PL46332B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania imidów kwasu N-alkilo (arylo, aralkilo)-N'-[(10- fenotiazynylo) - alkilo] - iminodwuoctowego sto¬ sowanych do wytwarzania zwiazków 10-[(4' - alkilo - (arylo, aralkilo) piperazynylo - 1') - alkilo] - fenotiazynowych, np. 10 - [3 - (4'-me- tyilopiipctrazynylo - V) - prcipylo] - tenotiazyny.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania imi- du kwasu N - alkilo (arylo, aralkilo) - N' -[(10- fenotiazynylo) - alkilo] - iminodwuoctowego, polega na wprowadzeniu w reakcje soli metalu alkalicznego imidu kwasu alkilo-(aryk), aralki¬ lo)-iminodwuoctowego, z pochodna fonotiazyny, której pierscien ienotiazynowy jest polaczony Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspóltwór¬ cami wynalazku sa Ludwik Wilhelm Mascrl i Ludwik SoMager. za pomoca mostka znajdujacego sie w poloze¬ niu 10 z reszta zdolnego dlo reakcji eslru np. z reszta kwasu chlorowcowodcrowego lub kwasu sulfonowego. Reakcja ta przebiega wedlug na¬ stepujacego schematu ogólnego: zwiazek o ogól¬ nym wzorze I + zwiazek o ogólnym wzorze II daja produkty o wzorze III.W tych wzorach R' — oznacza nizsza reszte alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, o 1-6 atomach wegla, lub reszte arylowa np. fenylcwa albo aralkilowa np. benzylowa.R" — oznacza wodór lub nizsza reszte alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, o 1-6 atomach wegla, Rf" — oznacza nizsza reszte alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, o 1-6 atomach wegla, M oznacza ijodstawnik taki jak sód, potas lub lit, E oznacza reszte np. kwasu chlorowco-^odorowego, siarkowego, p —toluolosulfonowego itd.^ 'ftd^en fenotiazynowy moze byc podstawiona przez chlorowiec, grupe alkilowa lub hydiroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla orazlacylowa np. acetylowa.W celu otrzymania irniidu kwasu N - metylo- N* - [3 - (10 - fenotiazynylo) - propylo] - imino- dwuóctowego, o wzorze strukturalnym IV mozna na przyklad poddac reakcji sól sodowa imidu kwasu metyloiminodwuoctowego z p - tolueno- sulfonianem 3 - (10 - fenotiazynylo) - propylu.Imid kwasu N - alkilo (arylo, aralkilo) - N'- [(10 - fenotiazynylo) - alkilo] - iminodwuocto- wego mozna przez redukcje np. za pomoca wo¬ dorku litowo-glinowego przeprowadzic w 10 - [4* - (alkilo - (arylo, aralkilo) piperazynylo - 1') - alkilo] - fenotiazyne. Na przyklad imid kwasu N - metylo - N' - [3 - (10 -fenotiazyny¬ lo) - propylo] - iminodwuoctowego zostaje w ten sposób zredukowany do 10 - [3 - (4' - me¬ tylopiperazynylo - 1') - propylo] - fenotiazyny.Nie mozna bylo przewidziec, ze sole alkalicz¬ ne np. sól sodowa N — podstawionego imidu - kwasu iminodwuoctowego, ulegaja kondensacji ze zwiazkiem fenotiazynowym, gdyz inne próby wytwarzania wspomnianego wyzej zwiazku nie doprowadzaly do zadnych rezultatów.W N — podstawionym metalem alkalicznym (dla skrótu zwanym dalej sodem) imidzie kwa¬ su iminodwuoctowego znajduje sie zasadowy atom azotu, oraz drugi atoni azotu polozony miedzy grupami keto. Takie zwiazki sa latwo rozszczepialne np. przez kwasy, a zwlaszcza przez zasady, a wiec sa to zwiazki stosunkowo nietrwale. Grrupy = O nie sa w nich samodziel¬ nymi podstawnikami jak podstawnik przy ato¬ mie azotu, w pozycji 4, ale wchodza lacznie z N w pozycji 1 w uklad mezomeryczny, a wiec nie daja reakcji ketonowych.Sposób wedlug wynalazku rózni sie od spo¬ sobu wytwarzania zwiazków 10 - [(4' - alkilo- piperazynylo 