PL47430B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wy¬ twarzania nowych pochcdnych fenctiazyny, od¬ powiadajacych wzorowi ogólnemu 1, w którym A oznacza diwiuwairtoscdowy, nasycony nodnik wegJxwodorowy, o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, zawierajacy 2—6 atomów wegla, ta¬ ki w kitórym co najmniej 2 atomy weg]a od¬ dzielaja atom azotu fenotiazyny od atomu azo¬ tu rodnika Z, Z oznacza roclnik aminowy, mo- noailkiloamirnowy, dwujalkiloaminowy (przy czym rodniki aiUkilowe zawieraja 1—5 ato¬ mów wegla) lub rodnik heteirocykMozny za- wiarajiaicy azot, zwiazany (poprzez aitom azotu z moldnfkiieni A, itaki jak azatydymowy, piiroli- dyinawy, morfolinowy, t:omorfolinowy, popeiry- dynto/wy, hydaiokisypiperydynowy, • lrydiroksyai- Idilopiperydynowy, karbaniylopiporydynowy lub kaaibamyloailkMcipaiperydynowy, których grupy kairbamyilowe moga byc podstawione lub nii€ podstawione, piperazynowy, N-alkilopipera- zynowy, N-hydroksyalkilopiperazynowy, N-acy- loksyialkilojpipeirazynowy, N-4Lairbamylokisyallkilo- pcperazyncwy, których gnupa karbamylcwa mo¬ ze byc podstawiona lub meipodgtaiwiona przy czym pierscienie piiperazynowe moga byc pod- ,nLiawi)cne jednym lub kilkoma irodnikaini, alki¬ lowymi zawierajacymi 1—5 atcmów wegla, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, zawierajacy 1—5 atomów wegla.Wedlug wynalazku nowe pochodne o wzorze 1 mozna wytworzyc dzialaniem ketonu aUkilo- wo-ichlorowaoimetyloweglo lub a-chloatowco-al- dehydu o wz-cmze ogólnym R-CO-CH2X, w któ¬ rym X oznacza atom chlorowca, a zwlaszcza a- tom chloru1, a R mia znaczenie podane popirzed- nio, na fenjortriazyne o wzoifce ogólnym 2,. w którym symbole mada znaczenie podane po¬ przednio. KanzyBrtnie jesit prowadzic reakcje pod chlodnica zwaiotna, w rozpuszczalniku or¬ ganicznym, jak alkohol.Pochodne o wzorze 1 mozra równiez oitaizy- mywiac przez kondensacje zdolnego 'do reakcji esstoru o wzorze ogólnym Y-A-Z z 3-(2'-tiazoili- lio)-fenoitiazyna o ogólnym wzorze 3, w krtórym'Y? ka jrt atom chlorowca lub reszta estru siarko¬ wego .Hub sulfonowego (cna przyklad reszta me- . itei«Ocailfo(ny])okayLowa lub p-toluenosMlfbnylok- sylowa), a R, A i Z maja anaczentie podane poprtzedndo.Reakcje imozna prowadzic z rozpuszczalni¬ kiem tbub bez miego, w obecnosci lub -bez czyn¬ nika kjonidenlsujacego. Korzystnie jesit prowa¬ dzic operalcje w irozpufflczalniku gtrupy we¬ glowodorów arorn&tycznych (ina przyklad w toluende lub tasylende), eterów (na przyklad w eterze etylowymi lub ¦ dioksanie), albo trzecio¬ rzedowych amfcfów (iw przyklad w dtwumety- lorformamddzie), ailbo w mieszaninie tych roz- puszcz&lników, w obecnosci czynnika konden-- sujacego, kiorzystnde z grupy metaM alkalicz¬ nych dj ich pochodnych ((tafldioh jak na przyk- l^a yllhrtiMflrfii/ atnidtki, wodorotlenki, alkoholany, metaloalkile i metaloaryle, a zwlaszcza meta¬ licznego sodu d potasu, amfidku sodowego, wo- daroUenfcu sodtorwego lub -potasowego w prosz- k$i, itipdMJku litowego lub sodowego, trzecio¬ rzedowego btffrlattwi sodowego, buityloliibu — fenylc#tou lub sodlctfenyliU. Korzystnie jest pro¬ wadzic reakcje pod chlodiniLca zwrotna. Zwlasz¬ cza korzystnie jesit stosowac zdolny do reakcji ester Y-A-Z w postaci wolnej zasady