PL46556B1

PL46556B1 -

Info

Publication number: PL46556B1
Application number: PL46556A
Authority: PL
Filing date: 1960-06-01
Publication date: 1962-12-15

Description

"Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych fenotiazyny zwlaszcza acylowych po¬ chodnych fenotiazyn, o korzystnych wlasciwo¬ sciach terapeutycznych.Zwiazki fenotiazyny byly juz szczególowo ba¬ dane zarówno pod wzgledem farmakologicznym jak i klinicznie i stwierdzono, ze znaczna ich ilosc posiada dzialanie uspokajajace lub usmie¬ rzajace, szczególnie u podnieconych chorych na psychoze. Ponadto kilka z tych zwiazków wyka¬ zuje zdolnosc nie tylko do uspokajania podnieco¬ nego pacjenta, lecz idzie jeszcze dalej w kie¬ runku wytwarzania stanu katatonicznego lub kataleptycznego. W niektórych okolicznosciach to ostatnie moze stanowic pozadana wlasciwosc.Jednakze zdolnosc wywolywania katatonii nie jest zawsze pozadana lub pozyteczna. W przy¬ padku np. otwartej schizofrenii po pewnym okre¬ sie czasu objawy 6a podobne jak gdyby przecho¬ dzily ze stanu podniecenia do stanu wegetatyw¬ nego lub katatonicznego. W tym ostatnim sta¬ dium nie jest pozadane dzialanie katatoniczne leku. Pozadany jest lek zdolny do pobudzania lub przebudzania pacjenta ze stanu katatonicz¬ nego, a najkorzystniej lek stosowany do trakto¬ wania psychoz wynikajacych z podniecenia lub wegetatywnych bez wywolywania stanu katato¬ nicznego.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne fenotiazyny posiadaja zdolnosc dziala¬ nia na centralny system nerwowy i sa specjalnie korzystne w leczeniu psychoz typu wegetatywne¬ go. Szczególnie odpowiednia do stosowania w ne¬ gatywnych psychozach jest 2-propionylo-10-[8- (N'-0- hydroksyetylopiperazyno)-propyloJ-fenotia- zyna i jej sole addycyjne z kwasami.Sposób wytwarzania pochodnych fenotiazyny o wzorze 1, w którym A oznacza rodnik alkileno- wy o 3 atomach wegla, R oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, Ri oznacza pod-stawiony grupa hydroksylowa nizszy rodnik al¬ kilowy o 1—4 atomach wegla, polega na tym, ze kondensuje sie fenotiazyne o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze X~A-Y, w którym A ma wyzej podane znaczenie, X oznacza chlorowiec lub rodnik tosy- lowy, a Y moze byc chlorowcem lub rodnikiem piperazynowym o wzorze 3, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza chlorowiec, otrzymany zwiazek kon¬ densuje sie z podstawiona piperazyna o wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, w tem¬ peraturze nie przekraczajacej 70°C, w obecnosci wodorku sodotyego jako czynnika kondensujace- go i dwumetyloformamidu lub dwumetyloaceta- midu jako rozpuszczalnika, po czym utworzony zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addy¬ cyjna z kwasem.Nowe pochodne fenotiazyny o wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza rodnik alkilenowy o 3 atomach wegla, R oznacza nizszy rodnik alkilowy, o 1—4 atomach wegla, korzystnie etylowy, Ri oznacza podstawiony grupa hydroksylowa nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, korzystnie rod¬ nik p-hydroksyetylowy wytwarza sie z dobra wydajnoscia traktujac 2-acylofenotiazyne halo- idkiem alkilenu lub arylosulfonianem np. chlo- robromkiem, dwuchlorkiem lub dwubromkiem trójmetylenu lub chloroalkilotosylanem. Jako czynnik kondensujacy stosuje sie wodorek so¬ dowy w obecnosci dwumetyloformamidu lub dwumetyloacetamidu jako rozpuszczalnika w temperaturze nie przekraczajacej 70°C. Alkilo- wana fenotiazyne, mianowicie 2-acylo-10-(chlo- rowcoalkilo)-fenotiazyne, wytworzona wyzej po¬ danym sposobem mozna nastepnie kondensowac z N-hydroksyalkilopiperazyna w celu utworze¬ nia pozadanych produktów.Zamiast wytwarzania 2-acylo-10-(3'-chlorowco- alkilo)-fenotiazyny wyzej podana metoda mozna wytwarzac 2-acylo-10-(3'-alkilopiperazynylo)-fe- notiazyne przez reakcje 2-acylofenotiazyny z N- chiorowcoalkilo - N'-hydroksyalkilopiperazyne.Te reakcje mozna prowadzic stosujac wodorek sodowy w dwumetylo-formamidzie