1') - alkilo] - fenotiazynowyeh z 4- alkilopiperazyny i p - toluenosulfonianu 10 - hydroksyalkilofenrrtiazyny, podanego w brytyj¬ skim opisie patentowym nr 780 193. W dotych¬ czasowych sposobach stosuje sie zwiazki pipe¬ razyny, w których atomy wodoru zwiazane z ajtoimeim we^la, zastepuje sie grupa metylowa, lub nizszymi grupami alkilowymi. Nie podlega¬ ja temu sposobowi 6 — czlonowe pierscienie z atomami azotu w pozycji 1 i 4 i grupami tle¬ nowymi w pozycji 2 i 6. Wskutek szczególnych chemicznych wlasciwosci nie mozna traktowac tych ostatnich zwiazków jako piperazyny, po¬ niewaz sa to raczej zwiazki imidu kwasu imino¬ dwuoctowego.Z powodu szczególnych chemicznych wlasci¬ wosci imidów kwasu iminodwuoctowego nie moga byc orne poddawane reakcjom z pochodny¬ mi fenotiazyny, stosowanymi w dotychczasc*- wych sposobach.Wedlug dotychczasowych sposobów mozna np. p-toluenof(sulfonian 3 - (10 - fenotiazynylo) - propylu poddawac reakcji z 4 - CH3 - piperazy¬ na. W tym przypadku reszta estru kwasu sulfo¬ nowego wchodzi w reakcje z atomem wodoru aminy w polozeniu 1 piperazyny. Ta reakcja zawodzi np. przy próbie reakcji estru kwasu p - toluenosulfonowego 10 - hydroksypropylo- fenotiazyny z iimdem kwasu metyloiminodwu¬ octowego. Srodki kondensujace np. NaNH2 roz¬ kladaja w tym przypadku imid tak, ze prakty¬ cznie biorac, miedzy tymi dwoma skladnikami reakcja nie zachodzi.Stwierdzono, ze sole zasadowe imidu kwasu iiminodwuoctowego moga reagowac z estrem alkilowym fenotiazynylu, przy czym zbedne jest stosowanie srodka kondensujacego. Warun¬ ki reakcji sa przy tym tak lagodne, ze imid pozostaje nienaruszony.Amerykanski opis patentowy 2787617 podaje reakcje przeprowadzona za pomoca NaNH2, przebiegajaca wedlug wzorów V i VI, podczas gdy ugrupowanie o wzorze VII reaguje jeszcze bezposrednio z grupa tosylowa, amid o wzorze VIII wymaga srodka kondensujacego, a przy imidzie o wzorze IX konieczne jest stosowanie otrzymanej z zachowaniem ostroznosci czystej soli metalu alkalicznego.Wytwarzane w ten sposób imidy kwasu N'- 10 -fenotiazynylo -alkiloiminodwuoctowego po¬ siadaja wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne i moga takze stanowic pólprodukty do wytwa¬ rzania zwiazków 10-[(4,-alkalopiperazynylo-l')- alkilo] -fenotiazynowych.Imid kwasu metyloiminodwuoctowego mozna w znany sposób wytworzyc przez reakcje mety- loaminy i kwasu chlorooctowego. Otrzymany kwas metyloaminodwuoctowy przeprowadza sie np. przez reakcje z mocznikiem w imid kwasu metyloiminodwuoctowego.Imidy kwasu alkiloiminodwuoctowego moga byc wedlug nastepujacego sposobu przeprowa¬ dzane w zwiazki imidowo-sodowe. Imid kwasu alkiloiminodwuoctowego np. imid kwasu mety¬ loiminodwuoctowego w goracym absolutnym etanolu, zadaje sie przy mieszaniu nadmiarem - 2 -etanoiowego roztworu metylenu srodkowego.Wytracona sól sodowa po ostudzeniu i odcia¬ gnieciu cieczy, przemywa sde absolutnym eta¬ nol''om i suszy w prózni.Przyklad I. — Imid kwasu N-metylo-N'- [3- (10-fenotiazynylo) -propylo] -iminodwuocto- wego. a) Mieszanine 4,4 g soli sodowej kwasu metylo^ iiTiiicicjwucictcwego. 