Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych izoindoliny, o wartosciowych wlasci¬ wosciach farmakologicznych.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze otrzymuje sie pochodne izoindoliny, ó wzorze ogólnym 1, w którym R±, oznacza atom chlorowca albo nizsza grupe alkoksylowa, R% oznacza wodór, R3 oznacza wodór, albo nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza wodór, atom chlorowca, nizsza gru¬ pe alkoksy — albo alkanoiloaminowa, grupe karboksylowa, grupe nitrowa albo podstawiona przy atomie azotu ewentualnie jedna lub dwu nizszymi resztami alkilowymi reszte polimetyle- nowa, albo podstawiona reszta 3-oksapentyleno- wa-(l,5) grupe karbamylowa lub sulfamylowa, R5 oznacza wodór, chlor, brom lub nizsza grupe alkoksylowa, gdy pochodne dwufenylometanu, o wzorze ogólnym 2, w którym R'4 oznacza reszte odpowiadajaca znaczeniu podanemu dla R4 albo nizsza reszte alkilowa, a R±, R2, R3 i R5 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie srod¬ kami utleniajacymi. Jako takie srodki nadaja sie np. nadmanganian potasowy lufo nadman¬ ganian magnezowy, w slabo-kwasnym do slabo alkalicznego odczynu roztworze lub kwas chro¬ mowy. Jednoczesnie z grupa metylenowa ewen¬ tualnie obecna nizsza reszta alkilowa R4 utle¬ nia sie do grupy karboksylowej.Przykladem produktów wyjsciowych, o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R2 oznacza wodór sa: 3-sulfamylo-4^chloro-2,-ikarbamylodwufeny^ lometan 3-suliamylo-4-chloro-i2,-metylokarba- mylodwufenylometan, 3-sulfaimylo-4-chloro-2'- etylokarfoamylodwufenylometan, 3nsulfamylo-4- fluoro-2,-karbamylodwufenylometan, 3-sulfamy- lo-4-fluoro-2,-metylokarbamyladwu!fenylometan, 3-suliamylo-4-bromo-2,-kai-bamylodwuifenylome- tan, 3-sulfamylo-4-bromo-2,-etylo-karbamylo- dwufenylometan, 3-sulfamylo-4-metoksy-2,-kar- bamylodwufenylometan, S-sulfamylo^-chloro^'-kartwm^lo^-bromodwufenylometan, 3-sulfaimy- lo-4^chloro- 2'-karbairtiylo- 4,-nitrox*wuifenylome- tan, 3-sulfamylo-4-chloro-2'-karbamylo-4,-acety- loaminodwufenylometan, l3HSUlfamylo-4-chloro- 2', 4'-bis-kaifcamylodwui|fylometan, 3-sulfamy- lo-4-chloro - 2', 5'-bis-mefylokarbamylodwufeny- lometan, 3-sulfamylo-4-chloro-2', 4* - bis-etylo- karbamylodwufenylometan, 3-sulfaimylo-4-chlo- ro-2,Jkarbamylo-4,Hmetoksydwufenylometan, 3- sulfamylp-4, 4,-dwuchloro-2,^karbaimylodwufe-1 nylometan i 3-sulfamylo-4-chloro-2,, 5'-bis-kar- bamylo-4,-etoksydwufenylometan. Przykladem produktów wyjsciowych, o wzorze ogólnym 2, w którym R* oznacza nizszy alkil, sa: 3-mety- losulfamylo-4-chlóró-2,-lkaiibamylodwufenylQme- tan, 3-etylosulfamylo-4-chloro-2,-karbamylodwu- fenylometan, S-^nipropylosulfamylo^-chloro^'- karbamylodwufenylometan, 3-izopropylosulfa- mylo-4-chloro-2,-karbamylod!WUfenylomei:an, 3- etylosulfamylo - 4 - chloro- 2'- metylokarbamylo- dwufenylometan, 3-etylosulfamylo-4-chlo^o-2,- etylokarbamylodwufenylometan, 