumny Vigreux.Otrzymuje sie bezbarwna ciecz wrzaca w tem¬ peraturze 59—61°/l mm.Znanym sposobem przyrzadza sie roztwór bromku o-trójfluorametylofenylomagnezowego z 13,5 g wiórów magnezowych, 255,0 ml bezwod¬ nego eteru i 122,5 g trójfluorku o-bromoben- zenowego. Do powyzszego roztworu dodaje sie w ciagu 30 minut roztwór zawierajacy 120,0 g chlorku kwasu 2-chloro-5-trójfluorometyloben- zoesowego w 1 litrze benzenu, w temperaturze 20°, stale mieszajac.Po wymieszaniu w ciagu dalszych 3 minut w temperaturze 20° oddestylowuje sie czesc rozpuszczalnika, to znaczy caly eter, az tempe¬ ratura destylacji osiagnie 78°. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlod¬ nica zwrotna i pozostawia w temperaturze po¬ kojowej przez noc, a nastepnie wlewa na mie¬ szanine skladajaca sie z 100 g chlorku amono¬ wego i 500 g lodu. Po pozostawieniu w spoko¬ ju na jedna godzine ektrahuje sie eterem. War¬ stwe eterowa przemywa sie woda, 3n wodoro¬ tlenkiem sodowym i ponownie woda. Po wysu¬ szeniu nad siarczanem sodowym i odparowa¬ niu rozpuszczalnika w prózni otrzymuje sie olej, który w dwóch partiach chromatografuje sie za pomoca 2,4 kg tlenku glinu (stopien ak¬ tywnosci II), Eluaeja heksanem (25,4 litrów ogólem) i mieszanina eter/heksan (9:1 i 4:1) ogólem 6 litrów daje 2-chloro-2,,5-bis-(trójflu- orometylo)-benzofenon. Otrzymany produkt kry¬ stalizuje sie z 200 ml heksanu; temperatura top¬ nienia 48—50°. Rekrystalizacja z heksanu daje analitycznie czysty produkt w postaci bez¬ barwnych igiel, o temperaturze topnienia 49— 50°.Mieszanine zawierajaca 50,0 g 2-chloro-2',5- bis-(trójfluorometylo)-benzofenonu., 300 ml dio¬ ksanu, 300 ml stezonego wodorotlenku amono¬ wego <58°/e NHiOH, odpowiada 28—30% NHz) i 5 g chlorku miedziowego ogrzewa sie w au¬ toklawie w temperaturze 140c w ciagu 10 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie ete¬ rem, przy czym otrzymuje sie substancje ole¬ ista. Substancje powyzsza oczyszcza sie w spo¬ sób nastepujacy: surowy produkt reakcji roz¬ puszcza sie w 80 ml heksanu i saczy przez wa¬ te do 2-litrowej kolby stozkowej chlodzonej kapiela lodowata. Nastepnie zadaje sie 200 ml 50%-owego kwasu siarkowego i miesza w cia¬ gu 30 minut. Wytraca sie osad siarczanu aminy.Powyzszy osad odsacza sie przez saczek ze sizkla spiekanego. Otrzymany produkt reakcji wpro¬ wadza sie do 200 ml wodorotlenku sodowego w celu otrzymania wolnej aminy. Ekstrahuje sie eterem znanym sposobem otrzymujac olej, który oczyszcza sie przez rozpuszczenie w 500 ml heksanu i przesaczenie przez 50 g tlenku glinu (stopien aktywnosci I). Kolumne przemy¬ wa sie 3 razy porcjami 100 ml heksanu. Roz¬ twory heksanowe laczy sie, zageszcza do okolo 80 ml i pozostawia przez noc w temperaturze 0°. Otrzymuje sie zólte slupki 2-amino-2,,5-bis- -trójfluorometylo/-benizofeinonu, topniejace w temperaturze 75—76°. Przekrystalizowanie z he¬ ksanu daje produkt analitycznie czysty, o tem¬ peraturze topnienia 76—78°.Przyklad III. Do ochlodzonego do tempe¬ ratury 0° roztworu 5,0 g 2-amino-2,-trójfluoro- metylobenzofenonu w 25 ml bezwodnego eteru dodaje sie mieszajac 1,7 ml bromku bromoace- tylowego. Wydziela sie osad i zólty kolor roz¬ tworu stopniowo zanika. Zawiesine zawieraja¬ ca 2-bromoacetamido^-trójfluorometylobenzo- fenon, który nie wyodrebnia sie, lecz miesza pól godziny w temperaturze 0° i nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie wprowadza sie 25 ml cieklego amoniaku do naczynia reakcyjnego przez destylacje wpro¬ wadzajac gazowy amoniak i stosujac chlodnice zwrotna z suchym lodem i acetonem. Otrzyma¬ na mieszanine miesza sie w ciagu 'rzech go¬ dzin w temperaturze wrzenia cieklego amo¬ niaku i ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie usuwa sie chlodnice zwrotna i odpa¬ rowuje