PL44122B1 - - Google Patents

Description

; "Przyklad XXI. 12.9 g* kwasu DL-pirog^- taminowego rozpuszcza sie w 150 ml acetonitry¬ lu i 1Ó.1 4 trójeryloammy. Dodaje sie do tego 11.05 g chlorowodorku izopro£ylohydrazyny, nresza przez godzine i wkrapla- nastepnie roz¬ twór 20.63 g- N,N'-dwucykloheksylokarbodwui- midu w 50 nil acetonitrylu i miesza sie dalsze 4 godziny, przy czym nalezy utrzymac tempera¬ ture 25 — 30°C Odfiltrowuje sie wytracony N,N'- dwucykloheksylomocznik, a przesacz zageszcza sie pod próznia. Pozostalosc ekstrahuje sie czte- rchyidrotfuranem, a ekstrakt zageszcza sie pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml wody, odlewa od pozostalosci nierozpuszczo- nych,. rozciencza woda do 1 litra i filtruje przez kolumne z 200 g amberlitu (IRA-400).Przemywa sie najpierw 4 litrami wody, potem 4 litrami 0.2 n amoniaku i przesacz zageszcza sie w prózni! W ten sposób otrzymuje sie 8 g l-DL-pyroglutamylo-2-izopropyiohydrazyny, któ¬ ra po przekrystalizowaniu w estrze octowym topnieje w temperaturze 136 — 137°C.W analogiczny sposób z kwasu L-pyrogluta- minowego otrzymuje sie l-L-pyroglutamylo-2- izopropylóhydrazyne, o temperaturze topnienia 119—129°C [a], = — 7.1° (c = 1 w wodzie)... P r z yk l ad XXII. 2200^ g 41.20/0 wodnego roztworu dwumetyloaminy zadaje sie podczas mieszania w ciagu 60 minut: 306 g kwasu a -bro- mopropionowego w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 5 dni w temperaturze 20 —25°C, po czym za¬ geszcza sie w/prózni do suchosci, a pozostalosc rozpuszcza sie w 700Ó ml wody. Otrzymany roz¬ twór filtruje sie przez koluimner amberlitowa (IR/120). Przemywa sie i n wodnym roztworem amoniaku i przesacz zageszcza w prózni. W ten sposób otrzymuje sie 162 g kwasu DL- a -dwu- metyló-aminopróplonowego, który po przekry¬ stalizowaniu w alkoholu wykazuje temperature rozkladu 182-183°C.Do zawiesiny 35.1; g otrzymanego produktu w 350 nil -absolutnego alkoholu wprowadza sie az do nasycenia suchy chlorowodór, Mieszanine po¬ zostawia sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej, a po tym zageszcza sie pod próznia.Pozostaly osad traktuje sie powtórnie 350 ml absolutnego alkoholu i przepuszcza sie chloro¬ wodór az do nasycenia. Nastepnie pozostawia sie roztwór w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin i zageszcza pod próznia. Pozostalosc zalewa sie 300 nil eteru. Dodaje sie kilka kawal¬ ków lodu i 60 g kwasnego weglanu potasowe¬ go. Warstwe eterowa oddziela sie, a wodna alka¬ liczna fkze ekstrahuje sie dwukrotnie po 300 ml eteru. Roztwory eterowe zlewa sie razem i- osu¬ sza nad bezwodnym weglanem potasowym. Po odparowaniu eteru pozostaje osad, który podda¬ je sie destylacji i w temperaturze 56*C/ 12 mm Hg otrzymuje s:e ester etylowy kwasu DL-a-_ tycznie bezbarwnego oleju. 