3-metylosulfa- mylo - 4 - fluioro- 2'- karbamylodwufenylometan, 3Hmetylosulfamylo-4-fluoro-2, dwufenylometan, 3-etylosulfamylo-4-fluoro-2,- karbamylodwufenylometan, 3-metylosulfamylo- 4-bromo-2'-karbamylodwufenylometan, 3-mety- losullamylo-4-bromo-2,-metylokaitoaaiiylodwufe- nylometan, 3-etylosulfamylo-4-bromo-2'-etylo- karbamylodwufenylometan, 3-nnpropylosulfamy- lo-4-bromo-2'-karbamylodwufenylometanf 3-me- tylosulfamylo- 4-chloro- 2,*aifcamylo-4'-bromo- dwufenylometan, 3-metylosulfamylo-4-chloro-2, -karbamylo-4'-nitrodwufenylometan, 3-metylo- , sulfamylo-4-chloro-2,-ikarbamylo-4,-acetylamino- dwufenylometan, 3^metylosulfamylo-4-chloro-2', 4'-biis-karbamylodwufenylonietan, 3-metylosulfa- mylo-4^chloro-2\ 5Vbis-metylokarbamylodwufe- nylometan, 3-etylosulfaimyló-4-chloro-2\ 4'-bis- etylokarbamylodwufenylometan, 3-metylosulfa- mylo-4-chloilo-2,-karbamylo-4,-metoksydwufeny- lometan, 3-metylosulfamylo-4, 4,-dwuchloro-2'- karbamylodwufenylometan i 3-metylosulfamy- lo-4-chloro-2', S^-bis^karbamylo^-etoksydwufe- nylometan.Poprzednio wymienione i dalsze zwiazki o wzorze ogólnym 2 z niepodstawiona grupa karbamylowa otrzymuje sie z .odpowiedniego 4-podstawionego 3.-chlorowcosulfonylo-2'^cihlo- rowcokarbonylodwufenylo-metanu, zwlaszcza 3- chlorosulfonylo-2*-chlorokaiibonylodwufenylome- tanu, ewentualnie z 4-podstawionego 3-alkilo- sulfamylo-2,-chlorowcokarbonylodwufenylonieta- nu przez reakcje z amoniakiem. Produkty wyj¬ sciowe z podstawiona grupa karbamylowa* w których H8 oznacza niskoczasfeczkowa reszte alkilowa, mozna otrzymywac np. przez nitro¬ wanie 4-podstawionego 2'~karboksybenzofenonu, redukcje otrzymanego 4-podstawionego 3-nitro- 2*-karboksybenzofenonu do 4-podstawionego 3- amino-2,-karboksydwufenylometanu, przeksztal¬ cenie tego ostatniego przez dwuazowanie i trak¬ towanie halogenku dwuazoniowego dwutlen¬ kiem siarki w 4-podstawiony 3-chlorowcosulfo- nylo^-karboksydwufenylometan, wymiane z a- moniakiem ewentualnie z nizsza alkiloarciina, przeprowadzenie otrzymanego 4-podstawionego 3-sulfamylo-ewentualnie 3-alkilosu!lfamylo - 2'- karboksydwufenylometanu w odpowiedni halo¬ genek kwasu karboksylowego i reakcje tego ostatniego z nizsza alkiloamina. Zamiast wpro¬ wadzania wystepujacego w wyzej podanym procesie 4^podstawionego 3-chlorowcosulfonylo- 2,^karbcksydwufenylometanu-natychmiast w re¬ akcje z amoniakiem lub nizszymi alkilaminami, mozna go, jak wyzej wspomniano, najpierw przeksztalcic w 4 podstawiony 3-chloroweosul- fonylo - 2* - chlorowcokarbonylodwufenylometan; który daje z amoniakiem produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza wo¬ dór, ewentualnie z nizszymi alkilaminami rów¬ niez tworzy produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 oznaczaja takie same reszty alkilowe. Niektóre odpowiednie do powyzszego procesu w polozeniu 4 i ewentual¬ nie w drugim pierscieniu (odpowiednio do zna¬ czenia Ri ewentualnie R4 i R5) dalej podsta¬ wione 2'-karboksybenzofenony sa znane, a inn w analogiczny sposób mozna wytwarzac. Poza reakcjami Friedel-Craffs'a lub Grignard'a z be?