RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 43698 KI. 12 o, 23/03 J. R. GeigH A. G.Bazyleja, Szwajcaria Sposób wytwarzania nowych benzofenonosulfonoomidów Patent trwa od dnia 8 kwietnia 1959 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych benzofenonosulfonoamidów wykazujacych cenne wlasciwosci farmakologiczne.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze benzofenono- sulfonoamidy o wzorze ogólnym: (I) w któ¬ rym Ri oznacza atom chlorowca, grupe amino¬ wa albo niskoczasteczkowa grupe alkilowa lub alkoksylowa, R2 oznacza wodór, atom chlo¬ rowca, niskoczasteczkowa grupe alkilowa lub alkoksylowa, grupe karboksylowa, karbalkoksy- lowa, karboksyalkosylowa lub karbamyloalko- ksylowa, grupe sulfamylowa albo tez grupe sulfamylowa lub karbamyloalkoksylowa, podsta¬ wiona przez jedna lub dwie niskoczasteczkowe reszty alkilowe, alkenylowe, hydroksyalkilowe albo przez reszte polimetylenowa lub 3-oksa- pentylenowa-(l,5) albo równiez grupe karbamy- lowa podstawiona przez dwie niskoczasteczkowe reszty alkilowe, alkenylowe lub hydroksyalkilo¬ we, R3 oznacza wodór, atom chlorowca, grupe aminowa, alkanoiloaminowa, nitrowa lub wo¬ dorotlenowa, niskoczasteczkowa grupe alkilo¬ wa lub alkosylowa, grupe karboksylowa, kar- balkoksylowa, karbamylowa lub karbamyloal¬ koksylowa, grupe sulfamylowa, albo tez grupe sulfamylowa, karbamylowa lub karbamyloal¬ koksylowa podstawiona przez jedna lub dwie niskoczasteczkowe reszty alkilowe, alkenylo¬ we, hydroksyalkilowe lub przez reszte poli- metylowa albo przez reszte 3-oksapentylenowa- (1,5) albo równiez grupe karboksyalkoksylowa, przy czym R3, moze sie znajdowac tylko w po¬ lozeniu meta i para w stosunku do grupy ke¬ tonowej, a R4 oznacza wodór, atom chlorowca lub niskoczasteczkowa grupe alkilowa lub alko¬ ksylowa, wykazuja bardzo dobre dzialanie dlu- retyczne. Wzajemny stosunek wydzielanych jo¬ nów jest przy tym w przypadku niektórych celów terapeutycznych bardzo korzystny, gdyz na przyklad wydzielanie potasu jest w porów¬ naniu z wydzielaniem sodu stosunkowo nie¬ wielkie, a z drugiej strony silnemu wydzie¬ laniu sodu towarzyszy tez znacznie zwiekszone wydzielanie chloru i wody. Okreslone wyzejzwiazki nadaja sie tez czesciowo jako produk¬ ty posrednie do wytwarzania dalszych substan-. cji o dzialaniu diuretycznym., * Te okreslone wyzej zwiazki mozna wytwa¬ rzac przez poddawanie reakcji z amoniakiem pochodnych kwasu benzofenonosiulfomowego, o wzorze ogólnym: (II) w którym X oznacza chlor, brom lub grupe alkoksylowa, R2 oznacza reszte odpowiadajaca definicji podanej dla R2 albo' reszte -chloro — lub bromosulfonylowa, a Hi, R& i R4 posiadaja znaczenie podane wyzej.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym (II) mozna wytwarzac wedlug róznych znanych me¬ tod. W celu wytworzenia substancji wyjscio¬ wych o wzorze ogólnym (II) mozna do benzo- fenonów, podstawionych w polozeniu 4, wprowa¬ dzac grupe 3-chlorowcosulfonylowa na przy¬ klad przez sulfonowanie i poddanie reakcji otrzy¬ manej grupy sulfonowej z odpowiednim ha- ioidkiem kwasu mineralnego albo przez nitro¬ wanie, redukowanie girupy nitrowej, dwuazo- wanie ofrzymanej grupy aminowej i rozklad haloidku dwiuazoniowego za pomoca dwutlen¬ ku siarki w obecnosci soli miedzi, jak chlor¬ ku miedzi. W czasie takich reakcji podlega o- czywiscie czesto .podstawieniu równiez druga reszta fenylowa. Mozna na przyklad grupe ni¬ trowa obecna juz w drugiej reszcie fenylowej przeprowadzic . w reszte chlorosulfonylowa. równoczesnie z grupa nitrowa wprowadzona w polozenie 3. Poddajac reakcji z amoniakiem takie substancje wyjsciowe zawierajajce dwie grupy chlorosulfonylowe otrzymuje sie produk¬ ty koncowe, w których obecne sa dwie nie- podstawione grupy sulfamylowe.