29,4 g tak otrzymanego produktu ogrzewa sie do wrzenia razeni z 30 ml metanolu i 20 g wodzianu hydrazyny w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine pozo¬ stawia sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, a w koncu zageszcza sie pod próznia do olejowej pozostalosci. Sklada sie ona glów¬ nie z hydrazydu kwasu DL-a -dwumetyloamiro- propionowego. Pozostalosc te ogrzewa sie w cia¬ gu 30 minut z 50 ml acetonu az do wrzenia. Roz¬ twór zageszcza sie do suchosci; a pozostalosc wy- - 8 -trzasa sie razem z 300 ml alkoholu i 7D0 g tlen¬ ku platyny jako katalizatora w temperaturze po¬ kojowej w atmosferze wodoru az do zakoncze¬ nia pochlaniania wodoru, katalizator odsacza sie i przesacz zageszcza pod próznia, a do pozosta¬ losci dodaje sie 75 g 20%-cwego etanolowego roz¬ tworu kwasu solnego. Po odfiltrowaniu i za¬ geszczeniu lugu macierzystego otrzymuje sie 40 g 1-[DL aniwumetyloaminopropionylo]-2-izo- propylonydrazyny, o temperaturze topnienia 168 — 170°C w postaci bezbarwnych krysztalów.W analogiczny sposób otrzymuje sie 1-[DL- a dwumetyloamino- (3 -hydroksypropionylo]-2-izo- propylohydrazyne, której jednochlorowodorek wykazuje temperature topnienia 141 — 142°C.Produktem wyjsciowym jest kwas a -bromo- (3 -hydroksypropionowy i wodny roztwór dwu- metyloaminy.Przyklad XXIII. Do 2000 g 33%-owego wodnego roztworu metyloaminy dodaje sie pod¬ czas ciaglego mieszania w temperaturze pokojo¬ wej, w ciagu 30 minut, 306 g kwasu a -bromo- propionowego. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 5 dni w temperaturze pokojowej, po czym zageszcza sie ja do suchosci pod próznia.Pozostalosc zadaje sie 1000 ml alkoholu, jeszcze raz zageszcza do suchosci pod próznia, a pozo¬ stalosc rozpuszcza sie na goraco w 2000 ml 96%-owego alkoholu. Po zageszczeniu lugu ma¬ cierzystego otrzymuje sie pozostalosc, która roz¬ puszcza sie w 4 litrach wody i filtruje przez kolumne z Amberlitem (IR/120). Aminokwas usuwa sie z kolumny przez przemywanie wod¬ nym 1 n roztworem amoniaku. Z elaatów uzy¬ skuje sie razem 86 g kwasu DL- a -metyloamino- propionowego, który po przekrystalizowaniu w 95%-owym alkoholu spieka sie w temperaturze 275—282°C, a sublimuje w temperaturze 292°C. 30.9 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 300 ml metanolu i przepuszcza az do nasycenia gazowy chlorowodór. Po zageszczeniu pod próz¬ nia otrzymuje sie 44.5 g olejowej pozostalosci.Pozostalosc te zadaje sie 100 ml metanolu i do¬ daje roztwór 6,9 a sodu w 100 ml metanolu. Mie¬ szanine oddziela sie od wydzielonej soli kuchen¬ nej, dodaje 20 g wódziami hydrazyny i zagesz¬ cza pod próznia do 80 ml. Nastepnie otrzymana mieszanine pozostawia sie w ciagu 30 godzin w temperaturze pokojowej, oddziela od pozo¬ stalosci nierozpuszczalnej i zageszcza do su¬ chosci.Pozostaly olej zadaje sie dwukrotnie 200 ml wrzacego chloroformu, ekstrakt cMoroforjnowy osusza sie nad siarczanem sodowym i zageszcza.Otrzymuje sie jako pozostalosc hydrazyd kwasu DL-a-metyloammopropionowego, który po prze¬ krystalizowaniu w mieszaninie alkoholu i estru octowego posiada temperature topnienia 111,5— 112,50C, 5,85 g tego hydrazydu wytrzasa sie z roztwo¬ rem zawierajacym 80 ml alkoholu i 6 ml ace¬ tonu w obecnosci 300 mg tlenku platyny jako katalizatora w atmosferze wodoru, az do zakon¬ czenia adsorpcji wodoru. Po odfiltrowaniu kata¬ lizatora i zageszczeniu pozostalosci otrzymuje sie krystaliczna pozostalosc, skladajaca sie z 1- hydrazyny, która po przekrystalizowaniu w benzenie wykazuje temperature topnienia 134 — 135°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania podstawionych hydra¬ zydów aminokwasów, o ogólnym wzorze (1): R2 - CH - CO - NH - NH - Ri I N / \ R3 R* w którym RA oznacza reszte aralkilowa albo zawierajaca do 7 atomów wegla alicykliczna albo nasycona alifatyczna reszte weglowo¬ dorowa, o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, R2 oznacza wodór albo reszte weglo¬ wodorowa zawierajaca ewentualnie atomy tlenu, azotu i (lub) siarki, R3 oznacza wodór albo grupe alkilowa, a R4: oznacza wodór, grupe acylowa albo alkilowa, przy czym R9 i R3 albo R3 i R4 n™^ *yó polaczone ze soba, tworzac pierscien heterocykliczny oraz jego sole, znamienny tym, ze poddaje sie kondensacji kwas, o ogólnym wzorze (2): R2 - CH - COOH N /\ R3 R4 z •podstawiona hydrazyna, o ogólnym wzo¬ rze (3): H2N - NH — Rt przy czym Ri, R2, Rq i R4 posiadaja wyzej podane znaczenie, w obecnosci karbodwui- midu, a produkt kondensacji ewentualnie odacylowuje sie lub przeprowadza w sól. - 9 -2; Sposób wfedlug zastrz. 1 w zastosowaniu do wytwarzania podstawionych hydrazydów aminokwasów o ogólnym wzorze: " . ¦: 5 R2 -j CH - CO - NH - NH - Rt ...-;.: ,^ ¦¦¦ - : NH - R3 w którym Ri oznacza reszte benzylowa albo zawierajaca do 7 atomów wegla alicykliczna albo nasycona. alifatyczna reszte weglowo¬ dorowa o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, Rj oznacza wodór albo reszte weglo¬ wodorowa zawierajaca ewentualnie atomy tlenu, azo|;u i (lub) siarki, a R3 oznacza wo¬ dór albo grupe acylowa i jej sole, znamien¬ ny tym, ze kwas o ogólnym wzorze: •. Ra - CH - COOH I - - ¦ NH - R3 poddaje sie kondensacji z podstawiona hy¬ drazyna o ogómym wzorze (3)i< H2N - NH - Rt w którym Ri, f^ i R3 posiadaja wyzej po¬ dane znaczenie, w obecnosci karbodwuiimi- du, a produkt kondensacji ewentualnie oda- cylowuje sie i przeprowadza ewentualnie w sól. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces kondensacji prowadzi sie % tempe¬ raturze 15 — 30°C w rozpuszczalniku. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 15 — SOHS ewentualnie w rozpuszczalniku. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako "rozpuszczalnik, stosuje sie wode. 6. Sposób wedlug zastrz. 4 i 5, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w obecnosci dwucykloheksykarbodwuimidu. 7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze zamiast przeprowadzania reakcji w obecnosci karbodwuimidu stosuje sie zdolna do reakcji funkcjonalna pochod¬ na kwasu, jak ester, halOidek, amid albo bezwodnik kwasu. 8. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 2, zna¬ mienna tym, ze zamiast prowadzenia reakcji w obecnosci kafbodwuimidu stosuje sie zdol¬ na do reakcji funkcjonalna pochodna kwa¬ su, jak ester, haloidek, amid albo bezwodnik kwasu. 9; Odmiana sposobu wedlug" zastrz. 1, znamien¬ na tym; ze kondensuje sie hydrazyd, o ogólnym worze : R2 - CH - CO - NH - Ntf* I ¦¦¦¦¦¦¦¦¦¦ - N R3 R4 w którym Ra, R3 i R4 posiadaja znaczenie : podane wyzej z aromatycznym, aralifatycz- nym albo zawierajacym do 7 atomów wegla alicyklicznym lub nasyconym alifatycznym zwiazkiem karbonylowym o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, a utworzony hydra- zon redukuje, ewentualnie odacylowuje i e- wentualnie przeprowadza w sól. 10. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 2, znamien¬ na tym, ze kondensuje sie hydrazyd, o ogól¬ nym wzorze ' R2 — CH - CO — NH — NH2 ¦ I . " .' NH -R3 w którym, R^ i R3 posiada znaczenie podane wyzej z benzaldehydem albo zawierajacym do 7 atomów wegla alicyklicznym lub nasy¬ conym zwiazkiem karbonylowym o lancu¬ chach prostych lub rozgalezionych, a utwo¬ rzony hydrazon redukuje, ewentualnie oda- cetylowuje i przeprowadza w sól. 11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze kondensuje sie hydrazyd o ogólnym wzorze % - CH - CO - NH - NH2 N /v R3 R4 w którym R2, R3 i K4 posiadaja znaczenie podane wyzej z aromatycznym, aralifatycz- nym albo zawierajacym do 5 atomów wegla nasyconym lub nienasyconym, alicyklicz¬ nym lub alifatycznym zwiazkiem karbony- r lowym, a utworzony hydrazon traktuje ha- loidkiem metyloTlub etylomagnezowym, a utworzony produkt addycyjny hydrolizuje ewentualnie odacylowuje i ewentualnie przeprowadza w sól. 12. Sposób wedlug .zastrz. 1—11, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie naturalny a -aminokwas. albo pochodna te¬ go kwasu. 13. Sposób wedlug zastrz. 1—12, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie sery- ne albo jej pochodna. 14. Sposób wedlug zastrz. 1—12, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie me- tionine albo jej pochodna. - 10 -15. Sposób wedlug zastrz. 1—12, znamienny tym, ze jako-material wyjsciowy stosuje sie ala¬ nine albo jej pochodna. 16. Sposób wedlug zastrz. 1—12, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie kwas glutaminowy lub jego pochodne. 17. Sposób wedlug zastrz. 1—12, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stasuje sie glu¬ tamine lub jej pochodne. 18. Sposób wedlug zastrz. 1—12, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie asparagine lub jej pochodne. 19. Sposób wedlug zastrz. 1—12, znamienny .tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie leu- cyne albo jej pochodne. 20. Sposób wedlug zastrz. 2, 4—6 oraz 10—12, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie proline lub jej pochodne. 21. Sposób wedlug zastrz. 2, 4—6 i 10—12, zna¬ mienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie hydroksyproline lub jej pochodne. 22. Sposób wedlug zastrz. 2, 4—6 i 10—12, zna¬ mienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie kwas piroglutaminowy albo jego pochodne. 23. Sposób wedlug zastrz. 1—12, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie ty¬ rozyne lub jej pochodne. 24. Sposób wedlug zastrz. 1—23, znamienny tym, ze stosuje sie hydrazyne, w której wzorze ogólnym wyzej podanym R± oznacza reszte izopropylowa. 25. Sposób wedlug zastrz, 1—28, znamienny tym, ze stosuje sie hydrazyne, w której wzorze ogólnym, wyzej podanym RL ozna¬ cza drugorzedowa reszte butylowa. 26. Sposób wedlug zastrz. 1—23, znamienny tym, ze stosuje sie hydrazyne, w której wzorze ogólnym, wyzej podanym RA oznacza reszte benzylowa. 27. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze kondensuje sie a ^dwualkiloaminokwas lub a-alkiloaminokwas ze zwiazkiem karbony- lowym, a utworzony hydrazon redukuje sie. F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy 2523. RSW „Prasa" Kielce PL