- wodnikiem kwasu ftalowego lub podstawionymi bezwodnikami kwasu ftalowego mozka stosowac do wytwarzania ich np. kondensacje 4-podsta¬ wionego haloidku benzoilu z odpowiednio pod¬ stawionym toluenem, oraz m-ksylenem lub p-ksylenem wedlug Friedel-Graffs'a z nastep¬ nym utlenieniem grupy metylowej lub grup metylowych. Tutaj zamiast 4Hpodstawionych ha- loidków bezoilu moga wystepowac takze 4-pocH- stawione haloidki 3-nitrobenzoilu wskutek czego zbyteczne jest przeprowadzanie nitrowania na poczatku procesu.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wybitne dzialanie diurelyczne. Przy tym jest bardzo' korzystny dla niektórych terapeutycznych ce¬ lów wzajemny stosunek wydzielonych- jonów.Silnemu wydzielaniu sodu odpowiada z dru¬ giej strony takze znaczne zwiekszenie wydzie-. lania jonów chloru oraz wody.- Czesciowo na- — 2 -daja sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 takze jako produkty posrednie do wytwarzania dal¬ szych substancji o dzialaniu diuretycznym.Szczególnie odnosi sie to do zwiazków w któ¬ rych Ra oznacza grupe nitrowa, która mozna np. za pomoca redukcji i ewentualnie acylo- wania, lub przez dwuazowanie i ogrzewanie do wrzenia z alkoholem lub za pomoca reakcji Sandmayer'a zastapic grupa aminowa, acylo- aminowa, alkoksylowa ewentualnie atomem chlorowca.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej prze¬ prowadzenie sposobu wedlug wynalazku, jed¬ nakze nie przedstawiaja one jedynej postaci realizowania tego sposobu. Czesci oznaczaja czesci wagowe/ które maja sie do czesci ofojer tosciowych jak g do cm8. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 26,1 czesci kwasu 3-amino-4- chlorodwufenylometano-2,-karboksylowego (tem¬ peratura topnienia 128 —129°) rozpuszcza sie w 100 czesciach kwasu octowego w tempera¬ turze 50° i zadaje 27 czesciami objetosciowymi X0 n kwasu solnego. Otrzymana krystaliczna breje po dodaniu lodu dwuazuje sie 16 czescia¬ mi 46€7o-owego roztworu azotynu sodowego w temperaturze 10° w ciagu 5 minut. Jasno- zólty roztwór soli dwuazoniowej wlewa sie do wstepnie ogrzanej do temperatury 20° mie¬ szaniny z 200 czesci roztworu 20°/o-owego dwu¬ tlenku siarki w lodowatym kwasie octowym i 4 czesci dwuwodzianu chlorku miedzi. Ogrze¬ wa sie do temperatury 30° i po 1/2 godzinie saczy wytracony w postaci proszku kwas 3-chlo- rosulfonylo-4-chlorodiwufenylometano-2,Hkarbo- ksylowy, o temperaturze topnienia 153 —157°.Ten sulfochlorek ogrzewa sie z 70 czesciami objetosciowymi chlorku tionyhi do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, po czym nadmiar tego ostatniego usuwa w prózni.Otrzymany • chlorek kwasu 3-chlorosulfonylo- 4 - chlorodwufenylometano - 2* - karboksylowego rozpuszcza sie w 50 czesciach