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym (II) dio wytwarzania produktów koncowych z jed¬ na podstawiona grupa sulfonoamidowa R2 moz¬ na na przyklad otrzymac zamieniajac grupe nitrowa zawarta juz w drugiej reszcie feny¬ lowej, jeszcze przed wprowadzeniem grupy ni¬ trowej w polozenie 3, w taki sam sposób na grupe chlorosulfonylowa. Z kolei mozna prze¬ prowadzic nitrowanie, nastepnie grupe chloro¬ sulfonylowa drugiej reszty fenylowej zamienic na podstawiona w mysl definicji grupe sul- famylowa, przez reakcje z odpowiednia amina alifatyczna, a wreszcie grupe nitrowa w polo¬ zeniu 3 przeprowadzic w podany wyzej spo¬ sób w grupe chlorosulfonylowa. Jako aminy nadajace sie do przeprowadzenia reakcji z gru¬ pa chlorosulfonylowa z drugiej reszty fenylo¬ wej mozna wymienic metyloamine, etyloaminey izopropyloamine, n-butyloamine, alliloamine, P ^hydroksyetyloamine, Jff-hydroksypropyloamine, dwumetyloamine, dwuetyloamine, dwu-n-buty- laamine, dwualiloamine, bis-(fl-hydroksyetylo)- amine, parolidyne, piperydyne i morfoliine. Moz¬ na tez na przyklad otrzymac substancje /wyj¬ sciowe do zwiazków o dwóch niepodstawionych grupach sulfamylowych, jesli odpowiednio pod¬ stawione benzofenony w celu wprowadzenia poszczególnych grup chlorowcosulfpnylowych w polozeniu 3 i 3', traktuje sie kwasem chloro- sulfonowym albo sulfonuje sie je lub nitru¬ je najpierw w tych dwóch polozeniach i otrzy¬ mane .podstawione kwasy benzofenono — 3, 3' — dwusulfonowe lub podstawione 3, 3' — dwunitrobenzofenony zamienia wedlug wyzej podatnych metod na podstawie 3,3'-bis-chloro- sulfonylobenzofenony.Dalsza Cenna grupe substancji wyjsciowych otrzymuje sie, jesli chlorowco-lub alkilobenze- ny poddaje sie reakcji Friedel-Cratts'a z ewen¬ tualnie podstawionymi bezwodnikami ftalowy¬ mi, otrzymane 4-chlorowco — lub 4-aUrilo — 2' — karboksybenzofenony nitruje sie i wy¬ tworzone 4npodstawione 3-nitro-2'-karboksyben- zofenony przeprowadza wedlug wyzej podanych metod w 4Hpodstawione 3-chlorosulfonylo-2'- karboksybenzofenony lub 4-podstawione 3-chlo- rosulfonylo-2,-chlorokarbonylobenzofenony.Liczne odmiany w podstawnikach drugiej reszty fenylowej, jak Ltez wytwarzanie^substan¬ cji wyjsciowych, w których reszta ta jest nie- podstawiona, umozliwia dalej kondensacje pod¬ stawionych w polozeniu 4 haloddków kwasu 3-nitrobetnzoesowego z benzenem ewentualnie podstawionym odpowiednio do definicji R2, R3 i R4.Podane wyliczenie nie wyczerpuje w zadnym razie mozliwosci wytwarzania odpowiednich substancji wyjsciowych o wzorze ogólnym (II) wedlug znanych metod. Jako przyklady sub¬ stancji wyjsciowych mozna wymienic nastepu¬ jace zwiazki: 4-chlorabenzofenono-3-sulfochlorek i -3-sul- fobramek, 4-chloro-4'-metylobenzofenono-3-sulfochiorek 4-chloro-2\ 4'-dwumetylobenzcfenono-3-sulfo- chlarek, 4-chlaro-2' -kairboksybenzofenano-3-sulfochlo - rek, 4-chloro-2'-karboetotoybenzofenono - 3 - sulfo - chlorek, ester etylowy kwasu 4-chloro-2'-karboetoksy- berLzofenono-3-sfulfonowego, 4-metylo-2'-chlorpkarbQnylobenzofenono-3-sul^ fochlorek, 4-chloro-4'-nitrobenzofenoho-3-siulfochlorek, — 2 —4-izopropylobenzofenono-3HSUlfochlorek, 4-cmoro-4'-siulfamylobenzofenono-3-sulfochlo- rek, 4-chlarobenzofenono-3, 4'-dwusulfochlorek, 4-bromobenzofenono-3,4'-dwusulfochlorek, 4-metylobenzofenono-3,4'-dwusufochlorek, 4,4' _dwuchlorobenzofenono-3,3'-dwusulfochlorek, 4,4' - dwumetoksybenzofenono-3,3'-dwusulfochlo- rek, 4-izcipropolkBy-4'Hmetyloben^afeffion|o-3^3'-idwu- sulfochlórek, 4-chloro-4,-aminobenzofenono - 3,3' - dwusulfo- chlorek.Dalszy sposób wytwarzania benzofenonosul- fonoamidów o okreslonym na poczatku wzorze ogólnym (I), z wyjatkiem takich zwiazków, w których R± i (lub) R3 oznaczaja grupy amino¬ we, polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogól¬ nym: (III) w którym Y oznacza CH2 — lub — CO-, Z oznacza —S— lub —S02—, jednakze co naj¬ mniej jeden z obu symboli oznacza dajaca sie utlenic reszte, to znaczy CH2— lub —S—, R± i R3' oznaczaja reszty odpowiadajace wyzej podanym definicjom dla R± i R3 z wyjatkiem grup aminowych, a R2 i R4 maja znaczenie podane wyzej, traktuje sie na przyklad roz¬ tworem nadmanganianu potasowego. Substan¬ cjami wyjsciowymi, o wzorze ogólnym (III) sa na przyklad 3-sulfamylo-4-chloro-2,-karbamylo- dwufenylometan, 3-sulfamylo-4-chlorodwufeny- lametan i 3-aminosulfonylo-4-chlorodwufenylo- metan. Te i dalsize zwiazki mozna otrzymac z odpowiednich 4-podstawionych 3-chlorowcosul- fonylodwufenylometanów, 3-chlorowcosulfenylo- benzofenonów lub chlorowcosulfenylodwufenylo- metanów przez reakcje z amoniakiem, ana¬ logicznie do wymienionego na poczatku spo¬ sobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym (I). Zwiazki 3-aminosulfenylowe mozna po¬ nadto otrzymywac np. przez traktowanie 3- merkapto- zwiazków amoniakalnymi lugami chlorowymi lub bromowymi, o ile nie sa po¬ zadane produkty koncowe zawierajace jako podstawniki grupy karbamylowe.Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze ogólnym (I) mozna tez stosowac jako produkty posrednie. Zwlaszcza zwiazki o tym wzorze ogólnym, w którym R3 oznacza grupe nitrowa albo R3 i (lub) R± oznaczaja grupy aminowe albo R2 i (lub) R3 oznaczaja grupy metylowe, mozna zamienic w inne podpadajace pod wzór ogólny (I). Mozna na przyklad zwiazki o wzo¬ rze ogólnym (I), w którym R3 oznacza grupe nitrowa, podczas gdy Rlt R2 i R4 maja znacze¬ nie podane wyzej, redukowac do zwiazków o grupie aminowej R3. Takie zwiazki, jak rów¬ niez zwiazki o grupie aminowej Ri mozna prze¬ prowadzac w sole dwuazoniowe, które wedlug najrozmaitszych znanych metod mozna przera¬ biac dalej.Mozna tu wymienic na przyklad przemiane haloidków dwuazoniowych na odpowiednie zwiazki chlorowcowe (R3 i (lub) R± = chloro¬ wiec, zwlaszcza chlor (lub na zwiazki cyjanowe przez traktowanie ich roztworów haloidkiem miedzi, sproszkowana miedzia lub cyjankiem miedziowo-potasowym, rozkladanie soli dwu¬ azoniowych, np. siarczanów woda lub rozcien¬ czonymi kwasami mineralnymi, do odpowied¬ nich zwiazków wodorotlenowych (R3 = OH) albo niskoczasteczkowymi alkanolami do zwiaz¬ ków alkoksylowych (R3 i (lub) Ri = grupy al- koksylowe) oraz zamiane grupy dwuazoniowej przez wodór przez traktowanie soli dwuazo¬ niowych wodnym roztworem podfosforynu so¬ dowego, kwasem mrówkowym, formamidem, dwumetyloformamidem lub alkoholem. Mozna wreszcie zwiazki z grupa aminowa R3 przez reakcje z niskoczasteczkowymi kwasami tlusz¬ czowymi lub ich zdalnymi do reakcji funkcyjny¬ mi pochodnymi przeprowadzac w zwiazki za¬ wierajace niskoczasteczkowa grupe alkanoilo- aminowa R3. Wszystkie wymienione produkty przemiany za wyjatkiem zwiazków cyjanowych podpadaja znów pod wzór ogólny (I), natomiast przez czesciowa lub calkowita hydrolize zwiaz¬ ków cyjanowych otrzymuje sie podpadajace równiez pod wzór ogólny (I) zwiazki z grupa karbamylowa lub karboksylowa R3 lub R2.Mozna dalej odpowiednie chlorki dwuazonio¬ we, analogicznie do wytwarzania substancji wyjsciowych o wzorze ogólnym (II), przepro¬ wadzac przez traktowanie dwutlenkiem siarki w sulfochlorki, a te ostatnie przez reakcje z amoniakiem albo odpowiednia alifatyczna a- mina, to znaczy z niskoczasteczkowa jedno- lub dwualkiloamina, jedinoalkanoloainina, dwu- aJkanoloamina, N-alkiloalkanoloamina lub z pirolidyna, piperydyna lub morfoline przepro¬ wadzic w zwiazki z grupa sulfamylowa R3, ewentualnie podstawiona. Wreszcie mozna na przyklad zwiazki o jednej lub dwóch grupach metylowych R2 i (lub) R3 i najkorzystniej jed¬ nym atomie chlorowca R± utleniac do odpo¬ wiednich zwiazków o jednej lub dwóch gru¬ pach karboksylowych, np. za pomoca roztwo¬ rów nadmanganianu potasowego, a nastepnie ewentualnie odszczepic jedna z obu grup kar¬ boksylowych przez ogrzewainle. — 3 —Podane w dalszym ciagu przyklady wyjas¬ niaja blizej wytwarzanie