amoniak przez noc. Mieszanine reakcyj¬ na ekstrahuje sie eterem i wyciag eterowy prze¬ mywa trzy razy woda. Otrzymuje sie surowy anilid a-amino-2-(2,-trójfluorometylo-benzoilo)- octowy, topniejacy w temperaturze 139—141°.Przez przekrystalizowanie z mieszaniny sklada¬ jacej sie z 15 ml benzenu i 15 ml heksanu otrzymuje sie bezbarwne rombowe plytki, top¬ niejace w temperaturze 141—142°.Stosowany jako material wyjsciowy 2-amino- 2,-trójfluorometyloibenzofenon mozna otrzymac w sposób nastepujacy: Znanym sposobem wytwarza sie roztwór bromku o-trójfluormetylofenylomagnezowego z 50,0 g trójfluorku o-bromobenzenowego, 5,55 g magnezu i 110 ml bezwodnego eteru. Powyz¬ szy roztwór dodaje sie w ciagu 3 godzin stale mieszajac w temperaturze 20° do roztworu 33 g 2-metylo-4H-3,l-benZ3oksazyn-4-onu w 300 ml chlorku metylenowego. Otrzymany ciemny, jed¬ nak przezroczysty roztwór, pozostawia sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej i — 5 —nastepnie wlewa na mieszanine zlozona z 50 g chlorku amonowego i 600 g rozdrobnionego Lo¬ du. Ekstrakcja eterem daje surowy produkt reakcji, który hydrclizuje sde wprost przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu jed¬ nej godziny, w mieszaninie skladajacej sie z 240 ml etanolu i 240 ml 3n wodorotlenku so¬ dowego. Po odstaniu przez noc ekstrahuje sie mieszanine reakcyjna eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda i zageszcza w prózni do konsystencji oleju. Otrzyznany produkt' chro- motografuje sie w dwóch czesciach na 20-krot- nej ilosci obojetnego tlenku glinowego (stopien aktywnosci III, to znaczy zawierajacy 6*7o wo¬ dy). Nastepnie eluuje sie eterem naftowym (o temperaturze wrzenia 60—70°) oraz mieszanina eteru naftowego (o temperaturze 60—70°) i ete¬ ru (9:1). Przez krystalizacje z mieszaniny eteru i heksanu otrzymuje sie 2-amino-2'-trójfluoro- metylobenzofenon, w postaci zóltych slupków, topniejacych w temperaturze 94—96°.W sposób" analogiczny, jak opisano wyzej, mozna otrzymac nastepujace zwiazki: S-chloro^-aminoacc^amido^' -trójfluorcmety- lobenzofenon; temperatura topnienia 114—116°. 6-chloro-2-ammoacetamidobenzofenon; tempe¬ ratura topnienia 74—76°.Przyklad IV. 4,2 g 2-(2-bromoacetamido) 2'-5-dwuchlorobeaizofenonu rozpuszcza sie w 75 ml czterohydrofuranu w kolbie trójszyjnej, zaopatrzonej w mieszadlo, rure doprowadzaja¬ ca gaz oraz chlodnice zwrotna z suchym lodem.Dodaje sie ciekly amoniak i utrzymuje mie¬ szanine reakcyjna w ciagu kilku godzin w wa¬ runkach odcieku zwrotnego (pod chlodnica zwrotna). Nastepnie miesza sie roztwór przez noc i odparowuje nadmiar amoniaku. Cztero- hydrofuran i amoniak usuwa sie w prózni, a pozostalosc traktuje woda, przy czym tworzy sie krystaliczny osad skladajacy sie z 2-(2-ami- noacetamido) - 2',5 - dwuchlorobenzofenonu. Po przekrysitalizowaniu z metanolu otrzymuje sie zwiazek, topniejacy w temperaturze 122—124°.Stosowany jako material wyjsciowy 2-(2-bro- moacetamido)-2l,5-dwuchlorobenzofenon mozna otrzymywac w nastepujacy sposób: 600 g chlorku o-chlorobemzoilowego ogrzewa sie w 5-litrowej trójszyjnej kolbie, wyposazo¬ nej w termometr, mechaniczne mieszadlo i chlodnice zwrotna. Mieszajac dodaije sie 175 g p-chloroaniliny. Nastepnie ogrzewa sie miesza¬ nine do temperatury 180° i zadaje 230 g chlor¬ ku cynku. Nastepnie podwyzsza sie stopniowo temperature do 220—230° i utrzymuje na tym poziomie, az osla^nif wydzielanie sie chloro¬ wodoru, co trwa od jednej do dwóch godzin.Po ochlodzeniu do temperatury 120° zadaje sie ostroznie woda i ogrzewa mieszanine pod chlod¬ nica zwrotna. Goraca warstwe wodna dekantu- je sie i powyzszy zabieg powtarza 2 — 3 razy.Wreszcie ogrzewa sie nierozpuszczalna w wo¬ dzie brazowa mase pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin z mieszanina