objetosciowych chloroformu i wlewa w ciagu 10 minut w trak¬ cie Oziebiania lodem do mieszaniny z 50 czesci 25%-owego wodnego amoniaku i 100 czesci dioksanu. Po 2-godzinnym odstaniu w tempe¬ raturze 30° dioksan i nadmiar amoniaku od¬ parowuje sie wprowadzajac pare wodna i od¬ sacza wykrystalizowany amid kwasu 3-sulfa- mylo- 4 -chlorodwufenylometano- 2'-karbo'iksylo- wego. Temperatura topnienia 207 — 203° (z alko¬ holu). , 32,5 czesci amidu kwasu 3-sulfamylo-4-chlo- rodwufenylozetano-2'-karboksylowego miesza sie 7 500 czesciami wody, 25,3 czesciami nadman¬ ganianu potasowego i 21 "czesciami siedmiowo- dzianu siarczanu magnezowego podczas okolo 30 minut w temperaturze 90°, az do znikniecia fioletowego zabarwienia. Wytracony brausztyn rozpuszcza sie przez dodawanie kroplami okolo 300 czesci stezonego roztworu kwasnego siar¬ czynu sodowego i odsacza prawie bezbarwne krysztaly 1 -keto-3-(3'^sulfamylo-4l-chlor ofenylo) -3-hydroksyizoindoliny.Temperatura topnienia 214 — 217° (z rozkla¬ dem, z rozcienczonego kwasu octowego).W analogiczny sposób wytwarza sie: 1 - keto - 3 - (3 - sulfamylo-4'-chlorofenylo) - 3-hy- droksy-6-chloroizoindoline, temperatura top¬ nienia 230 — 232° (rozklad); 1 - keto- 3 - (3'-sulfamylo-4'-chlorofenylo) - 3-hy- droksy-6-tbromoizoindoline, temperatura top¬ nienia 237 — 243° (rozklad); 1 - keto - 3 - (3,Hsulfamylo-4,-chlorofenylo) - 3-hy- droksy-6-nitroizoindoline, temperatura top¬ nienia 253 — 255° (rozklad); 1 - keto - 3 - ^-sulfamylo^-chlorofenylo) - 3-hy- droiksy-6-metoksyizoindoline, 1 - keto - 3 - ^'-sulfamylo^^chlorofenylo) - 3-hy- droksy-e^carbamyloizoindoline, 1 - keto - 3 - (3,^sulfamylo-4,-chlorofenylo) - 3-hy- droksy-6^dwumetylokarbamyloizoindoline, 1 - keto -. 3 - (3'-sulfamylo-4'^chlorofenylo) - 3-hy- droksy - 6 - acetaminoizoindoline, temperatura topnienia 270—273°, 1 - keto-2-metylo-3-(3,-sulfamylo - 4'-chlorofeny- lo)-3-hydroksyizoindoline, temperatura topnie¬ nia 232—234° (rozklad); 1 - keto-3-(3' - sulfamylo-4,-metoksyfenylo) - 3-hy- droksyizoindoline; 1 - keto-3-(3' - sulfamylo - 4'-bromofenylo) - 3 - hy- droksyizoindoline.Przyklad II. a) 26,1 czesci kwasu 3-amino- 4 - chlorodwufenylometano - 2' - karboksylowego (temperatura topnienia 128 —129°) rozpuszcza sie w 100 czesciach kwasu octowego lodowatego w temperaturze 50° i zadaje 27 czesciami obje¬ tosciowymi 10 n kwasu solnego.Otrzymana breje krystaliczna po dodaniu lodu dwuazuje sie 16 czesciami 46°/o-owego roztworu azotynu sodowego w temperaturze 10° w przeciagu 5 minut. Roztwór soli dwuazo¬ niowej wlewa sie do wstepnie ogrzanej do tem¬ peratury 20° mieszaniny z 200 czesci roztworu 20%-owego dwutlenku siarki w kwasie octo¬ wym lodowatym i 4 czesci dwuwodzianu chlor-ku miedzi w malej ilosci wody, przy czym za¬ chodzi reakcja z wydzielaniem azotu i tempe¬ ratura podnosi sie do okolo 30°. Po pól godzi¬ nie wytracamy w postaci proszku kwas 3Hchlo- rosulfonylo- 