w roz- twlorze, na .przyklad w benzenie, toluenie lub ksydentie i dodawac ja do mieszaniny itainycK reagenltów, w której zastosowania fenotdazynia nnoce istie juz znajdowac, przynajmniej czescio¬ wo w postaci soli alkalicznej. Reakcje mozna tafaze pirowaJdzic z sola estru Y-A-Z, lecz w typ* przypadku itezeba oczywiscie uzyc wiecej czyjHaika kandienlsujacego, aby zobojetnic kwa¬ sowosc zaiatasowanej tsoM.Eltadiukjfcy o wzorze 3 mozna wyitworzyc przez kondensacje awdaeku o wzorze R-CO-CH2X\ z 3-tfc£qar;ba^ korzystnie pod dilodnica zwtrotoa z crozcdenczalniMem orga- nicpiyn% jak na przyklad alkohol. 3-tiokariba- my^jwptj|aizyina mozna wytworzyc przez dzia- laii3|L^ Bti^irjKKra^lcloire^ na grupe cyjanowa 3-cy- jamofenojziazyny. Dzialanie itio prowadzi sie na ogól w obecnosci kaitailizaitora zasadowego, 4a- ktegjpjajs kwasny siarczek amonowy, ktwasny siarczek metaiLu alkalicznego. Operacje prowa- cM,sieyn&rprzyikJad w roztworze lub w zawie- ainae al^holpwoHanTOnlialkailnej, nasyconej siar- kowicdicir^u ailibo w temperaturze zwyklej z wjpalowadzaniem ciaglym siarkowodoru, albo w temp^saituirae 50°-450°C w zaniknietym reakto¬ rze ^Amoiw^ zastapic amina, na przy- kla4r trij^^anjoiloamana. Mozna stosowac takze roztwór- lub zawiesine 3Hcyjanofenotiazyny w pjrydynie w obecnosci amony takiej jak itróje- tyloaintina. Reakcja odbywa sie w temperatu¬ rze zwyklej lub przy lekkim ogrzewaniu, z wprowadzaniem ciaglym siarkowodoru lub w naczyniu zamknietym, w którym osrodek zestal uprzednio nasycony siaikowcdorem.Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymywac rów¬ niez przez kondensacje 3-(2'-tiazoiilo)-fenotiazy- ny o wzorze ogólnym 4 z pochodna H-Z, przy ozym symbole R, A, Y, i Z maja znaczenie po¬ dane pjoprzednio.Korzystnie jest prowadzic reakcje w .rozpusz¬ czalniku, takim jak weglowodór ainomatyczny lub alkohol i (stosowac jako czynnik kondensai- jacy nadmiar zwiazku H-Z.Z'dolne do reakcji estry o wzorze 4 mozna wyitworzyc kazdym znanym sposobem fbrmo- waniia lancucha -A-Y przy aitomie azotu w po- lozenilu 10 fenotiazyny.Dekarboksylacja pochodnej o wzorze ogól¬ nym 5, w którym R, A i Z maja znaczenie po¬ dane poprzednio równiez prowadzi do zwiaz¬ ków o wzorze 1. Dekarboksylacje ite doklonuje nie przez ogrzewanie 'do temperaitury powyzej 100°C, korzystniie dlo temperatury 150-h220°C.Operacje te mozna prowadiaic bez rozpusz- czalmika lub w obecnosci obojetnego rozcien- czialnika, takiego jak dwufenyl, tlenek dwufe- nyiliu, chlorowany weglowodór aromatyczny Lub w rozcienczalniku klasycznym dla dekainboksy- lacji, jak chdnolima lub slabe zasady o Jdosc wy¬ sokiej temperaturze wrzenia.Zwiazki o wzorze 5 mozna otrzymywac kaz¬ dym znanym sposobem w^bwiarzania 10-feno- tiazynytlo-kaiiiboksylamu aminoailkóholu, na przyklad dzialaniem halogenku (lub esfbrtu) kwtaisu 3^(2'-iaazcMo)-10-fenoti.azync-Tkarbokisy- lowego o wzorze ogólnym 6, ma odpowiedni a- minloalfcohol, dzialaniem 3-(2'-itóazolilo)-10-feno- tiaizymyHokatfboksylanu chlorowcoalMliu na od¬ powiednia amine, dzialaniem chloroweglanu a- mi;inoalkoholu na 3-i(2*-ibiazolilb)-fenotiazyne o wzorze 3.Przeprowadzenie pochodnej o wzorze 1 w in¬ na pochodna o tym ,samym wzorze ogólnym za pomoca metody klasycznej, takie jak prze¬ ksztalcenie pochodnej 1, w której Z oznacza rodnik N-hyb^roksyalkilopiperaEynowy, w od¬ powiednia pochodna 1, lecz w której Z ozna¬ cza rodnik N-acyloksyaMJopiperazynowy, sta- mówi takze czesc wynalazku, Nowe pochodne fenotiaizyny mozna prze¬ ksztalcac w sole addycyjne z kwasami. Sole ad¬ dycyjne mozna otrzymac dzialaniem nowych po*- - 2 -chodnych na kwasy w odpowiednich rozpusz- razalinikach. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, etery, estry, ketony lub rozpuszczalniki chlorowane, jako1 inozpuszczailmak mineralny istosuje sie z korzys¬ cia wode.Niowe pochodne wykazuja wlasciwosci far- makodynamiczne i ciekawe wlasnosci chemote- rapeutyczne. Sa one srodkami przeciwwymiotny- mi, pozbawionymi dzialania kataleptyczneglo i srodkami przeciw giruzlicy.Przytoczone przyklady, nie ograniczajac wy¬ nalazku pokazuja, jak mozna go stosowac w praktyce.Przyklad I. 14,3 g S-tiokanbamylo-lO-C^- dwumetylo-aimdno-2' - imetylopropylo) -p fenotia- eyny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 7 godzin z 5,5 cm8 monochloroaceitloiriu w 30 cm* etanolu. Otrzymuje sie 14 g krystalicz¬ nego chtóowodorku, topniejacego w tempera¬ turze okolo 185°C, który rozpuszcza sie w 100 cm8 wody po czym dodaje 100 cm* eteru i 10 cm' aiaztworu wodloffloftleniku sodowego i(d= 1,33), Dekantuje sie,- eksitnahiuje 2 razy po 25 cm* ete¬ ru. Po odparowaniu eteru ojtnzymuje (sie 11,6 g 2-<4u-metyXo-2"Htiaziolilo)- 10 - (3' - dwoametyloa- mJino-2<-metyloprOpylo)-fenotiiazyny, która po przekrystalizowaniu w benzynie C ma tempera¬ ture topnienia 115—117°C.Przyklad II. Posypuje sie, jak w przykla¬ dzie I, wychodzac z 10,3 g 3-tiokatrbamylo-lO- (3*- djwiumetyloaminopropylo) - fenotiazyny, po czym chromatografie sie na tlenku glinowym i otrzymuje 5,9 g 3-<4,,^metylo-2"-tiazolilo)-10- (3'-dwiumetyloamTnopropylo)-ieno(tóazyny, któ¬ rej zólty kwasny szczawian oibrzymany w ace¬ tonie ma temperature topnienia 135-^137°C Przyklad III. Postepujac, jak w przykla¬ dzie I wychodzi sie z 10,1 g 3-tiokanbamylo-10- (3« _(4"_ p - hydro^syetyflopdperazyno) -propy1 ]|o/-fenotiazyny i otrzymiuje zasade, kltóra pkd dzialaniem kwasu maleinowego w srodowisku etanolowym-dage 7,5 g kwasnego dwiuonaleinna- r*u 3-(4"{-metylo- 2"'Htóazolilo) -10-/3' n(4"-p-hy- dimksyetylopijperazyno)jpropylo/-fenoitiazyny, w postaci zóltych krysztalków, o temperaturze topnieniia 212°C.Przyklad IV. 3 g 3-(4,-metylo^2,-tiazolilo)- fenotiazyny ogrzewa sie w 50 cm3 bezwodnego ksylenu, dodaje 0,5 g amidku sodowego i ogrze¬ wa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin w strumieniu azotu. W ciagu 5 minut dodaje sie 3,5 cm3 roztworu toluenowego, zawierajacego. 1,5 g l-chloro-2-metylo-3-o^umetyloamifliopro- panu i otrzymuje pod chlodnica zwrotna^ w^ cia* gu 6 godzin. Po oziebieniu - dodaje sie 50* cm3 wody, dekantuje i przemywa jeszcze 2 razy po 10 cm3 wody.Z warstwy ksylenowej ekstrahuje sie zasade 20 cm3 7%-ego wodnego roztworu kwasu solne*- go.Zasade uwalnia sie 10 cm3 roztworu wodoro¬ tlenku sodowego (d^l,33) i ekstrahuje ja 50, cm3 chlorku metylenu. Suszy sie nad weglanem potasowym, przesacza i zageszcza. Krystalizuje w 5 cm3 benzyny C. Otrzymuje sie-3,1 g zóltych krysztalków 3-(4" -metylo-2"-tiazolilo)- 