nowych benzofenono- sulfonoamidów. Podane w nich czesci oznacza¬ ja czesci wagowe, a te maja sie do czesci objetosciowych. Jak g do cms. Temperatury po¬ dane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 24,6 czesci 3,4'-dwuamino-4- chlorobenzofenionu rozpuszcza sie w 100 cze- sjciach kwasu octowego lodowatego przez o- grzanie do temperatury okolo 75°, po czym dodaje sie 85,2 czesci kwasu solnego 37,5°/ wego i oziebia do temperatury 5°/ Otrzymana papke krystaliczna dwuaizuje sie chlodzac lo¬ dem w ciagu 15 minut przez wkraplanie 30 czesci objetosciowych wodnego 46°/o-owego (objetosciowo) roztworu azotynu sodowego, w temperaturze 5—10°, przy czym powstaje jasno- zólty roztwór soli bis-dwuazoniowej. Roztwór ten wlewa sie w ciagu 2 minut do chlodzonej lodem mieszaniny 400 czesci objetosciowych SOtyo-owego roztworu dwutlenku siarki w kwa¬ sie octowym lodowatym, 1 czesci krystaliczne¬ go chlorku miedziowego i 10 czesci wody. Wsku¬ tek ciepla reakcji temperatura wzrasta o oko¬ lo 10° i szybko wywiazuje sie azot. Po jednej gadzinie otrzymany w ten sposób roztwór za¬ daje sie 2—3-krotna objetoscia wody. Wytra¬ ca sie przy tym 4-chlorabenzofenono-3,4,-dwu- sulfochlorek w postaci gestej masy, która wnet zastyga krystalicznie. Po przemyciu woda roz- pusizcza sie ja w okolo 100 czesciach objetoscio¬ wych chloroformu i wlewa do mieszaniny 150 czesci objetosciowych wodnego stezonego amo¬ niaku i 150 czesci objetosciowych alkoholu. Do wytworzonej mieszaniny po jednej godzinie wpuszcza sie tak dlugo pare wodna, az roz¬ puszczalniki i nadmiar amoniaku .znikna. 4- chlorobenzofenono-3,4'-dwusulionoamid wypada przewaznie w postaci oleistej i krystalizuje po staniu przez jakis czas. Oczyszcza sie go przez przekrystalizowanie w alkoholu. Jego tempera¬ tura topnienia wynosi 201—202°.Przyklad II. Mieszanine 23,2 czesci 4'-ami- nO-4-cnlorobenzofenonu, 200 czesci kwasu oc¬ towego lodowatego, 22 czesci 37%-owego kwasu solnego i 40 czesci lodu dwuazuje sie w tem¬ peraturze 5—i'0V w ciagu 5 minut za pomoca 15 czesci 46°/o-owego roztworu azotynu sodo¬ wego. Otrzymany roztwór soli dwuazoniowej wlewa sie w ciagu 2 minut, w temperaturze 10°, do mieszaniny 200 czesci 3O0/o-ówego roztworu* dwutlenku siarki w kwasie octowym lodowatym i 2 czesci krystalizowanego chlorku miedziowego w 10 czesciach wody. Roztwór ogrzewa sie samo¬ rzutnie do temperatury 25° i wydziela sie szybko azot. Po krótkim czasie wykrystalizowuje 4-chloro- benzofenono-4'-sulfochlorek. Odsacza sie go, przemywa woda, rozpuszcza w chloroformie, osusza za pomoca „slcconu" — bezwodnego siarczanu wapniowego i wydziela przez odpa¬ rowanie chloroformu. Temperatura topnienia produktu wynosi 112—114°. 31,5 czesci 4-chlo- robenzofenono-4'-sulfochlorku rozpuszcza sie w 100 czesciach jednowodzianu kwasu siarkowego i w temperaturze —5°—0° nitruje w ciagu 2 godzin za pomoca 13,9 czesci 50°/o-owego kwa¬ su do nitrowania (gestosc 1,73). Po 14-godzin- nym pozostawieniu w spokoju w temperaturze 0—5° wlewa sie roztwór do 200 czesci wody i 200 czesci lodu, przy czym wypada 4-chloro- 3-nitrobenzofenono-4'-sulfochlorek w postaci gestej masy, krystalizujacej ^ przy mieszaniu.Odsacza sie ja, przemywa woda i rozpuszcza w 200 czesciach chloroformu. W celu amido- wania roztwór ten wlewa sie w temperaturze pokojowej do mieszaniny 100 czesci stezonego wodnego amoniaku i 120 czesci alkoholu. Po jednogodzinnym staniu w spokoju w tempera¬ turze 45° odparowuje sie roztwór w prózni do sucha i pozostaly 4^chlo^o-3-nitrobenzofenono- 4'-sulfonoamid przemywa wode .i przekrysta- lizowuje w alkoholu. Temperatura topnienia produktu wynosi 166—169°. 