Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych haloidków szeregu kwasu lizergowego l dwuhydrolizergowego o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub aralkilowa xy — grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 5, a Hal oznacza chlor, brom lub jod, oraz ich soli, charakteryzujacego sie tym, ze pochodne kwasu lizergowego albo dwuhydrolizergowego o ogólnym wzorze 2, przy czym Ri i xy posiadaja wyzej podane znaczenie lub ich sole litowcowe, poddaje sie reakcji z ha- loidkami fosforu, tlenohaloidkami fosforu lub haloidkami tionylu, w celu wytworzenia odpo¬ wiednich haloidków kwasowych, Jako haloidki fosforu stosowac mozna na przyklad pieciochlorek fosforu, pieciobromek fosforu, trójchlorek fosforu, trójjodek fosforu.Jako tlenohaloidek fosforu stosowac mozna tle¬ nochlorek fosforu, a jako haloidek tionylu chlo¬ rek tionylu. Przeprowadzenie zwiazków szeregu kwasu lizergowego i dwuhydrolizergowego o ogólnym wzorze 2 w odpowiednie haloidki kwasowe wykonuje sie korzystnie w rozpusz¬ czalnikach takich jak na przyklad tlenochlorek fosforu, acetonitryl, dwusiarczek wegla, chlo-* roform lub dwumetyloformamid.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie przez rozpuszczenie kwasu lizergowego lub dwu-* hydrolizergowego w postaci czystej, lub tez w postaci dokladnie wysuszonej soli litowcowej tych kwasów, w rozpuszczalniku takim, jak tle¬ nochlorek fosforu, dwusiarczek wegla, acetonie tryl lub dwumetyloformamid i poddanie reakcji przy temperaturze 0 do 120°C z równowazna iloscia lub z nadmiarek haloidku fosforu takie¬ go jak na przyklad pieciochlorku fosforu lub picclobromku fosforu, trójchlorku fosforu albo trójbromku fosforu, ewentualnie chlorku tiony-lu lub bromku tionylu. Vt przypadku stosowania do reakcji cieklego trójchlorku fosforu albo trój- bromku fosforu stosowac mozna nadmiar od¬ czynnika i tym samym pracowac bez rozpusz¬ czalnika. Jezeli stosuje sie sole litowcowe za¬ miast wolnych kwasów, wystarcza juz do uzy¬ skania chlorków kwasowych na przyklad ogrze¬ wanie do wrzenia w samym tlenochlorku fo¬ sforu.Haloidki kwasowe wyizolowuje sie przez od¬ parowanie rozpuszczalnika pod próznia, lub tez przez rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej ete¬ rem naftowym albo heksanem, przy czym ha¬ loidki kwasowe wytracaja sie jako wodoroha- loidki, które mozna odsaczyc. Zwiazki te sa ja¬ sno szarymi, na ogól hygroskopijnymi, drobno- krystalicznymi substancjami.* W pochodnych kwasu llzergowego lub dwu- hydrolizergowego o ogólnym wzorze 1 atom chloru wykazuje duza ruchliwosc. Mozna go latwo podstawic najrozmaitszymi grupami ato¬ mów. Na tym fakcie polega znaczenie wytwo¬ rzonych sposobem Wedlug wynalazku zwiazków jako zwiazków posrednich.Wytworzone sposobem wedug wynalazku zwiazki sluza na przyklad jako substancje wyj¬ sciowe do wytwarzania zwiazków typu alka¬ loidów sporyszu, o charakterze peptydów. Na przyklad z chlorowodorku chlorku kwasu lizer- gowego lub chlorowodorku chlorku kwasu 9, 10-dwuhydrolizergowego i chlorowodorku