12 g 10- (Y-tosyiloksypropy- lo) -fenotiazyny i 30 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie szybko do temperatury 130°C przy ciaglym mieszaniu. Po paru minutach roztwór staje sie przezroczysty, a po ostudzeniu wykry¬ stalizowuje z niego p-toluenosulfonian sodowy.Po dodaniu 250 ml eteru produkt odsacza sie i przesacz zadaje sie 100 ml benzenu, wytrzasa. z woda, suszy nad siarczanem sodowym, wy¬ trzasa z weglem kostnym i po ponownym od¬ filtrowaniu, przesacz odparowuje -sie na kapieli wodnej pod próznia.Otrzymuje sie 10,7 g zóltawego oleju (100% teorii). Przy rozcieraniu z metanolem wykrysta¬ lizowuje imid kwasu N-metylo -N'-[3- (10-fe¬ notiazynylo) -propylo] -imidodwuo etowego. Sub¬ stancja ta tworzy po przekrj^stalizowaniu w izopropanolu bezbarwne igielki, które na filtrze przemywa sie eterem naftowym. Temperatura topnienia: = 116 — 117°C.Analiza: C2oH21N302S C H N wyliczono: 65,37 5,76 11,44 znaleziono: 64,98 5,92 11,00 65,12 5,95 10,99 b) Mieszanine 12,5 g soli sodowej imidu kwa¬ su metylolminodwuoctowego, 22 g 10- (Y-bro- mopropylo) -fenotiazyny i 50 ml dwumetylo¬ formamidu ogrzewa sie szybko do temperatury 100°C przy ciaglym mieszaniu. Po 30 minutach oziebia sie ciecz, z której wydzielil sie bromek sodowy, zadaje sie ja 300 ml eteru i postepuje dalej jak podano pod a).Pozostalosc po odparowaniu wytraca sie po¬ nownie z mieszaniny izopropanolu z ligroina i nastepnie wykrystalizowuje w metanolu." Otrzymuje sie 5 g bezbarwnych igielek (16,4% tecrid) o temperaturze topnienia 116 — 117°C.Przykladu. 10- [3-(4'-metylopiperazynylo- 1') -propylo] -fenotiazyna. 3,3 g wodorku litowo-glinowego wprowadza sie do 250 ml eteru bezwodnego i w ciagu jed¬ nej godziny miesza pod chlodnica zwrotna, po czym wkrapla sie w ciagu $ó minut *7,& g roz¬ tworu imidu kiwasu NHmetyflo -NHyLl 10-ten©- tiazynylo) -propylo] - iminodwuoctowego w 50 ml bezwodnego czterohydrofuranu i 50 ml bez¬ wodnego eteru.Mieszanine miesza sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 30°C i nastepnie, przy oziebieniu lodem, wkrapla do niej kolejno 5 ml octanu etylu oraz 80 ml 15%-towego kwasu solnego.Nastepnie, faze ciekla alkalizuje sie 20%-owym lugiem sodowym i kilkakrotnie ekstrahuje ete¬ rem. Osuszony nad wodorotlenkiem potasowym wyciag eterowy, wytrzasa sie z weglem kost¬ nym, odsacza i odparowuje w prózni na lazni wodnej.Otrzymuje sie 4 g zóltawego' oleju (54,8% teorii), destylujacego w temperaturze 190—200°C (temperatura lazni powietrznej) 0,4 Torr. Po dluzszym staniu olej krystalizuje. Temperatura topnienia = 52 — 55°C.Mieszanina z otrzymanym inna droga pro¬ duktem topnieje w temperaturze 52—55°C, a temperatura topnienia piikrynianu wynosi 254 — 255°C (rozklad).Przyklad III. Imid kwasu N-metylo -N' [Y - (2-chlcux) -10-fenotiazynylo) -propylo] -imi¬ nodwuoctowego.Proces prowadzi sie jak w przykladzie I. wy¬ chodzac z 7,1 g soli sodowej imidu kwasu me¬ tyloiminodwuoctowego i 21,1 g 2-chloro -10- (YHtosyiLc!ksypr'cpyilo -fenotiazyny w 60 mi dwu¬ metyloformamidu. Pozostalosc po odparowaniu wykrystalizowuje po rozstarciu z metanolem.Otrzymuje sie 15 g produktu koncowego (78,9% teorii), który po przekrystalizowaniu w etanolu daje bezbarwne krysztaly o temperaturze top¬ nienia 116—117°C.C20Hi0N3O2SCl C H N Cl wyliczono: 59,76 5,01 10,46 8,82 znaleziono: .J 59,93 4,99 10,43 8,88 60,10 5,01 10,61 9,00 Przyklad IV. Imid kwasu N-metylo -N'- [Y -(2 metylo -10-fenotiazynylo) -propylo] -imi¬ nodwuoctowego.Postepujac jak w przykladzie I wychodzi sie z 7,4 g soli sodowej imidu kwasu metyloimino¬ dwuoctowego i 21 g 2-metylo -10- (Y-tosyloksy- propylo) -fenotiazyny w 60 nil dwumetylofor¬ mamidu. Pozostalosc po odparowaniu stanowi 15,3 g zasady pod postacia zóltego oleju (81,4%1 fceerii), który acay«caa sie przeprowadzajac nj. w szczawian. W tym celu wytraca sie z roztwc*- fu