30,9 czesci 4-chlOl^o-3-nitrobenzofenolno-4,-sulfa¬ midu wprowadza sie, przy gwaltownym mie¬ szaniu, do wrzacej mieszaniny 25 czesci zmie¬ lonych wiórków zelaza lanego, 2,5 czesci 37%- owego kwasu solnego, 150 czesci wody i 120 czesci alkoholu. Mieszanine redukcyjna ogrze¬ wa sie do wnzenia w ciagu dalszych dwóch godzin pod chlodnica zwrotna, nastepnie alka- lizuje slabo wobec fenolofbaleiny lugiem sodo¬ wym, przesacza na goraco i osad wygotowuje wielokrotnie z alkoholem. Zebrane przesacze steza sie i oziebia w celu krystalizacji. Otrzy¬ many w ten sposób 4-chloro-3-aminobenzofe- nono-4'-sulfonoamid wykazuje temperature top¬ nienia 176—178°. Mieszanine 31,1 czesci 4-chlo- ro-S^irninobenzofenono^-sulfonoamidu, 180 cze¬ sci kwasu octowego lodowatego i 25 czesci 37 owego kwasu solnego dwuazuje sie przez do¬ dawanie w ciagu 5 minut 15 czesci wodnego 46°/o-owego roztworu azotynu sodowego, w tem¬ peraturze 5—10°. Tak otrzymany roztwór soli dwuazoniowej wlewa sie w ciagu 2 minut, w temperaturze 0°, do mieszaniny 200 czesci 30°/o- owego roztworu dwutlenku siarki w kwasie octowym lodowatym, 10 czesci wody i 2 czes¬ ci krystalizowanego chlorku miedziowego, przy czym wywiazuje sie azot i temperatura wzras- —_. 4 -.ta do okoLo 10°. Po okolo 15 minutach zaczyna wykrystalizowywac 4 chloro-4'-sulfamykbenzofe- nonó-3- siulfochlorek. Po uplywie jednej go¬ dziny odsacza sie go, przemywa woda i osu¬ sza w eksykatorze. Temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 188—191°. 39,4 czesci 4-chloro- 4#-sulfamylobenjzofenono-3-sulfochlorku wpro¬ wadza sie do mieszaniny 100 czesci wodnego 25°/o-awego roztworu amoniaku i 20 czesci al¬ koholu. Temperatura wzrasta przy tym z 10° do 20 ° i powstaje klarowny roztwór. Nastep¬ nie odpedza sie w prózni alkohol i nadmiar a- moniaku, przy czym wykrystalizowuje 4-chlo- robenzofenono-3,4'-dwusulfonoamid. Jego tempe¬ ratura topnienia, po przekrystalizowaniu w wo¬ dzie lub w alkoholu, wynosi 201—202°.Przyklad III. Mieszanine 27,5 czesci kwa¬ su 4-chloro-3-aminobenzofenoniO-2'-karboksylo- wego, 200 czesci kwasu octowego lodowatego i 20 czesci 37°/o-owego kwasu solnego, zadaje sie stopniowo w temperaturze 0—10°, 15 czes¬ ciami wodnego 46-owego roztworu azotynu so¬ dowego. Roztwór soli dwuazoniowej wlewa sie do chlodzonej lodem mieszaniny 200 czesci 30V^owego roztworu dwutlenku siarki w kwa¬ sie octowym lodowatym i 3 czesci krystalizo¬ wanego chlorku miedziowego w 15 czesciach wody. Wywiazuje sie azot i po krótkim czasie wykrystalizowuje 4-chlaro-2'-karboksybenzofe- nono-3Hsulfochlorek. Po uplywie jednej godzi¬ ny odsacza sie go i przemywa woda. Jego tem¬ peratura topnienia wynosi 178—182°. 35,9 czes¬ ci 4^^kox)-2'-karboksybenzofenono-3-sulfochlor- ku wprowadza sie do 240 czesci 25°/a-owego wodnego roztworu amoniaku i 120 czesci lodu.Pó zakwaszeniu tak otrzymanego roztworu wy¬ pada 4-chloro-2'-karboksybenzofenono-3-sul£o- noamid przewaznie najpierw w postaci ole¬ istej, krystalizujac nastepnie. Jego temperatu¬ ra topnienia, po przekrystalizowaniu w wodzie wynosi 223°.•Przyklad IV. 29,1 czesci kwasu 4'-amino- 4-metylobenzofenono-3-sulfonowego, który moz¬ na latwo otrzymac przez sulfonowanie 4'-ni- tro-4-metylobenzofenonu i nastepna redukcje grupy nitrowej, zawiesza sie w 100 czesciach wody, 25 czesciach kwasu octowego lodowatego i 20 czesciach 37°/o-owego kwasu solnego i dwu- azuje, w temperaturze 10—15°, przez stopniowe dodawanie 15 czesci 46*/o-owego roztworu azo¬ tynu sodowego. Wydzielona krystaliczna sól dwuazoniowa odsacza sie szybko i wprowadza do chlodzonej lodem mieszaniny 200 czesci 30°/o-owego roztworu dwutlenku siarki w kwa¬ sie octowym lodowatym, 0,5 czesci wodzianu chlorku miedziowego w 50 czesciach wodzia¬ nu chlorku miedziowego w 50 czesciach wody i 10 czesci 37°/o-owego kwasu solnego. Sól dwuazoniowa rozklada sie wydzielajac azot Po dwugodzinnym staniu w temperaturze pokojo¬ wej otrzymany roztwór odparowuje sie w prózni do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 80 czesciach wody i zobojetnia za pomoca lu¬ gu sodowego. Przez odparowanie roztworu do sucha otrzymuje sie sól dwusodowa kwasu 4~ metylobenzofenono-3,4'-dwusulfonowego. 