aminocyklonu o wzorze 3 mozna wytworzyc ergotamine lub 9,10-dWuhydroergotamine.Ponadto przez reakcje z aminami wytworzyc mozna wysoko aktywne fizjologicznie amidy szeregu kwasu lizergowego lub dwuhydrolizer- gowego. Nalezy w tym miejscu zaznaczyc, ze znane sa metody wytwarzania ewentualnie pod¬ stawionych w polozeniu 1 amidów kwasu lizer¬ gowego lub dwuhydrolizergowego. Jakkolwiek metody te pozwalaja na uzyskanie tych amidów, to jednak stosowanie ich na duza skale tech¬ niczna jest bardzo skomplikowane lub tez osia¬ ga sie za ich pomoca niezadawalajace wydaj¬ nosci* Interesujaca rzecza jest, ze do dzisiejszego dnia nie udalo sie jeszcze zastosowac do wytwa¬ rzania amidów kwasu lizergowego albo dwuhy¬ drolizergowego najprostszego spoosbu sluzacego do wytwarzania amidów z alifatycznych kwa¬ sów, a mianowicie reakcji odpowiednich ha- loidków kwasowych z aminami. Ten najprostszy sposób uwazany byl do chwili obecnej jako nie¬ mozliwy do przeprowadzenia, zwlaszcza z tego wzgledu, ze haloidki szeregu kwasu lizergowe¬ go nie byly znane i ze kwas lizergowy lub dwu- hydrolizergowy, jak równiez ich pochodne o wzorze 2 uwazane byly za zwiazki wrazliwe na dzialanie kwasów tak, ze w przypadku stosowa¬ nia koniecznego do reakcji kwasnego srodowi¬ ska, zwiazki te musialyby podlegac rozkladowi, a tym samym niemozliwe byloby uzyskanie ha- loidków kwasu lizergowego.Nieoczekiwanie stwierdzono jednak, ze w naj¬ rozmaitszych warunkach wytworzyc mozna ewentualnie podstawione w polozeniu 1 haloid¬ ki kwasu lizergowego i dwuhydrolizergowego, i ze zwiazki te mozna w postaci soli nawet wy¬ odrebniac i przechowywac.Okreslenie „kwas lizergowy" lub „dwuhydro- lizergowy", które stosowane bylo w opisie wy¬ nalazku oznacza generalnie wszelkie mozliwe stereoizomery zwiazków szeregu kwasu lizergo¬ wego lub dwuhydrolizergowego.W nizej opisanych przykladach, które objas¬ niaja sposób wedlug wynalazku, nie ogranicza¬ jac go w jakiejkolwiek mierze stosowano suchy kwas lizergowy lub jego pochodne w postaci 95%-owego produktu, przy czym stezenie ich oznaczono metoda kolorymetryczna. Tempera¬ tury podano w stopniach Celsjusza. Temperatu¬ ry topnienia nie sa korygowane.Przyklad L Chlorowodorek chlorku kwa¬ su D-lizergowego. Chlorowodorek chlorku kwa¬ su D-lizergowego wytwarza sie w nastepujacy sposób: 536 mg drobno sproszkowanego kwasu D-lizergowego zawiesza sie w 10 ml swiezo de¬ stylowanego tlenochlorku fosforu i zadaje pod¬ czas mieszania 416 mg drobno sproszkowanego, swiezo przesublimowanego pieciochlorku fosfo¬ ru. Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie 2 minuty w temperaturze pokojowej, nastepnie podgrze¬ wa do 90° i pozostawia w ciagu 2 minut w tej temperaturze, po czym odparowuje tlenochlorek fosforu pod wodna para prózniowa, a pozostaly szary proszek dwukrotnie przemywa heksanem.Jasno szary proszek chlorowodorku chlorku kwasu D-lizergowego wykazuje w opróznionej z powietrza rurce temperature topnienia 310 — 315°C.Przykladu. Chlorowodorek chlorku kwa¬ su D-lizergowego. 