zawierajaca 350 ml wody, 500 ml kwasu octowego i 650 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego. Po ochlodzeniu wle¬ wa sie homogeniczny ciemny roztwór do wody lodowatej, ekstrahuje mieszanine eterem i wy¬ ciag eterowy zobojetnia 2n wodorotlenkiem so¬ dowym. Po zageszczeniu roztworu eterowego i dodaniu malej ilosci eteru naftowego otrzymu¬ je sie zólte krysztaly 2-amino-2\5-dwuchloro- benzofenonu, topniejacego w temperaturze 85— 88°. Przez przekrystalizowanie z eteru i eteru naftowego uzyskuje sie czysty zwiazek, topni(e- jacy w temperaturze 88—89°. 100 g 2-a,mino-2',5-dwuchlorobenzofenonu traktuje sie 100 g bromku bromoacetylowego w 500 ml benzenu. Po kilku godzinach przemy¬ wa sie mieszanine reakcyjna roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego i woda. Wydzielone z roztworu benzenowego krysztaly odsacza sie i uzyskuje dalsza czesc produktu reakcji po zageszczeniu lugu macierzystego. Otrzymuje sie 2-(2Sbromoacetamido) -2',5-dwuchlorobenzofenon, topniejacy w temperaturze 130—136°. Przez re¬ krystalizacje z benzenu uzyskuje sie czysty zwiazek, topniejacy w temperaturze 136°.W sposób analogiczny jak wyzej podano mo¬ zna otrzymywac ponizsze zwiazki: 2-aminoacetamido-5-chlo^ro-2, -metylobenzofe- non; temperatura topnienia 121—123° 2-aminoacetamido-5-chloro - 2'-fluorobeinzofc- non; biale igly, temperatura topnienia 115— 115,5° 2-aiminoacetamido-5-bromo - 2'-fluorobenzoftei- non; biale igly, temperatura topnienia 110—111° 2-am!inoacetamido-5-chlorobenzofenon: tempe¬ ratura topnienia 97—99° chlorowodorek 2-aminoac*etamido-5-chloroben- zofenonu; zóltawe graniastoslupki, temperatu¬ ra topnienia 192—193° (rozklad) 2-aminoacetamido-6-nitrobenzofenon, prawie bezbarwne graniastoslupki topniejace w tempe¬ raturze 133—134° 2-aminoacetamido-5-nitrobenzofenon; igly ko¬ loru slomkowego topniejace w temperaturze 166—167° (rozklad) — (5 —chlorowodorek 2-aminoacetamido-5-nitroben- zofenonu; bezbarwne igielki topniejace w tem¬ peraturze 212—214° (rozklad) 2 - aminoacetamido-4- nitrobenzofenon; zólte krysztalki o temperaturze topnienia 118—120° chlorowodorek 2 - aminoacetamido-5-nietylo- benzofenonu; bez wyraznej temperatury top¬ nienia; rozklad powyzej 80°.Przyklad V. Roztwór 1,95 g 2-bromoace- tamido-5-cyjanobenzofenonu w okolo 200 ml cieklego amoniaku miesza sie jedna godzine i nastepnie odparowuje do sucha w ciagu okolo 10 minut. Pozostalosc rozdziela sie miedzy 100 ml eteru i 100 ml wody zawierajacej 36 ml 0,3n kwasu solnego. Wodna warstwe ektrahu- je sie eterem i nastepnie traktuje nadmiarem roztworu wodnego amoniaku. Wydzielony pro¬ dukt szybko sie zestala. Produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 2-ami- noacetamido-5-cyjanobenaafenon w postaci bez¬ barwnej substancji. Przez wykrystalizowanie z mieszaniny benzenu i eteru otrzymuje sie bezbarwne igly, topniejace w temperaturze 151—153°.Stosowany jako material wyjsciowy 2-bro- moacetamido-5-cyjanobenzofenon mozna wytwa¬ rzac w sposób nastepujacy: Mieszanine skladajaca sie z 170 g 2-amino-5- metylobenzofenonu, 300 ml bezwodnika kwasu octowego i 600 ml benzenu miesza sie i w ciagu 2 godzin ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie nastepnie w ka¬ pieli lodowej i wytworzony osad odsysa i prze¬ mywa eterem. Otrzymuje sie w ten sposób 2- acetamido-5-metylobenzofenon, topniejacy w temperaturze 154—155°.Do mieszanej i ogrzewanej pod chlodnica zwrotna mieszaniny zlozonej z 50 g 2-acetami- do-5-metylobenzofenonu i 2,5 litra wody do¬ daje sie w ciagu 30 minut malymi porcjami 71 g nadmanganianu potasu. Otrzymana mie¬ szanine zawierajaca material wyjsciowy, pro¬ dukt utlenienia i dwutlenek manganu ogrzewa sie w ciagu dalszych dwóch godzin pod chlod¬ nica zwrotna i nastepnie w stanie goracym sa¬ czy z dodatkiem pomocniczego srodka filtracyj¬ nego. Przezroczysty przesacz zakwasza sie za pomoca 3n kwasu solnego (okolo 100 ml) i zo¬ stawia na noc w lodówce. Wydzielony 2-ace- tamido-5-karboksybenzofenon przesacza sie, przemywa woda i w ciagu 12 godzin suszy w prózni w temperaturze 50°. Przez krystaliza¬ cje z etanolu otrzymuje sie czysty produkt, któ¬ ry tworzy zóltawe igly i topnieje w tempera¬ turze 211°. 