35,2 czesci tej soli dwusodowej miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 105° z 300 cze¬ sciami tlenochlorku fosforu. Otrzymany roztwór wlewa sie ostroznie do 250 czesci wody, której temperature utrzymuje sie na wysokosci 30— 35° przez stopniowe dodawanie lodu, Wypada- jacy poczatkowo w postaci oleistej 4-metylob en¬ zofenono-3,4f-dwusulfochlorek szybko krystalizu¬ je, po czym odsacza sie go, przemywa woda i do dalszej przeróbki rozpuszcza w 100 czesciach chloroformu.Chloroformowy roztwór dwusulfochlorku wle¬ wa' sie do mieszaniny 100 czesci alkoholu i 100 czesci 25°/o-owego wodnego roztworu amoniaku.Po pozostawieniu w spokoju w temperaturze 45° w ciagu 20 minut odparowuje sie rozpusz¬ czalniki i nadmiar amoniaku, przy czym wykry¬ stalizowuje 4.-metylobenzofenono-3,4'dwusulfo- noamid. W celu oczyszczenia przekrystalizowuje sie go w rozcienczonym alkoholu, po czym jego temperatura topnienia wynosi 114°, W sposób opisany w podanych przykladach mozna na przyklad otrzymac równiez nastepu¬ jace podstawione benzofenono-3-sutfonoamidy: Temperatura topnienia. 4-chlorobenizofenono-3,3'-dwusul- fonoamid 236° 4-bromobenzofeniono-3,4'-dwusul- fonoamid 229,5° 4-metylo-2'-karboksybenzofenono- 3-sulfonoamid 202° 4,4'-dwuchlorobenzofenono-3,3'- dwusulfonoamid 237° 4,4'-dwubromobenzofenano^3,3,-dwu- sulfonoamid 4,4'-dwufluorabenzofenono-3,3,-dwu- sulfonoamid 4,4'-dwumetoksybenzofenono-3.3- dwusulfonoamid 292° 4-chloro-4'-metylobenzofenono-3- sulfonoamid 167—168,5° 4-chlaro-2',4'-dwumetylobenzofeno- no-3-sulfonoamid 173—175° f-chloro-S',4'-dwumetylobenzofeno- no-3-sulfonoamid 185° — 5 —dwusalfoiioamid 216—219° 4*chloa*o*4^6'-dwufIletyloberIzo£e^o- ao-5,3'-dwriwiilfom»mid 222£—225° ^hloro-4'-nret scifOTioamid 161° 4-cMoco^'-^1xiksybenzoleiU)no-3-s?ul- fottoamid 161° 4^blo b€ffi7^enono-3-»uIfanoamid 136° 4^blóro-2,-karbo(me!tói^yben^ wo^sulfonoaraid 178,5—182° 4^hlor(-2'^artoeiok^57beTizoferw- no-3-rSUlfanoamki 150,5—153° 4^hloax^,^arbomylometo4rsybeTlz»- fenono-3-«ulfonoamid 4-chloro-2Xdwu«£yloirarba^ tGksy)benziof€iaooK-3-sxinooc«mid 4^Mor€4-2'- toksyjbenaofenoji©-3-mi2foniQamid 4-chloro-4'-karbamylobenzofenomo- 3-suHonoamid 244—247° 4-ehloro^'-4ra^óksyme£^sybeiizo- feBBOo^HsiQfon.oiamid 191—193,5° 4^hloro-4'^airbaniyl0m^ fertono-3-sullGffKamdd 233—237° (ro*L) 4-chloro-4'-(dwumetylokarbamylo- me%oksy-beiiziofefnt}(n^3-fiulfonoamid 144,5—147° 4^chloro^1-(P-^carbamyk)et6ksy)- banzofe«oiH-3^sulfonoamM 4-chloro-4'-(P-dwueitylokarbaiAylp- etoksy)-beuazofen.oiio-3-sulfonoamid Przyklad V. 26,1 czesci 4-chloro-3'-nitro- benzofenahiu ogrzewa sie z 61 czesciami 26V kwasu siarkowego do temperatury 140° i w tej temperaturze miesza w ciagu 5 godzin. Otrzy¬ many roztwór wlewa sie do 700 czesci miesza¬ niny wody z lodem i przez dodawanie kawal¬ ków lodu nie dopuszcza sie do wzrostu tempe¬ ratury powyzej 50°. Wykrystalizowany kwas 4^chloro-3Vnitrobenzofenoiio-3-sulfoniowy odsy¬ sa sie, rozpuszcza w 400 czesciach wody i zobo¬ jetnia lugiem sodowym. WykrystalLzowuje przy tym sól sodowa, która wysusza sie w tempera¬ turze 100° w prózni. 36,4 czesci s-oli sodowej wprowadza sie do 77 czesci tlenochlorku fosfo¬ ru i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 100—105°. Mase reaikcyjna wlewa sie do wody, której temperature utrzymuje sie stale na wy¬ sokosci 25—35° przez dodawanie kawalków" lo¬ du. Wykrystalizowuje przy tym 4-chloro-3'-ni- trobenzofenono-3-suffochlorek, który po odsa- csutóu i^x«^Gtaw$c«3Ki$fe tempera tcos^ topnie¬ nia 163—1B5°.Sulfae&orek .razettsacza sie w 400 czesciach objetosciowych EhiOTofloTmu i wlewa do wite- swminy £50 .czesci ola^tosciowych 25^-oWego wodnego amoniaku i 50t) czesci objetosciowych etanolu. Rozpaisafcaadflifci i nadmiar amoniaku odpedza sie -przez prz5ptpszczen»ie pary wodnej, przy czym wykrystalizowuje 4-chloro-3'-nitro- bmz^eaaac-^s^fi(mosNM^ który po przekry- stalizowaniu w etanolu posiada temperature topnienia 189-491°. 