PL46675B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych fenotiazyny, ich soli oraz czwartorzedowych pochodnych amonio¬ wych.Te nowe pochodne maja ogólny wzór 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkanilowy, allkiloks-ykarbonylowy, alkilotio, alkanosulfoiny- lowy, dwumetylosuMamylowy, cyjainowy, lub trójfluorometylowy, A oznacza dwuwartosciowy, nasycony rodnik weglowodorowy, a n oznacza 1, 2 albo 3. W wymienionych rodnikach wszyst¬ kie grupy alkilowe stanowia grupy alkilowe, o riajwyzej 4 atomach wegla.Dwuwairtosciowy rodnik weglowodorowy A moze zawierac 2 — 4 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, przy czym dwa atomy azotu musza byc rozdzielone przynaj¬ mniej dwoma atomami wegla. Na przyklad A moze oznaczac którykolwiek z lancuchów o waorach 2, 3, 4, 5, 6 i 7 lub analogicznych. Pro¬ duktami najbardziej interesujacymi sa te, w których lancuch A ma wzór 4 i 6.Produkty te mozna otrzymac sposobem we¬ dlug wynalazku przez kondensacje fenotiazyny 0 wzorze ogólnym 8 z piperydyna o wzorze ogól¬ nym 9. We wrzorach tych Z oznacza reszte zdol¬ nego do reakcji estru, taka jak atom* chlorowca albo reszte estru siarkowego lub sulfonowego, jak metanoisulionyloksylowa i p-toluenosulfo- nyloksylowa, a pozostale symbole maja znacze¬ nie podane wyzej.Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub bez niego i w obecnosci lub bez srodka kon- densujacego. Korzystnie jest prowadzic reakcje w weglowodorze aromatycznym lub w alkoholu 1 stosowac, jako srodek kondensujacy nadmiar zwiazku piperydynowego.Nowe pochodne fenotiazyny mozna przepro¬ wadzac w sole addycyjne z kwasami i w czwar¬ torzedowe pochodne amoniowe. Sole addycyjne mozna otrzymac przez dzialanie nowych po-chddnych na kwasy w odpowiednich rozpusz¬ czalnikach.* J$ko rozpuszczalniki organiczne mozna^jrtooowac, na przyklad alkohole, etery; Jako rozpuszczalnik mineralny stosuje sie z ko¬ rzyscia wode. Utworzona sól wytraca sie po ewentualnym zatezeniu roztworu i oddziela sie ja przez odsaczenie lub przez dekantacje.Czwartorzedowe pochodne amoniowe mozna otrzymywac przez dzialanie nowych pochodnych na estry, ewentualnie w rozpuszczalniku orga¬ nicznym, w temperaturze normalnej albo o wie¬ le szybciej przy lekkim ogrzewaniu.Nowe pochodne fenotiazyny o wzorze 1 mozna ewentualnie oczyszczac metodami fizycznymi, jak przez destylacje, krystalizacje, chromatogra¬ fie lub chemicznymi, jak tworzenie soli, krysta¬ lizacja i rozklad) ich w srodowisku alkalicznym.W operacjach tych charakter anionu soli jest obojetny, jedynym warunkiem jest to, aby só£ byla dokladnie okreslona i latwo krystalizowala.Nowe pochodne fenotiazyny, otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku, posiadaja ciekawe wlasciwosci ~ farmakodynamiczne. Dzialaja one na centralny system nerwowy, a zwlaszcza sa doskonalymi srodkami przeciwwymiotnymi. Wy¬ kazuja one równiez silne dzialanie znieczulajace.Do celów terapeutycznych stosuje sie te nowe zwiazki badz w postaci zasad, badz w postaci soli addycyjnych lub czwartorzedowych pochod¬ nych amoniowych, farmaceutycznie dopuszczal¬ nych, to jest nietoksycznych w stosowanych dawkach.Jako przyklady soli addycyjnych, farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych mozna wymienic sole kwasów mineralnych (jak chlorowodorki, siar¬ czany, azotany, fosforany) albo organicznych (jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoe¬ sany, fumarany, maleiniany, teofilinooctany, sali¬ cylany, fenclcftaliniany, metyleno-bis-froksyna- itoesany) lub podstawione pochodne tych kwa¬ sów.Jako przyklady czwartorzedowych pochod¬ nych amoniowych, farmaceutycznie dopuszczal¬ nych mozna wymienic pochodne kwasów mine¬ ralnych lub organicznych, takie jak chloro-, bromo- lub jodometanolany, -etanolany, -allila- ny albo -^benzylany, metylo- lub etylosiarczany, benzenosulfoniany albo podstawione pochodne tych zwiazków.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych zawierajacych jedna lub kilka pochodnych o wzorze 1 w postaci zasady, soli lub czwartorzedowej pochodnej amoniowej, w stanie czystym albo w obecnosci rozcienczalnika albo powloki ochronnej, a zwlaszcza w postaci odpowiedniej do podawamia doustnego, doodby- tniczego i pozajelitowego.Srodki stale dla stosowania doustnego maja najczesciej postac pastylek, pigulek, proszków i granulek. W srodkach tych jeden lub kilka czynnych zwiazków o wzorze 1 stanowi lub sta¬ nowia mieszanine lub mieszaniny z jednym lub kilku obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, skrobia, kwas alginowy lub lak¬ toza. Srodki te moga takze zawierac inne sub¬ stancje poza rozcienczalnikami, jak ma przyklad czynnik nadajacy poslizg, taki jak stearynian magnezowy.Srodki ciekle do stosowania doustnego stano¬ wia najczesciej farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry, zawierajace obojetne rozcienczalniki, takie jak woda lub olej parafinowy. Srodki te moga takze zawierac inne substancje niz rozcienczalniki, na przyklad produkty zwilzajace, slodzace lub za¬ pachy.Srodki zawierajace zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku do stosowania poza¬ jelitowego moga obejmowac sterylne roztwory wodne lub bezwodne, 'zawiesimy luib emulsje.Jako rozpuszczalnik lub .nosnik mozna sitoso- wac glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roslinne, a zwlaszcza olej oliwkowy i na¬ dajace sie do zastrzyków estry organiczne, na przyklad oleinian etylu. Zwiazki te moga rów¬ niez zawierac srodki pomocnicze, a zwlaszcza srodki zwilzajace, tworzace emulsje i dysper¬ sje. Sterylizacje mozna prowadzic kilkoma spo¬ sobami, na przyklad przez przesaczenie przez filtr bakteriologiczny, przez wmieszanie do mieszaniny srodków sterylizujacych, przez pod¬ dawanie napromieniowaniu lub ogrzewanie.Mozna je przygotowac takze w postaci stalej wyjalowionej, odpowiedniej do rozpuszczania w sterylizowanej wodzie lub w innym, ja¬ lowym osrodku, nadajacym sie do zastrzyków przed uzyciem.Dawki uzaleznia sie od pozadanego efektu leczniczego, od sposobu stosowania, czasu le¬ czenia i gatunku zwierzecia. Na ogól dawki za- - 2 -warte sa miedzy 0,1 a 10 mg na klilogram wagi zwierzecia. W -klinice, preparaty mozna poda¬ wac w dawkach dirdennych od 10 do 500 mg czynnej substancji w przypadku stosowania doustnego.Przytoczone przyklady, nie ograniczajac za¬ kresu 'wynalazku pokazulja jak mozna go wy¬ konywac w praktyce.Przyklad I. Roztwór 13,30 g 3-metoksy-10- (3,-metanosulfonyloikisy-2,-meityloiprolpylo) -feno- tiazyny i 10,15 g 4-hydirciksy-4-(2,-hydroksyefty- lojnpiiperydyny w 100 cm3 bezwodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin.Po oziebieniu ciecz reakcyjna ekstrahuje sie przez wstrzasanie z 100 cm3 roztworu normal¬ nego kwasu solnego. Kwasna warstwe wodna oddziela sie, aflikalizuje przez dodanie 15 cm3 lugu sodowego (c. wl. 1,33) i wyciaga uwolniona zasade eterem do znieczulania. Roztwór orga¬ niczny suszy sie nad bezwodnym weglanem po¬ tasowym i usuwa rozpuszczalnik na lazni wod¬ nej pod cisnieniem okolo 20 mm Hg.W ten sposób dtrzyimuije sie 11,0 g 3-metok- sy-10-[3'- <4"-hydax»ksy-4"-p-hydroksyetylop(ipe- rydyno)-2'-metylopro(pylo]-fenotiazyny, która po przekrystalizowaniiu w acetonitrylu / wystepuje w postaci bialo-feremowego proszku krystalicz¬ nego, o temperaturze topnienia 90—92°C.Wyjsciowa 4-hydroksy-4-(2'-hydroklsyetylo)- piperydyne (temperatura topnienia 79—80ÓC) otrzymuje sie przez Ofdbenzyiowanie w metano¬ lu w obecnosci czerni palladowej, w tempera¬ turze 70°C pod cisnieniem 100 kg/cm* wodoru l-benzyllo-4-hydiroksy-4- (2'nhydroksyetylo) -pi- perydyny otrzymanej wedlug Grotom d Bren- neisen^, Helv. 41, 1184 (1958).Przyklad II. Roztwór 19,0 g 3nmejtolksy-il0- (3,-meltanosulfonyloiksy-2,-mert;ylopro(pylo) -feno tiazyny i 13, 1 g 4-hydrokisy-4-hydro(k)symety- lo-piperydyny w 100 cm8 bezwodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin.Po oziebieniu ciecz reakcyjna przemywa sie 120 cm3 normalnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego, oddziela warstwe organiczna, a na¬ stepnie eksitrahuje przez wytrzasanie z 150 om3 normalnego roztworu kwasu solnego. 'Kwasna warstwe wodna oddziela sie, alkalizuje przez dodanie 10 cm3 lugu sodowego (c. wl. 1,33) i ek¬ strahuje uwolniona zasade eterem do znieczu¬ lania. Roztwór organiczny suszy sie nad bez¬ wodnym weglanem potasowym i usuwa roz¬ puszczalnik na lazni wodnej, pod cisnieniem okolo 20 mm Hg.W ten sposób otrzymuje sie 15,2 g 3-metoksy- 10-[3*- (4"-hydrokisy-4"- hydraksymetylopipery- dyno)-2 przelkrystalizowaniu w acetonitrylu wystepuje w postaci bialo-kremowego proszku krystalicz¬ nego, o temperaturze topnienia 133—134°C.Wyjsciowa 4-hydroksy-4-hydroksymeitylopiT perydyne (temperatura topnienia 126—128°) o- trzymuje sie przez odbenzylowanie w metano¬ lu; w obecnosci czerni palladowej, w tempera¬ turze 100°, pod cisnieniem 100 kg/cm* wodoru 1-benzyliO-4-hydroksy-4-hydir^aksymeityloipii,pery - dyny (temperatura topnienia 82°, temperatura wrzenia pod cisnieniem 0,6 mm Hg = 130— 160°), otrzymanej przez zmydlenie i nastepna estryfikaoje l-benzylo-4-hydroksy-4^cyijanopfi7 perydyny (temperatura topnienia 95—97°), która otrzymuje sie z kolei dzialaniem rozcienczone¬ go kwasu solnego na wodny roztwór 1-benzylo- 4-piperydlonu i cyjanku potasu.Przyklad III. Roztwór 17,2 g 3Htrójffluoro- metylo-lO-^-cMoropropyloHenatiazyny i 7,2 g 4-hydroksy-4-hydroksymatylopiperydyny w 250 cm3 bezwodnego etanolu ogrzewa sie w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna, w obecnosci 5,3 g sproszkowanego bezwodnego weglanu- so¬ dowego. Nastepnie dodaje sie jeszcze 2,65 g we¬ glanu sodowego i ogrzewa w ciagu 8 godzin.Po ostatnim dodaniu 2,65 g weglanu sodowe¬ go ogrzewanie pod chlodnica zwrotna konczy sie po uplywie 16-u godzin.Etanol odpedza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem (okolo 20 mm