10-(3l- dwumeityloamino -2'nmetylopropylo) -fenotiazy- ny, która po przekrystalizowaniu w benzynie C ma temperature topnienia 115—117qC. taka Jak produkt z przykladu I.Aby wytworzyc 3-(4' Hmetylo^' -tiazolilo) -fe- notiazyne ogrzewa sie powoli na lazni wodnej mieszanine 51,6 g 3-tiofcarbamylofenatiazyny z 25 cms mcnocMoroacetonu i 100 cm* etanolu. Z poczatku reakcja jest egzotermiczna, po tym sie uispiokaja. Utrzymuje isae pod chlodnica zwrot - na w ciagu 8 godzin. Nastepnie wylewa sie do 1000 cm3 wody, zawierajacej 25 om8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i 200 cm3 chlorku metylenu. Przemywa woda, suszy nad weglanem potasowym i zageszcza pod próznia.Rozpuszcza sie w 200 om8 wrzacego etanolu i dodaje 2 g wegla kostnego. Przesacza sie na go¬ raco. Po oziebieniu otrzymuje sie 51 g zóltych krysztalków 3-(4,^metylo-2,-tiazolilo)-fenotiazy- ny, która po przekrystalizowaniu w etanolu ma temperature topnienia 145°C.Jesli chodzi o 3-tiokarbamylofenotiazyne, to mozna ja wytworzyc w sposób nastepujacy: Do mieszaniny zawierajacej 67,2 g 3-cyjanofe- notiaizyny, 30,3 g trójetyioaminy i 225 om3 piry¬ dyny w trakcie mieszania wprowadza sie stru¬ mien siarkowodoru w ciagu 5 godzin, po czym pod próznia odpedza sie czesc pirydyny, ogrze¬ wajac do temperaitury okolo 70°C- Nastepnie dodaje sie 300 cm3 wody destylowanej, przesa¬ cza, przemywa woda, nastepnie normalnym kwasem solnym i na koniec woda* Suszy sie pod próznia w temperaturze 60QC i otrzymuje 75,5 g 3-tiokartbaimylofenotiazyny w postaci po¬ maranczowego proszku, który po przekrystali¬ zowaniu w etanolu nia temperature topnienia 211°C. - 3 -Przyklad V. 14,8 g 3-(4 -fenotiazyny ogrzewa sie w 200 cm3 bezwodnego ksylenu, dodaje 2,3 g amidku sodowego i ogrze¬ wa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.W ciagu 5 mainut dodaje sie 24 cm8 roztworu to- luenowega zawierajacego 6.8 g l-dwumetyloa- mino -2-cWoix)(propajn(u i utrzymuje pod chlod- nica zwrotna w ciajgu 7 godzin.Po oziebieniu dodaje sie 100 cm3 wody, dekan- tuje i przemywa 2 razy po 50 cm3 wody.Zasade z warstwy ksylenowej ekstrahuje sie 100 cm3 10%-ego roztworu kwasu rnetanosulfo- nowego.Nastepnie uwalnia sie zasade za pomoca 20 cm* roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje ja 100, 50 i 50 cm3 chloroformu.Suszy sie nad weglanem potasowym, przesacza i zageszcza. Otrzymuje sie 13,2 g 3H(4"-metylo-2"- tiazolilo) -10^(2,-dwuimetyloajminopropylo)-feno- tiazyny w posltaei zywicy.Kwasny fumaran 3^(4"-metylo-2"-tiazolilo)- 10- (2*-dwumetyloamino-propylo) -fenotiazyny wytworzony w etanolu ma postac blado-zóltych krysztalków, o temjperaturze topnienia 191*0 Przyklad VI. Postepujac, jak w przykla¬ dzie V wychodzi sie z 17,8 g 3-(4'-metyiLo-2'~itia- zolilo)-fenotiazyny, 2,0 g amidku sodowego, 250 cm3 iksylenu i ilO g 1 - rolidynioprcpanu i otrzymuje 22,6 g krysztal¬ ków.Po przetoystalizowaniu w 130 cm3 normalne¬ go propanolu, otrzymuje sie 18,9 g 3-(4*'^mety- 7io-2"^iazolilo)-10-<3'-piroliidyno- 2' -metyllopro- pylo)-fenotiazyny, w postaci zóltych krysztal¬ ków, o temperaturze topnienia 148—149°C.Przyklad VII. 8 g 3-tiokarbamylo-10-/3,- (4"- hydroksypiperydyno) - propyle,/-fenotiazy¬ ny i 3,7 g monochloroacetonu w 20 om3 etanolu Ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 glodziin. Nastepnie zageszcza sie pod próznia na lazni wodnej, po czym miesza z 100 cm8 wody, 10 cm3 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i 100 cm8 chloroformu. Dekantuje sie, przemywa 2 razy po 25 cm3 chloroformu, de- kantuje, suszy nad weglanem potasowym i za¬ geszcza pod próznia. Otrzymana zywice roz¬ puszcza sie w 130 cm3 benzenu i 70 cm8 cyklo¬ heksanu. Chromatografuje sie na 100 g tlenku glinowego.Otrzymuje sie 7,8 g zóltej zywicy, która roz¬ puszcza sie w 50 cm3 chlorku metylenu. Przez odparowanie pod próznia otrzymuje sie 6,8 g 3-(4,MHmetyiIo-2M'-4laaoiUlo)-10-/3'- (4"-hydroksy - piperydyno) - propylo/-fenotiazyny, w postaci zóltego proszku, letóry topnieje w temperaturze okolo 70°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych fenotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza dwu- wartosciowy, nasycony rodnik weglowodorowy, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawie¬ rajacy 9—6 atomów wegla, taki nby co najmniej 2 atomy wegla oddzielaly atom azotu fenotiazy¬ ny od azotu rodnika Z, Z oznacza rodnik ami¬ nowy, monoalkiloaminowy, dwualkiloaminowy (przy czym rodniki alkilowe zawieraja 1—5 a- tomów wegla) lub rodnik heterocykliczny za¬ wierajacy azot, zwiazany poprzez atom azotu z rodnikiem A, jak azetydynowy, pirolidynowy, morfolinowy, tiomorfolinowy, piperydynowy, hyidiroksypiipeirydynjCHwy, hydrolksyalkilopdiperydy- newy, ikarbamylcpiiperydynowy lub kalrba- myloalkilopiperydyniciwy, których grupy karba- mylowe moga byc podstawione lub niepodsta- wione piperazynowy, N-adkilopiperazynowy, N- -hydaioksyiaiLkilDpiperaEynlowy, acylok^yiaMibpi- parazyinowy, N -karbamyiloksyaJilalopiipeira^rno- wy, których grupa kambamylowa moze byc (Podstawiona (Lub niepodistaiwiiona, przy czym pderscdende pdperazyinowe moga byc podstawio¬ ne jednym lub kilkoma rodndkami aillkiiilowy- mi, zawierajacymd 1—5 atomów wegla, a K oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, zawierajacy 1 — 5 atomów wegl% zna¬ mienny tymi, ze dziala sie ketonem al- kilowc^chlórowcometylowym, lub aldehydem ^chlorowcowanym o wzorze ogólnym R-CO-CH2X, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca, a zwlaszcza aitom chloru, a R ma zna¬ czenie podane poprzednio, na fenotiazyne o wzorze ogólnym 2, w którym symbole maja zna¬ czenie podane poprzednio lub kondensuje sie zdolny do reakcji ester o wzorze ogólnym Y-A-Z z 3-(2,-tiazolilo)-fenotiazyna o wzorze o- gólnym 3, przy czym Y oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, taka ijak atom chlorowca lub reszte estru.siarkowego albo sulfonowego, a R, - 4 —A i Z maja znaczenie podane poprzednio, albo kondensuje sie 3 -(2'-tiazolilo)-£enotiazyne o wzo¬ rze ogólnym 4 z pochodna H-Z, przy czym sym¬ bole R, A, Y i Z imaja znaczenie podane po¬ przednio, albo dekariboksyluje sie pochodna o wtaomze ogólnymi 5, w którym R, A i Z maja znaczenie podane popirzednio i otrzymane za¬ sady ewentualnie przeprowadza w sole. Rhóne — Poulenc S. A. Zastepca: inz. Józef Felfcner rzecznik patentowy WZÓR* 1. )1 II COO-A-Z WZÓR 5 COOH -R n .-a I 1 WZCRG.Do opisu patentowego nir 4743Ó /V\/\ N ,-B I A-Z W7.0R \ I A-Z WZÓR Z -CSNH, » ,-R ¦s/ WZÓR 3 1200. RSW „Prasa", Kielce. PL