rozcienczo¬ nym toluenem w temperaturze nie przekraczaja¬ cej 70°C. Sole addycyjne z kwasami pochodnych fenotiazyny mozna wytwarzac w znany sposób, np. przez reakcje z kwasem w organicznym roz¬ puszczalniku.W tym celu mozna stosowac rózne kwasy two¬ rzace dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne np. kwas fosforowy, siarkowy, azotowy, solny, bromowodorowy, octowy, propionowy, sorbowy, glutarowy, glutaminowy, adypinowy, asparagi¬ nowy, fumarowy, maleinowy, bursztynowy, gli- kolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, benzoesowy, benzenowy, sulfono¬ wy, ftalowy, salicylowy, nikotynowy lub embio- nowy.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej sposób wytwarzania bez ograniczenia wynalazku.Przyklad. W kolbie z okraglym dnem umie¬ szczono 35 g 2-propionylofenotiazyny (0,14 m), 7 g 50%-owego wodorku sodowego w mineral¬ nym oleju (0,14 m) i 240 cm8 dwumetyloforma¬ midu osuszonego nad wodorkiem sodowym.Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 2 godzin, po czym dodano 88 g (0,56 m) chlorobromku trójmetylenu.Mieszanine mieszano w ciagu dwóch godzin, ogrzewano do temperatury 60—70°C w ciagu 1 godziny i wlano do 2 litrów wody. Otrzymana zawiesine ekstrahowano eterem. Eterowa war¬ stwe oddzielono i eter usunieto w prózni. Pozo¬ stala zywicowata masa, która rozpuszczono w de- kalinie i roztwór czesciowo destylowano w celu usuniecia nadmiaru chlorobromku. Po usu¬ nieciu wiekszej czesci dekaliny w prózni pozo¬ stalosc traktowano duzym nadmiarem N-(|3-hy- droksyetylo)-piperazyny i ogrzewano w lazni pa¬ rowej w ciagu dwóch godzin, po czym ekstraho¬ wano rozcienczonym HCl, kwasna warstwe zobo¬ jetniono wodna zasada i otrzymany olej ekstraho¬ wano eterem. Eterowa warstwe przemyto woda az do obojetnego odczynu wody z przemycia i osu¬ szono nad bezwodnym weglanem potasowym.Po traktowaniu kwasem maleinowym w eterze wydzielil sie staly zólty produkt, który przekry- stalizowano w izopropanolu. Otrzymany produkt topnial w temperaturze 175—177° C.C32^39Oi0N3S; wyliczono: 5=4,9; C=58,4; H=6,0 znaleziono S=4,7; C=58,6;H=6,6 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz- zku mozna stosowac albo doustnie lub pozajeli- towo, same albo w polaczeniu z nosnikiem lub czynnikiem zawieszajacym. Inne aktywne sklad¬ niki mozna równiez stosowac dodatkowo w tych preparatach, jesli to jest pozadane. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych fenotiazyny o wzorze 1, w którym A oznacza rodnik alki¬ lenowy o 3 atomach wegla, R oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R\ oznacza podstawiony grupa hydroksylowa niz¬ szy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze kondensuje sie fenotiazyne o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze X-A-Y, w którym A ma wyzej podane znaczenie, X — 2 —oznacza chlorowiec lub rodnik tosylowy, a Y moze byc chlorowcem lub rodnikiem pipera- zynowym o wzorze 3, w którym Ri ma wy¬ zej podane znaczenie, z zastrzezeniem, ze je¬ sli Y oznacza chlorowiec, otrzymany zwiazek kondensuje sie podstawiona piperazyna o wzorze 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, w temperaturze nie przekraczaja¬ cej 70°C, w obecnosci wodorku sodowego jako czynnika kondensujacego i dwumetyloforma- midu, lub dwumetyloacetamidu jako rozpusz¬ czalnika, po czym utworzony zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie pochodne fenotiazyny o wzorze
2. , którym R oznacza grupe etylowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze X-A-Y za¬ wierajacy rodnik piperazynowy o wzorze 3, w którym Ri oznacza grupe 0-hydroksyety- lowa.
4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze X-A-Y, w któ¬ rym A oznacza rodnik trójmetylenowy.
5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze X-A-Y,w któ¬ rym X oznacza chlor. American Home Products Corporation Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy < s -*, wzór i /vV\ H eo-R «zór2 < * *' wtprd H~K s y~R< m*6r4 OCHtCH9CHt H\ I H-CH^OH mor 3 PL