Hg), pozostalosc roztwarza sie w 250 cm3 wody destylowanej i ekstrahuje 450 cm3 eteru. Warstwe elterowa wydiaga sie 1150 cm3 0,12 n HOl. Warstwe wodna oddziela sie, alkalizuje 20 cm lugu sodowego (c. wL 1,33).Uwolniona zasade, ekstrahuje sie eterem, roz¬ twór organiczny suszy sie nad. bezwodnym we¬ glanem potasowym i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 15 mm Hg).W ten .sposób otrzymuje sie 15,2 g 3-tr6jfluo- rometylo-10- [3,-(4"-hydroksy-4"-hydrotóyme - tylonpiperydyno)-propylo]^fenotiazyny, która po dwóch 'kolejnych pTzekrystalizowaniach w ace¬ tonitrylu wystepuje w postaci bialego krysta¬ licznego proszku, o temperaturze topnienia 122 —124°C. 4-hydroksy-4-hyd!roksyimeitylo-piperydyne (o temperaturze topnienia 126—128°C) otrzymuje sie wychodzac z l-ibenzylo-4-piperydonu po¬ przez nastepujace zwiazki: l-benzylo-4-hydroksy-4-cyjano-piiperydyna (temperatura topnienia 95—97°C) - 3 -l*bcmzylo-4-hy rydyna (temperatura wrzenia 0,5 = 135—148°C) l-benzylo-4-hydroksy-4-hyaoksyme1;ylo - pipe¬ rydyna (temperatura topnienia 81—82°C) Przyklad IV. Postepuje sie, jak w praykla- dzie III stosujac jako maiterial wyjsciowy 15 g S-cyjaino^lO-Ca^ohloropropyloJ-fenotiazyny, 7,2 g 4-hydroksy-4-hydroksymetylo-piperydyny, 250 cni3 etanolu d 10,6 g (w calosci) weglanu sodo¬ wego.Surowa zasade wyosabnia sie, jak w przy¬ kladzie III, zastepujac eter octanem etylu.W ten .sposób olbrzym/uje sie 18 g 3-cyjano- 10-[3'- (4"-hydroksy-4"-hydiroiksymetylo-pipery- dyno)^propylo]^fenoitiazyny, która po przekry- stalizowaniu w etanolu, a nastepnie w acetoni- trylu wystepuje w postaci zóltego, krystalicz¬ nego prosaku, topniejacego w temperaturze 134 —1WC.P r z y k l a d V. W ciagu 18 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna rozitwór 15,1 g 3nmety- totiio-lO^S-melanosufcmyloiksy^'- metylopropy- lo)-fenotiazyny i 10 g 4-bydxoksy-4-hydiroksy- raetylofliperydyny w li50 om3 bezwodnego to¬ luenu.Po oziebieniu dodaje sie 200 om3 wody de¬ stylowanej. Warstwe organiczna dekalntuje sie i wyciaga 150 cm3 n HC1. Warstwe (wodna od¬ dziela sie i alkalizuje 25 om3 lugu sodowego (c. wl. = 1,33). Uwolniona 'zaisade ekstrahuje sie eterem, warstwe organiczna suszy mafd bez¬ wodnym weglanem potasowym i zalteza do su¬ cha pod zmniejszonym olsnieniem (okolo 15 mmHg).W ten sposób otrzymuje sie 6 g 3Hmetyloftio- lt-[3'- f4,,-hydrak!sy-4" -hydroksymetylopftpery- dyno)-2*Hmetylopropylo]-fenatiazyny, kora po tfwóch kolejnych przekrystalizowaniach w ace- toniArykt wystepuje w postaci bialo-kremowe- go proszku krystalicznego, o temperaturze top¬ nienia 133—135°C).Przyklad VI Postepuje sie, jak w przy¬ kladzie V wychodzac z 12,85 g 10-(2,Hmetano- sulfonylo(ksypropylo)-fenotiazyny i 10 g 4^hytd- roksy-4-hydroksymatylo-piiperydyny w 130 cm3 toluenu.Surowa zasade wyodrebnia sie, jak w przy¬ kladzie V.W ten sposób otrzymuje sie 6,5 g 10-[2'-(4"- hydroksy-4" -hydrokisymetylopiperydyno) - pro- pyloMekotiazyny, kstóra po dwóch kolejnych przekrysteltzowaniach w acetonitaryiu wystepu¬ je w positaci bialego, krystalicznego proszku, o temperaturze topnienia 160—162°C.Przyklad VII. Postepuje sie, jak w przy¬ kladzie III, stosujac jako produkty wyjsciowe 18,5 g 3-chloro-10-(3,-meitanoteuafony4oiksypro- pylo)-fenotiazyny, 7,2 g 4-hydroksy-4*hydro- ksymetylopiperydyny, 