zasady w mieszaninie acetonu z eterem, szczawian, dzialajac roztworem kwasu szcza¬ wiowego w eterze. Otrzymuje sie zóltawy osad, który wykrystalizowany w etanolu daje bez¬ barwny proszek, topniejacy (z rozkladem) w temperaturze *63°C.Celem otrzymania zasady, otrzymany szcza¬ wian wytrzasa sie z benzenem i nadmiarem wodnego roztworu chlorku potasowego w tem¬ peraturze 60°C, odsysa szczawian potasowy i roatwór benzenowy suszy z chlorkiem potaso¬ wym, odsacza i odparowuje. Zóltawy olej, kry- - stalizuje przy rozcieraniu z metanolem. Bez¬ barwne krysztaly z metanolu, topnieja w tem¬ peraturze 100 — 101°C.C2iH2SNaOiS: C H N wyliczono: 66,11 6,08 11,02 znaleziono: 66,73 5,95 10,86 66,89 6,13 70,70 Przyklad V. Imid kwasu N-metylo-N'- i£ -(10 -fenotiazynylo) -propylo] - iminodwuoc- towego.Postepujac jak w przykladzie I wychodzi sie z 15 g soli sodowej imidu kwasu metyloimino- dwuootowego i 41,1 g lflKp-tosyloksypropylo)- fenotfazyny w 13G ml dwumetyloformamidu.Pozostalosc pa odparowaniu: 33,7 g czerwonego oleju (91,7% teorii), który oczyszcza sie jak w przykladzie IV, przez przeprowadzenie w szcza¬ wian i regeneracje zasady za pomoca chlorku potasowego i benzenu.Otrzymuje sie zóltawy olej, krystalizujacy po rozstarciu z metanolem. Bezbarwne krysztaly z metanolu topnieja w temperaturze 131—133°C C»HtiN3Oj5: € H N Wyliczano: 65,37 5,76 11,44 znaleziono: 65,9ft 5,71 11,48 66,06 5,82 11,60 Jak wynika z otrzymanych wartosci C otrzy¬ mane zasady zatrzymuja bardzo uporczywie slady rozpuszczalników. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe l. Sposób wytwarzania imidów kwasu N- alki- lo (arylo, aralkilo) -N'-[(10-fenotiazynylo)- alkilo] -kninodwuoctowego, stosowanych do wytwarzania zwiazków 10- [(4* -alkilo -(ary¬ lo, aralkilo) -piperazymylo -1') olkolol -fe- notiazynowych, znamienny tym, ze sól alka¬ liczna N-podstawionego imidu kwasu imino- dwuootowego o ogólnym wzorze I, w której M oznacza sód, potas lub lit; R' — reszte alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, o 1-6 atomach wegla albo reszte arylo- wa np. fenylowa ewentualnie aralkilowa np. benzylowa; R" — wodór lub reszte alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—6 atomach wegla, poddaje sie reakcji z pochodna fenotiazyny o ogólnym wzorze II, w którym E oznacza reszte kwasowa ugru¬ powania estrowego, zas R'" reszte alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—6 atomach wegla, przy czym rdzen fenotiazy- nowy moze byc podstawiony przez chloro¬ wiec, grupe alkilowa lub hydroksyalkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe acylowa n&. acetylowa, w obojetnym rozpuszczalniku.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, w przypadku wy¬ twarzania zwiazków 10-[(4'-alkilo (arylo, aral¬ kilo) -piperazynylo -1*) -alkilo] -fenotiazyno- wych, znamienny tyra, ze imid kwasu N-al- kik (aryfcp^ aralkijk*), -N'-[(10-fenotiazynylo)- alkilo] -iminodwuoctowego o ogólnym wzo¬ rze ni poddaje sie redukcji.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie wodorkiem litowo- gltnowym. Chemiach*Fabrik Promonta G. m. b. H. Zastepca: inz. Kazimierz Siennicki rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 46332 R'-N/ X <^^ wzór r \_J WZÓR u R-N /CRl-CO^ o NR -N( )s+riE cr;-co ^ WZÓR UJ CH3-N ^N-CHjCHjCHj-N. -s ^ S WZ0R W CHj-N 0 X_^ W2dR V NaNH \ i* Tbi^T CH3"Nv W M^-nC^S' ^_ -CK W2C5R VI 2\. ¦CH9 ¦ NH -CK. wzórYJ/ '2\ wzór Yl/f -co \ hM -CC WZÓR IX 2680. RSW „Prasa" Kielcz PL