42,5 g 2-acetamido-5-karboksybenzofenonu rozpuszcza sie w 700 ml chloroformu, który zaT Wiera 15 g trójetyloamuiy. Nastepnie* dodaje sie kroplami na zimno 16 g chloromrówczanu etylu. Mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin i nastepnie chlodzac wprowadza gazowy amo¬ niak. Mieszanine reakcyjna pozostawia .sie na dwa dni w temperaturze pokojowej i nastep¬ nie saczy. Osad nieorganiczny odrzuca sie. Prze¬ sacz zakwasza sie, a warstwe chloroformowa odparowuje do sucha. Pozostalosc przemywa woda i otrzymany nierozpuszczalny w wodzie produkt krystalizuje z kwasu octowego otrzy¬ mujac 2 - acetamkLo- 5 -karbamoilobenzofenon, topniejacy w temperaturze 207—208,5°, 34 g acetamido-5-karbamoilobenzofenonu roz¬ puszcza sie w 250 ml dwuchlorku etylenu i traktuje 30 ml tlenochlorku fosforu, który do¬ daje sie kroplami w temperaturze 65°.Amid rozpuszcza sie w krótkim czasie calko¬ wicie. Ogrzewanie kontynuuje sie w tempera¬ turze 65° w ciagu 2 godzin, ochladza nastepnie mieszanine reakcyjna i wlewa do 600 ml lodo¬ watej wody. Organiczna warstwe oddziela sie i przemywa woda do reakcji obojetnej. Nastep- nie suszy sie nad siarczanem magnezowym i za¬ geszcza w prózni, uzyskujac przy tym surowy 2-acetamido-5-cyjanobenzofenon. Okolo 8,7 g tego produktu surowego rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i traktuje 50 ml 30°/o-owego wo¬ dorotlenku sodowego w okresie, gdy roztwór jest jeszcze cieply. Wykrystalizowany produkt wydziela sie prawie od razu. Po odstaniu w cia¬ gu 2—3 godzin w temperaturze pokojowej mie¬ szanine reakcyjna saczy sie. Wydzielony 2-ami- no-5-cyjanobenzofenon przemywa sie woda i nastepnie suszy. Pó podwójnej krystalizacji z alkoholu otrzymuje sie czysty produkt, topnie¬ jacy w temperaturze 165,5—166,1°. 5 g 2-amino-5-cyjanobenizofenonu rozpuszcza sie w mieszaninie skladajacej sie z 100 ml ben¬ zenu i 100 ml eteru. Ochlodzony roztwór zada¬ je sie 2,7 g pirydyny i 6,8 g bromku bromo- acetylowego i pozostawia mieszanine reakcyjna na noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie zadaje sie nadmiarem kwasu solnego z eterem, odsacza od osadu i przemywa woda w celu usu¬ niecia soli pirydynowych i uwolnienia produk¬ tu reakcji wydzielonego w postaci chlorowodor¬ ku. Przez przekrystalizowanie z chlorku me¬ tylenu i alkoholu otrzymuje sie 2-bromoaceta- mddo-5-cyjanobenzofenon, topniejacy w tempe¬ raturze 144^-145°.W analogiczny sposób, jak wyzej opisano, mozna uzyskac nastepujace zwiazki: — 7 —2-aniinoaeetamido-5-cyjarLO-2' - fluiorokenzofe- non; graniastoslupy topniejace w temperaturze 148—149° 2-amkloacetamido-5-cyjano-2' - chloroberaofe- non; temperatura topnienia 170^172*.Przyklad VI. Zawiesine 3,7 g 5-bromo-?- bron^cetainMo-4r-metafesybenzofenc)nu w 200 ml 20*/oTOwegQ roztworu amoniaku w metanolu (ciezar/objejtosc) miesza sie w ciagu 2A godzin W temperaturze pokojowej. Nierozpuszczalny produkt odsacza sie. Kilkakrotna krystalizacja z benzenu albo mieszaniny chlorek metylenu/ heksan daje 5-bromo-2-aminoacetamido-4-me- toksybenzofenon, topniejacy w temperaturze 161—1C3°, zestalajacy sie ponownie w tem¬ peraturze 16&—168° i ponownie topniejacy w w temperaturze 248—251".Stosowany jako material wyjsciowy 5-bromo- 2-bromoacetamidO-4^meto|csybenzofenon mozna otrzymywac w sposób nastepujacy: Roztwór 16,5 g aceto-m-anizy4yny i 17,5 g