26a mg kwasu D-lizergowego rozpuszcza sie w 3 ml tlenochlorku fosforu, za¬ daje 120 ml chlorku tionylu i ogrzewa 3 minuty do temperatury 90°. Po odparowaniu skladni¬ ków lotnych pod próznia pozostaje szaro-zielo- ny proszek chlorku kwasowego. -a-P r z x M a <*, III. Chlorowodorek chlorku kwasu D-lizergowego. 268 mg kwasu D-lizergo- wego poddaje sie reakcji w sposób analogiczny jak w przykladzie II z pieciochlorkiem fosforu w srodowisku tlenochlorku fosforu. Zamiast od¬ parowania tlenochlorku fosforu pod próznia do suchosci rozciencza sie mieszanine reakcyjna pieciokrotna iloscia n-heksanu, przy czym wy¬ traca sie chlorowodorek chlorku kwasu D-lizer- gowego w postaci szarego proszku. Osad ten od¬ sacza sie i przemywa dobrze z n-heksanem tak, ze resztki tlenochlorku fosforu zostaja wymyte, w wyniku dobrej rozpuszczalnosci zwiazku w heksanie. Chlorowodorek chlorku kwasowego suszy sie w wysokiej prózni. Moze on byc prze¬ chowywany bez trudnosci.Przyklad IV. Chlorowodorek chlorku kwa¬ su D-lizergowego. 276 mg kwasu D-dwuliydro- lizergowego zawiesza sie w 5 ml tlenochlorku fosforu i zadaje podczas mieszania 208 mg pie- ciochlorku fosforu. Mieszanine reakcyjna pod¬ grzewa sie do temperatury 90° i pozostawia 2 minuty w tej temperaturze. Nastepnie odpa¬ rowuje sie tlenochlorek fosforu pod prózniowa pompa wodna, a pozostaly bialy proszek dwu¬ krotnie przemywa heksanem. Pozostalosc jest chlorowodorkiem chlorku kwasu D-dwuhydro- lizergowego, o temperaturze topnienia wyzszej niz 300°.Przyklad V* Chlorowodorek chlorku kwa¬ su 1-metylo-D-lizergowego. 564 mg kwasu 1-me- tylo-D-lizergowego (temperatura topnienia 239— ^40°) JJ = + 116°/C = 0,5 w n/10 kwasie meta- nosulfonowym zawiesza sie w 8 ml eteru nafto¬ wego i 2 ml eteru, a nastepnie zadaje w tempe¬ raturze —10° do —5° mieszanina 10 ml eteru naftowego i 8 ml tlenochlorku fosforu. Do tej mieszaniny dodaje sie w tej samej temperatu¬ rze 457 mg pieciochlorku fosforu i miesza w cia¬ gu 2 godzin, po czym rozciencza 80 ml eteru na¬ ftowego, wytracony chlorek kwasowy, w po¬ staci szarego proszku, odsacza i suszy pod próz¬ nia 11 mm slupa rteci w temperaturze 40°. Sto¬ sowany jako substancja wyjsciowa kwas 1-me- tylo-D-lizergowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: 5 g 1-metyloergotaminy (temperatura topnie¬ nia 185° JJ = —170* (c =*= 1 w chloroformie) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i w atmo¬ sferze azotu w ciagu 3Vi godziny w zawiesinie 12,5 g krystalicznego wodorotlenku baru w 40 ml mieszaniny wody i alkoholu 1:1. Roztwór ochla¬ dza sie do temperatury pokojowej, zadaje 5 ml roztworu amoniaku i wytraca bar w postaci siarczanu baru przez zadanie 40,5 ml 2 n kwasu siarkowego.Calosc suszy sie, osad przemywa pieciokrot¬ nie 40 ml 1 n amoniaku w 50%-owym alkoholu, a przemyty przezroczysty roztwór zageszcza pod próznia. W czasie zageszczania krystalizuje kwas l-maetylo-p-lizergowy z roztworu w posta¬ ci jasnozóltych krysztalów, o temperaturze top¬ nienia 239— 24(1° £ =Tl6° (c + 0,5 w n/10 kwa¬ sie metano-sulfonowym). PL