250 cm3 etanolu i 10,6 g w calosci weglanu sodowego.Surowa zasade wyosabnia sie, jak w przy¬ kladzie III, zastepujac eter octanem etylu.Otrzymany olej rozpuszcza sie ponownie w 250 cm3 benzenu i roztwór przesacza sie przez kolumne z 250 g tlenku glinowego do Chroma¬ tografii. Eluuje sie benzenem, a nastepnie oc¬ tanem etylu, zawierajacym 5% metanolu.W ten sposób otrzymuje sie 7,3 g 3-chloro- 10-[3*- (4"-hydroksy-4"-hydraksymetylopipery- dyno)-propylo]-fehotiazyny, która wystepuje w postaci zóltego oleju.Kwasny fumaran wytworzony w octanie ety¬ lu i przekrystalizowany w ketonie metylowo- atylowym topnieje w temperaturce 13G—139°C.Przyklad VIII. Postepuje sie, jak w przy¬ kladzie III, stosujac jako substancje wyjsciowe 19,1 g S-dwumetyloisulfamylo-lMS^chloropro- pyloj-fenotiazyny, 7,2 g 4-hydrok8y-4-hyldrok- symetylo*piperyidyny, 250 cna3 etanolu i 16,6 g w calosci weglanu sodowego.Zasade wyosabnia sie, (jak w przytelaJdaie III, lecz zastepujac eter octanem etylu, jako roz¬ puszczalnik do ekstrakcji, a do uwolnienia za¬ sady stosuje sie weglan sadowy zamiast lugu sodowego.W ten sposób otrzymuje sie 13 g 3-dwumety- iosulfamylo-10- [3*- (4"-hydr,oksy-4" -hyldroksy- metylopipeiydyno)-pTOpyloJ-¬iiazyny, która wystepuje w postaci zóltego oleju.Chlorowodorek wytworzony w etanolu i przekrystalizowany w metanolu topnieje w temperaturze 216—220°C Przyklad IX. Wytwarza sie pastylki o na¬ stepujacym skladzie: 3-metokfey-10-[3<-<4!<-hydroksy-4"-hydro- ksyipifperydytao -2'Hmetydoproipylo-l- fenotiazyna 25,8 mg skrobia 91,2 mg krzemionka porowata 30,0 ing stearynian magnezowy .... 3,0 mg Przyklad X. Pastylki o waidze 150 mg za¬ wierajace: — 4-S-trójlbioirometyioHlO^ [3M4"-hydttX*k- sy-4"-hydroksymetylopiperydyno) ^pro- pylo]-fenotiazyna 25 mg skrobia 92 mg krzemionka porowata 30 mg stearynian magnezowy 3 mg Przyklad XI. Pastylki o nastepujacym skla¬ dzie: kwasny fumarain 3-chlaro^l0-[3'-(4u- hydroksy -4"-hydroksymetylo - pipery- dyno)^propylo]-fenotiazyny . . . . 10 mg skrobia 105 mg krzemionka porowata 32 mg . stearynian magnezowy 3 mg PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych fenotiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza a- tom wodoru lub chlorowca albo rodnik alkilo¬ wy, alkoksylowy, alkanilowy, alkilokisykarbo- nylowy, alkilotio-, alkariosulfonyilowy, dwume- tylosulfamylowy, cyjianowy lub trójfluoromety- lowy, A oznacza dwuiwartosciowy nasyciony rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 2 — 4 atomy wegla, przy czym co najmniej dwa z tych ato¬ mów wegla oddzielaja atom azotu rdzenia fe- notiazyny od atomu azotu rdzenia piperydymy, a n oznacza 1, 2 lub 3, znamienny tym, ze fe- nOtiazyne o ogólnym wzorze 8, w którym Z oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, a A i X maja znaczenie podane powyzej, konden- suje sie z piperydyna o ogólnym wzorze 9, a nastepnie ewentualnie zasadowe produkty przeprowadza sie w ich sole lub czwartorzedo¬ we pochodne amoniowe. So ciete des U sin es Chimiaues Rhóne — Poulenc Zastepcy: inz. Józef Felkner, & Imigir Wantiia $fQjdlibow ska rzecznicy patentowiDo opisiu patentowego nr 46675 WLÓR6 KZaichJ. WZÓR! -(CH2)2- WZÓR 2 -CH^-CH- WZÓR 3 -(ch^- WZÓRl -CHICHA¬ WZÓR b n1 WZÓR 6 WZÓR7 I A-Z 2943. RSW „Prasa", Kielce. PL