chlorku benzoilowego w 95 m dwusiarczku we¬ gla ochladza sie w kapieli lodowej do tempera¬ tury 7° i dodaje powoli porcjami 19 g bezwod¬ nego chlorku glinowego. Po dodaniu okolo po¬ lowy chlorku glinowego zaczyna sie wydzie¬ lac lepki, zielony zwiazek kompleksowy chlor¬ ku glinu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 35° i dodaje pozostaly chlorek glinowy. Wydzielajacy sie ciemnozielony osad uniemozliwia dalsze mieszanie. Dwusiarczek wegla oddziela sie przez dojpantacje od lepkie¬ go produktu i odrzuca. Pozostalosc zadaje sie lodem i rozcienczonym kwasem solnym. Wyr dzielaja-ca sie oleista warstwe ekstrahuje sie benzenem i warstwe benzenowa przemywa roz¬ cienczonym kwasem solnym, woda a nastepnie dwa razy rozcienczonym lugiem sodowym i wo¬ da. Fo wysuszeniu nad siarczanem sodowym od¬ parowuje sie rozpuszczalnik w prózni, uzysku¬ jac przy tym lepka pozostalosc. Przez przekry- stalizowande z mieszaniny benzen/heksan otrzy¬ muje sie 4-acetamido-2-me który odrzuca sie.Lug macierzysty z mieszaniny benzenu i he¬ ksanu odparowuje sie do sucha, a pozostalosc przekrysfcalizowuje z rozcienczonego etanolu uzyskujac 2 - acetamido-4-meioksybenzofenon, topniejaey w temperaturze 116—117°. (literatu¬ ra wzmiankuje o tym zwiazku, jednak nie zo¬ stal on wyodrebniony). Przez przekrystalizo- wanie z rozcienczonego alkoholu etylowego otrzymuje sie produkt, topniejacy w tempera¬ turze 118—119,5°.Roztwór 5,2. g 2-aceitamido-4-metoksybenzo- feagffiu w 100 mj kwasu octowego ogrzewa sie do temperatury 50—55° i powoli zadaje roztwo¬ rem 3,1 g bromu w 25 ml kwasu octowego.Bram szybko odbarwia sie. Po calkowitym do¬ daniu bromu utrzymuje sie mieszanine reak¬ cyjna w temperaturze 50—55° w ciagu 1 godzi¬ ny. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik przez destylacje w prózni, a krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje z rozcienczonego etanolu.Uzyskuje sie 2-acetamidp-5-bromo-4-metoksy- benzofenon, o temperaturze topnienia 144^146° Rekrystalizacja nie zmienia temperatury top¬ nienia. 5,5 g 2-acetamido-5-bromQ-4-metoksybenzp|e- non poddaje sie hydrolizie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin w 250 ml etanolu i 250 ml 6n kwasu solnego. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie w prózni do su¬ cha, pozostalosc miesza z woda i alkalizuje za pomoca amoniaku, a nastepnie ekstrahuje ben¬ zenem. Pq wysuszeniu nad siarczanem sodowym usuwa sie rozpuszczalnik przez destylacje w prózni. Przez krystalizacje z mieszaniny ben¬ zen/heksan otrzymuje sie 2-amino-5-bromo-4- metoksybenzofenon, topniejacy w temperaturze 150—151,5°. Po przekrystalizowaniu, temperatu¬ ra topnienia zwiazku nie ulega zmianie.Do roztworu 3,8 g 2-amino-r5-bromo-4-meto- ksybenzofenonu w 150 ml eteru dodaje sie mie¬ szajac 40 mi In wodorotlenku sodowego i 3,5 g bromku bromoacetylawego. Przy mieszaniu za¬ nika zólta barwa eteru prawie natychmiast.Po 45 minutach oddziela sie faze organiczna, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodo¬ wym. Otrzymana pozostalosc poddaje sie po odparowaniu rozpuszczalnika krystalizacji z mieszaniny benzen/heksan, uzyskujac przy tym 2 - bro non. o temperaturze topnienia 143—144.5P. Przez przekrysitalizowanje otrzymuje sie produjet top¬ niejacy w temperaturze 144—146°.Przyklad VII. Roztwór 3,64 g 2-bnpmp- acetamido-5-metylQtiobenzofenonu w okolo $Q0 ml cieklego amoniaku miesza sia w ciagu jed¬ nej godziny i nastepnie szybko w ciagu 15 mi¬ nut odparowuje do sucha. Pozostalosc ekstra¬ huje sie bezwodnym eterem, a roztwór po od¬ saczeniu od organicznych soli traktuje 7,j£C n kwasem solnym w metanolu, dopóki nie prze¬ stanie sie tworzyc osad. Utworzony chlorowo¬ dorek odsacza sie i rozpuszcza w 100 ml wedy.Zasade wytraca sie za poinjoc^ -2}5 mjl &/e-owego wodnego roztworu dwuweglanu sadowego. Ole¬ ista zasade rozpuszcza sie w eterze i roztwór — 8 —eterowy po wysuszeniu nad siarczanem sodo¬ wym rozciencza 10°/»-owym metanolem. Na¬ stepnie traktuje sie 1,51 ml (1,1 równowaznika) 7,25 n roztworu chlorowodoru w metanolu uzyskujac chiorowodorek 2-aminoacetamido-5- metylotiobenzofenonu, w postaci zóltych igiel, topniejacych w temperaturze 169—171°. Przez przekrystalizowanie z metanolu i eteru tempe¬ ratura topnienia nie zmienia sie.Stosowany jako material wyjsciowy 2-bromo- acetamido-5-metylOitiobenzofenon mozna otrzy¬ mac w sposób nastepujacy: 137 g kwasu antranilowego rozpuszcza sie w 250 ml dwumetyloformamidu. Roztwór ochla¬ dza sie do temperatury 0° i kroplami dodaje 85 ml (155 g = 1,3 mola) chlorku tionylowego utrzymujac temperature mieszaniny reakcyj¬ nej ponizej 40°. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej zadaje sie 750 ml acetonu i chlodzi do temperatury 0°. Wydziela sie chlorowodorek kwasu 2-dwumetyloformamidynoantranilowegd, który odsacza sie na saczku z filtrem szklanym, przemywa 300 ml zimnego acetonu i odsysa do sucha; temperatura topnienia 215—217°. 115 g tego zwiazku zawiesza sie w 1500 ml benzenu nie zawierajacego tiofenu. Nastepnie dodaje sie 119 g pieciochlorku fosforu i ogrze¬ wa 2,5 godziny na lazni parowej pod chlodnica zwrotna, az do ukonczenia reakcji, co poznaje sie przez zmiane barwy, która przechodzi w zól¬ tawo brunatna. Nastepnie ochladza sie miesza¬ nine reakcyjna do temperatury 20—25° i zada¬ je 290 g bezwodnego chlorku glinowego w czte¬ rech porcjach, utrzymujac temperature poni¬ zej 40°. Mieszanine ogrzewa sie nastepnie na lazni parowej pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury poko¬ jowej zadaje sie 800 g rozdrobnionego lodu w porcjach 100 gramowych utrzymujac tempera¬ ture ponizej 50°. Nastepnie ogrzewa sie do tem¬ peratury 60° i ponownie chlodzi do temperatu¬ ry pokojowej, po czym dodaje okolo 1100 ml 40°/o-owego wodorotlenku sodowego kroplami, utrzymujac temperature ponizej 50° az do osiag¬ niecia wartosci pH 11. Po zakonczeniu doda¬ wania lugu ogrzewa sie mieszanine pod chlod¬ nica zwrotna na lazni parowej w ciagu 5 go¬ dzin. Faze benzenowa oddziela sie i wodna fa¬ ze ekstrahuje 3 razy porcjami 250 ml benzenu.Polaczone roztwory benzenowe odparowuje sie w prózni. Oleista pozostalosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 20 godzin z mieszanina skla¬ dajaca sie z 150 ml 40°/o-owego wodorotlenku sodowego, 150 ml wody i 300 ml alkoholu. Al¬ kohol oddestylowuje sie pod cisnieniem atmo¬ sferycznym i chlodzi wodna pozostalosc do tem¬ peratury pokojowej. Nastepnie dodaje sie kro¬ plami 1000 ml wody, przy czym wydziela sie 2-aminobenzofenon. Zóltawy produkt odsacza sie, przemywa zimna woda i odsysa do sucha; temperatura topnienia 103—105°. 30 g tego zwiazku i 40 g tiocyjanianu sodowe¬ go zawiesza sie w 100 ml metanolu. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury 0° dodaje sie kroplami zimny roztwór zawierajacy 9,5 ml bromu (28,5 g = 0,36 mola) w 35 ml zimnego metanolu, któ¬ ry jest nasycony bromkiem sodowym. Po do¬ daniu wszystkiego miesza sie mieszanine reak¬ cyjna na zimno przez dalsze pól godziny i na¬ stepnie wlewa do litra zimnej wody. Po zobo¬ jetnieniu za pomoca 110 ml 20%-owego roz¬ tworu weglanu sodowego odsacza sie wydzielo¬ ny 2-amino-5-tiocyjanobenzofenon. Przez prze- krystalizowanie z rozcienczonego etanolu otrzyT muje sie zólte slupki, topniejace w temperatu¬ rze 83—84°. 39 g tego zwiazku zawiesza sde w 200 ml eta¬ nolu. Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej do temperatury 50° i na zmiane zadaje laczna iloscia 55 g dwutionianu sodowego i 250 ml 10*/o-owego wodorotlenku sodowego. Tempera¬ ture podwyzsza sie do 80°, przy czym miesza¬ nina reakcyjna daje niebieskie zabarwienie z papierkiem zólcieni indantrenowej, co wskazu¬ je na nadmiar dwutioninu sodowego.Po ochlodzeniu do temperatury 40° zadaje sie kroplami 20 ml (27 g '= 0,22" mola)' siarcza¬ nu dwumetylu. Ujemna reakcja z octanem olowiu wskazuje na nieobecnosc merkaptanu.Przez jedna godzine miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej i nastepnie oddestylowuje eta¬ nol. Faze wodna rozciencza sie 700 ml wody, a oleisty tioeter ekstrahuje 4 razy porcjami po 300 ml benzenu. Faze benzenowa suszy sie i rozpuszczalnik usuwa przez destylacje w próz¬ ni. Otrzymuje sie surowy 2-amino-5-metylo- merkaptobenzofenon w postaci ciezkiego oleju. ' Roztwór zawierajacy 24,5 g surowego 2-ami- no-5-metylomerkaptobenzofenonu w mieszani¬ nie 250 ml eteru i 250 ml benzenu miesza sie, dodajac 13,4 ml bromku bromoacetylowego w ciagu 20 minut. Temperature utrzymuje sie po¬ nizej 15° dodajac lód do mieszaniny reakcyj¬ nej. Nieco nierozpuszczalnego materialu odsa¬ cza sie, a warstwe organiczna przemywa sie wpierw woda i nastepnie 5Vo-owym roztworem dwuweglanu sodowego az do reakcji obojetnej i wreszcie woda. Po wysuszeniu nad bezwod- — 9 —nym siarczanem sodowym zageszcza sie w próz¬ ni organiczna warstwe az do uzyskania sub¬ stancji oleistej. Otrzymana substancje krysta¬ lizuje sie z eteru i przekrystalizowuje z meta¬ nolu uzyskujac zólte slupki 2-bromoacetamido- 5-metylomerkaptobenzofenonu, topniejace w temperaturze 114—115°.Przyklad VIII. Roztwór 4,5 g 2-(a-bromo- propionoamidp)-5-nitrobenzofenonu w 100 ml nitrometanu nasyca sie amoniakiem i w tem¬ peraturze pokojowej pozostawia w spokoju w ciagu 70 godzin. Roztwór odparowuje sie w prózni w temperaturze kapieli wodnej wyno¬ szacej 20°. Pozostalosc rozpuszcza sie w mie¬ szaninie chlorku metylenu i eteru i odsacza od nieorganicznych soli. Przesacz odparowuje sie w prózni, a pozostalosc krystalizuje z mie¬ szaniny benzenu i heksanu uzyskujac surowy 2 _ (a-ammopropionoamido)-5-nitirobenzofenon.Produkt rozpuszcza sie w 0,3 n kwasie solnym i roztwór przesacza i zobojetnia amoniakiem.Nastepnie odsacza sie zasade i po wysuszeniu przekrystalizowuje z etanolu uzyskujac bez¬ barwne igly, topniejace w temperaturze 155 — 156°.Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-(a— bromopropionoamido)-5-nitrobenzofenon mozna otrzymac w nastepujacy sposób: Roztwór 2,25 g 2-amino-5-nitrobenzofenonu w 150 ml benzenu traktuje sie w 2 ml bromku -bromopropionylowego. W ciagu godziny prze¬ dmuchuje sie suche powietrze przez roztwór az do usuniecia bromowodoru. Roztwór zageszcza sie w prózni, a pozostalosc krystalizuje z eteru.Otrzyma ny 2-(-bromopropionoamido)-5-nitro-ben- zofenon poddaje sie krystalizacji z mieszaniny chloroformu i heksanu uzyskujac igielki bar¬ wy slomkowej, o temperaturze topnienia 116— 117°.Przyklad IX. 8,5 g 2',5^dlwuchloro-2-me- tyloaminobenzofenonu ogrzewa sie w ciagu jed¬ nej godziny w 100 ml benzenu zawierajacego 3,5 ml bromku bromoacetylowego pod chlodni¬ ca zwrotna. Brazowy roztwór przemywa sie roztworem dwuweglanu sodowego i woda, su¬ szy i zageszcza w prózni. Pozostalosc zawiera¬ jaca 2,,5-dwuchloro-2-(N-metylobromoacetami- do)-benzofenon rozpuszcza sie w 250 ml czte- rohydrofuranu i nastepnie zadaje okolo 100 ml Cieklego amoniaku, który odparowuje sie powo¬ li. Po 24 godzinach odparowuje sie mieszanine w prózni. Pozostalosc traktuje sie woda i ete¬ rem roztwór eterowy suszy i zageszcza. Wydzie¬ lone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z eteru uzyskujac 2-amino-4,-chloro-2'-(2-chlo- robenzoilo)-N-metyloacetanilid w postaci lekko zóltych igielek, topniejacych w temperaturze 157 — 159°.Stosowany jako materia! wyjsciowy 2',5-dwu- chloro-2-metyloaminobenzofenon mozna otrzy¬ mac nastepujacym sposobem: Do roztworu 26,5 g 2-amino-2',5-dwuchloro- benzofenonu w 200 ml pirydyny dodaje sie 25 g chlorku tosylu. Mieszanine ogrzewa sie w cia¬ gu godziny pod chlodnica zwrotna i pozostawia w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór wlewa sie do wody i otrzymuje krysztaly 2',5- dwuchloro-2-(p-lcluenosulfoamido)-benzofenonu,. które po oddzieleniu i przekrystalizowaniu z etanolu wykazuja temperature topnienia 136 — 138°. 