3*4,1 czesci tak otrzymanego swiasku nitrowe¬ go wprowadza sde, dodajac itopnioWo, So 'wrza¬ cej mlessanlny 120 czesci -objetosciowych etano¬ lu, 120 czesci wody, 3 czesci stezanego kwasu solnego i 31,5 czesci s^oszkowajiego zelaza la¬ nego. Mieszanine ogrzewa aie do wrzenia w cia¬ gu 12 godzin/ nastepnie slabo alkalizuje za po¬ moca lugu sodowego, przeasicaa na goraco i osad wygotowuje z-etanolem, Z polaczonych przesa- czów otrzymuje sie 4-chloro-3'-ammobenzofeno- iio-3-sulfonoamid o temperaturze topnienia n&-*176*- 31,1 czesci tak otrzymanej) zwiazku amino¬ wego ograewa sie do wrzenia z 120 czesciami kwasu octowego lodowatego w ciagu 8 godzin pod chlodntea zwrotna. Wykrystalizowujaey przy tym 4^hlOTO^'-€K»tamidoben1zofeTiono-3-sulfo noamid po oziebieniu :octeacza sie i przekrySta- lizowuje w etanolu. Jego temperatura topnie¬ nia wynosi 2ZI—232°.'Wyit&iodzajC z odpowiednich sulfoclhJorków otrzymuje sie w amalogicany sposób 4-chlord- 3'-nitro-4'-metyloben^ofenono-3-sulfonffiaimid, o temperaturze toiaiienia 195—199° omz 4-chloro-3- n*tro-4'fi'-dwumetylotoeJL^enono-S-^utofioamid, o temperaturze tapaienia 193—197°, jak tez przez analogiczna redukcje togo ostatniego — 4-chloro-3'-amino- 4,6'-dwumetytobeiizofenotio- 3-sulfonoamid o temperaturze topniefila 168-*- 170°, 8 z niego przez analogiczne acetylowa*- me — 4ncfol©i^3'-«aeetaimido^ff'^wu^ z^^ono-3-sttifoflioamid, o temperaturze topnie- rtia 318,5—220,5°.Przyklad VI. 31,1 czesci 4-chloro-3'-ami- nobenzofenoniO-S-suIfonoamid-u rozrabia sie 100 czesciami wody i 11,2 czesciami 96*/o-owegb kwasu siarkowego i w ciagu 15 miout, w tem¬ peraturze 0—10°, dwuazuje 15 czesciami obje¬ tosciowymi roztworu f^/o-owego (objetosciowo) azotynu sodowego. Roztwór soli dwuazoniowej wlewa sie do 20TJ czesci 5%-owego kwasu siar¬ kowego, przy czym wypada 4-chloro-3'-hydrb- ksytenzo(fenaf|jO-3-®xirfoliOamid w postaci oleiste']. — a —Przemywa sie go woda do czasu az wykrystali¬ zuje. Surowy produkt oczyszcza sie przez roz¬ puszczenie w roztworze weglanu sodowego, po¬ nowne wytracenie kwasem solnym i nastepne przekrystalizowanie w chlorobenzenie. Jego tem¬ peratura topnienia wynosi 133°.Przyklad VII. 31,1 czesci 4-chloro-3'- aminobanzofenono-3- sulfonoamidiu rozpuszcza sie w 200 czesciach kwasu octowego lodowatego i 20 czesciach objetosciowych stezonego kwasu solnego. Po pewnym czasie wykrystalizowuje chlorowodorek tworzac gesta papke. Po doda¬ niu 50 czesci wody dwuazuje sie w temperatu¬ rze 0—15° w ciagu 10 minut, za pomoca 16 czesci objetosciowych wodnego roztworu 46€/o-owego (objetosciowo) azotynu sodowego. Przezroczysty roztwór soli dwuazoniowej wlewa sie do mie¬ szaniny 100 czesci 30%-owego roztworu dwu¬ tlenku siarki w kwasie octowym lodowatym, 2 czesci dwuwodzianu chlorku miedziowego i 10 czesci wody, przy czym sól dwuazoniowa rozkla¬ da sie w ciagu 5—10 minut z wydzielaniem azo¬ tu. Po dodaniu 500 czesci wody wytraca sie 4-chlccobenzofenoniO-3-sulfonioam.ido-3'-sulfo- chlorek w postaci masy bezpostaciowej, która przy ugniataniu z woda krystalizuje. Sulfochlo- rek rozpuszcza sie w 100 czesciach acetonu i wlewa do 100 czesci wodnego 25°/o-owego roz¬ tworu amoniaku. Po 30 minutach usuwa sie ace¬ ton i nadmiar amoniaku przez wprowadzanie pary wodnej, przy czym wykrystalizowuje 4^hlorobenizofenono-3,3'-dwusulfonoamid. Jego temperatura topnienia, po przekrystalizowaniu w etanolu wynosi 236°.Przy zastosowaniu odpowiednich amin za¬ miast amoniaku otrzymuje sie w analogiczny sposób: 4 - chloro - 3'-etylosulfamylobenzofenono-3-sul- fonoamid, o temperaturze topnienia 213°, 4-chlo- ro - 3' - dwuetylosulfamylobenzofenono - 3 - sul- fonoamid, o temperaturze topnienia 163°; pipe- rydyd kwasu 3 - sulfamylo - 4 - chltfrobenzofe- nono-3'-sulfonowego; morfolid kwasu 3-sulfa- mylo-4-chlorobenzofenono-3'-sulfonowego i 4- chloro-3'-(P-hydroksyetylosulfamylo) - benzofeno- no-3-sulfonoamid, o temperaturze topnienia 149°.W ostatnim przypadku nadmiar aminy usuwa sie za pomoca rozcienczonego kwasu solnego.Przyklad VIII. 31 czesci 4-chloro-4'-me- tylobenzofenono-3-sulfonoamidu rozpuszcza sie w 220 czesciach objetosciowych 2-n lugu sodo- mmgo i ogrzewa do temperatury okolo 95°. Do te¬ go roztworu wprowadza sie, mieszajac w ciagu jedrnej godziny 37 czesci nadmanganianu pota¬ sowego i calosc miesza dalej do czasu az barwa roztworu bedzie tylko zielonkawa. Nastepnie dodaje sie jeszcze kilka czesci objetosciowych stezonego roztworu dwusiarczynu sodowego, az roztwór reakcyjny, pomijajac osad dwutlen¬ ku manganu, bedzie klarowny. Dodaje sie nieco wegla zwierzecego i przesacza przez „Hyflo", po czym goracy jeszcze roztwór zadaje sie ste¬ zonym kwasem solnym. Osad tworzacy sie po oziebieniu odsysa sie, przemywa, rozpuszcza w roztworze kwasnego weglanu sodowego i roz¬ twór przesacza. Przy zakwaszaniu przesaczu wytraca sie 4-chloro-4r-karboksybenjZofenono-3- sulfonoamid w postaci czystej.Przez przekrystalizowanie w kwasie octowym lodowatym, kwasie octowym lub wodzie mozna go jeszcze lepiej oczyscic i wykazuje wtedy tem¬ perature topnienia 277—278,5° z lekkim rozkla¬ dem. W analogiczny sposób przez utlenie¬ nie 4-(^lc€,o-3'^metylo-4i-n-propoksybenzofeno- no-3-sulfonoamidu otrzymuje sie 4-chloro-3'- karboksy-4'-n-propoksybenzofenono- 3 -sulfono- amid, o temperaturze topnienia 188° i przez utlenienie 4-chloro-3'-nitro-4'-metylobenzofeno- no -3 -sulfonioamidu-4^chloiro-3l-nitro - 4'-karbo- ksybenzofenono-3-sulfonioamid, o temperaturze topnienia 213—215° (rozklad). Przez redukcje ostatniego zwiazku wedlug przykladu VI otrzy¬ muje sie 4-chloro-3'-amino-4,-karboksybenzofe- nono-3-sulfonoaimid, o temperaturze topnienia 273°.Przyklad IX. 32,6 czesci 4-chlóro-2'-kar- boksydwufenylometano-3-sulfonoamidu (tempe¬ ratura topnienia 194 5°), który mozna latwo otrzymac przez redukcje kwasu 4-chloro-3- aminobenzofenono-2'-karboksylowego za pomo¬ ca pylu cynkowego i amoniaku i przeprowadze¬ nie grupy aminowej w grupe sulfamyIowa we* dlug sposobu wielokrotnie wspomnianego w po¬ przednich przykladach, rozpuszcza sie w 400 cze¬ sciach l°/o-owego lugu sodowego i utlenia przez stopniowe dodawanie 520 czesci 5°/o-owego wodnego roztworu nadmanganianu potasowego.Po dodaniu niewielkiej ilosci dwusiarczynu so¬ dowego, odsacza sie wydzielony braunsztyn.Z przesaczu przez zakwaszenie kwasem solnym wytraca sie 4-chloro-2'-karboksybenzofenono-3- sulfonoamid. Jego temperatura topnienia po wielokrotnym przekrystalizowaniu w wodzie wynosi 223°.Przyklad X. 100 czesci chlorku kwa¬ su 4-chloro-3-sulfoamylobenzofenono-2'-karbo- ksylowego proszkuje sie dokladnie i zawiesza w 100 czesciach objetosciowych chloroformu, po czym przy dobrym chlodzeniu, dodaje sie go wolno do 200 czesci objetosciowych dwuetylo- — T —aminy. Mieszanine miesza sie jeszcze przez pe¬ wien czas, po czym ogrzewa sie ja do tempera¬ tury 40° i usuwa w tej temperaturze w prózni czesci lotne. Pozostalosc rozpuszcza sie w cie¬ plej wodzie i roztwór zakwasza. Osad odsysa sie i przemywa woda oraz roztworem kwasne¬ go weglanu sodowego, w trakcie mieszania w celu usuniecia powstalego ewentualnie kwa¬ su karboksylowego, po czym przemywa sie jesz¬ cze raz woda. Otrzymany 3-chloro-2'-dwuetylo- lcarbamylobenzofenono-3-sulfonoamid oczyszcza sie przez przekrystalizowanie w 50°/o-owym kwasie octowym.Wykazuje on temperature topnienia 202—204°.W" analogiczny sposób nnozna wytworzyc na przyklad 4^hloro-2'-dwumetylokarbamyloben- zofenono-3-sulfoinioamid, o temperaturze topniec o*a 173—175°. PL