31 g 2,,5-diwuchloro-2-(p-toluer:osulfonam:do) -benzofenonu rozpuszcza sie w 80 ml 1 n roz¬ tworu metanolowego metanolami sodu i odpo¬ wiedniej ilosci metanolu dla uzyskania przezro¬ czystego roztworu. Metanol usuwa sie w próz¬ ni i pozostalosc rozpuszcza w 200 ml dwume- tyloformamidu. Po dodaniu 25 ml jodku mety¬ lu temperatura roztworu wzrasta do 30°. Po od¬ staniu w ciagu jednej godziny w temperaturze pokojowej, oddestylowuje sie wieksza czesc rozpuszczalnika w prózni i pozostalosc wlewa do wody. Krysztaly 2',5-dwuchloro-2-(N-metylo - p-toluenosulfonainido)-benzofenonu oddziela sie; otrzymany produkt topnieje w temperaturze 153—155°. Przez przekrystalizowanie z róznych rozpuszczalników otrzymuje sie produkt topia¬ cy sie w temperaturze 145°, ponownie zesta¬ lajacy sie i nastepnie topniejacy w temperatu¬ rze 153—155°. 2',5-d\vuchloro-2-(N-metylo-p-toluenosulfona- mido)-benzofenon ogrzewa sie z roztworem hyd- rolizujacym, który otrzymuje sie-przez zmiesza¬ nie 325 ml stezonego kwasu siarkowego, 250 ml kwasu octowego i 75 g lodu. Po ogrzewaniu w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna, wy¬ lewa sie mieszanine na lód i ekstrahuje ete¬ rem. Kwasy ekstrahuje sie traktujac roztwór eterowy 2 n wodorotlenkiem sodowym. Po za¬ geszczeniu wyciagu eterowego i dodaniu heksa¬ nu otrzymuje sie zólte krysztaly 2',5-dwuchloro- 2-metyloaminofrenzofenonu, topniejace w tempe¬ raturze 78—80° Po zestaleniu sie zwiazek top¬ nieje w temperaturze 88—90°.W analogiczny sposób, jak wyzej podano, mo¬ zna otrzymywac 2-amino-2,-benzoilo-4,-trójflu- orometylo-N-metyloacetanilid; lekko zólte igiel¬ ki topniejace w temperaturze 202—203°. — 10 —Przyklad X. Do chjodzoóego roztworu 10 g 2-bromoacetamido-2,,5-dwnichlorabeiizofe- nonu w czterohydrofuranie wprowadza sie az do wysycenia metyloamine. Roztwór miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i zadaje pozostalosc eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda i zageszcza do malej objetosci. Po do¬ daniu eteru naftowego wydzielaja sie krysztaly 2,,5-dwuchloro-2-metyloaminoaicetamidobenzofe- nonu, topniejacego w temperaturze 106—108°.W analogiczny sposób, jak wyzej opisano, mozna otrzymac 2-metylo-aminoacetamido-5- -chlorobenzofenon. Chlorowodorek tworzy plyt¬ ki rombowe topniejace w temperaturze 200 — 201°.Przyklad XI. Roztwór 10 g 2-bromoace- tamido-2,,5-dwuchlorobenizofenonu w 150 ml czterohydrofuranu wysyca sie dwumetyloamina.Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy i przez odparowanie rozpusz¬ czalnika i ekstrakcje pozostalosci eterem pod¬ daje nastepnie przeróbce. Wyciag przemywa sie woda i zageszcza i do malej objetosci. Przez do¬ danie eteru naftowego otrzymuje sie kryszta¬ ly 2,,5-dwuchloro-2-dwumetyloaminoacetamido- benzofenonu, topniejace w temperaturze 112 — 114°. 3,4 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 50 ml ace¬ tonu zawierajacego 30°/o bromku metylu. Roz¬ twór pozostawia sie w zamknietej flaszce w cia¬ gu 48 gedfetin w temperaturze pokojowej. Po usu¬ nieciu rozpuszczalnika w prózni pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci acetonu. Otrzy¬ muje sie biale krysztaly bromku 4-chloro-2-(2- -ehlorobenzoilo) - fenylokarbonoilometylotrójme- tyloamoniowego, które topnieja w temperatu¬ rze 205—215Q z rozkladem. PL