4-chlorodwufenylometano-i 2-karbo- ksylowy (temperatura topnienia 153 —157°) od¬ sacza sie i przemywa woda. b) Powyzszy zwiazek chlórosulfonylowy prze¬ prowadza sie przez trwajace 15 minut ogrze¬ wanie do wrzenia z 70 czesciami objetosciowy¬ mi chlorku tionylu, którego nadmiar w koncu oddestylowuje sie w prózni, w chlorek kwasu 3 -chlorosulfonylo- 4-chlorodwufenylometano- 2'- karboksylowego. Ten zas rozpuszcza sie w 50 czesciach objetosciowych chloroformu i w cia¬ gu 10 minut podczas oziebiania lodem wpro¬ wadza do mieszaniny z 50 czesci 35*/o-owego wodnego roztworu metyloaminy i 50 czesci dioksanu. Po dwugodzinnym odstaniu roztwór reakcyjny odparowuje sie w prózni do sucha, pozostalosc rozciera z woda i odsacza.Po przekrystfilizowaniu odsaczonego osadu w alkoholu otrzymuje sie 3-metylosulfamylo- 4 - chloro- 2'- metylokarbamylodwufenylometan, o temperaturze topnienia 181—183°. c) 35,3 czesci 3-metylc4uUamylo-4-chloro-2'- metylokarbamylodwufenylometanu ogrzewa sie do wrzenia z 1000 czesciami wody, 42,5 czes¬ ciami nadmanganianu potasowego i 26,1 czes¬ ciami siedmiowodzianu siarczanu magnezowego, az do znikniecia zabarwienia nadmanganianu w ciagu okolo 2 godzin pod chlodnica zwrotna.Wytracony brausztyn odsacza sie i kilkakrotnie z woda ogrzewa do wrzenia. Polaczone prze¬ sacze odparowuje sie do 100 czesci objetoscio¬ wych i wytracony surowy produkt odsacza sie.Przez kilkakrotne przekrystalizowanie w roz¬ cienczonym kwasie octowym otrzymuje sie l-keto-2-metylo-3-(3'-mety,losulfamylo-4,-chloro- fenylo)-3-hydroksyizoindoIine, o temperaturze topnienia 252 — 254°.W analogiczny sposób otrzymuje sie stosujac etyloamine ewentualnie n^propyloamine zamiast metyloaminy 1-keto-2-etylo-3-i(3,-etylosulfamy- lo-4,-chlorofenylo)-3-hydroksyizoindoline, o tem¬ peraturze topnienia 226 — 228° i l-keto-2-n-pro- pylo-3-(3,-n-propylosulfanylo-4,-ohlorofenylo)-a- hydroksyizoindoline, o temperaturze topnienia 231 — 232°.Przyklad III. Otrzymany sposobem z przy¬ kladu I jako produkt posredni kwas 3-chloro- suUonylo-4-chlorodwufeny,lojnetano-2,-karboksy- lowy wprowadza sie mieszajac i oziebiajac w 100 czesci 35*/«-owego wodnego roztworu metyloaminy. Po dwugodzinnym odstaniu w temperaturze 30 — 40° odparowuje sie roz¬ twór w prózni do sucha, pozostalosc rozpuszcza sie w 400 czesciach wody i roztwór zakwasza kwasem solnym. Wykrystalizowany surowy kwas 3-metylosulfamylo-4-chlorodwufenylome- tano-2-karboksylowy ogrzewa sie do tempera¬ tury 50° w 400 czesciach chlorku tionylu 2 go¬ dziny. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie w prózni i pozostalosc zalewa sie 200 czes¬ ciami wolnego od wody cieklego amoniaku.Po odparowaniu amoniaku i przekrystalizowa- niu pozostalosci otrzymuje sie 3-metylosulfamy- lo^-chloro-^-fcarbamylodwufenylometan, który utlenia sie analogicznie do sposobu z przy¬ kladu I nadmanganianem potasowym do 1-ke- to-S- (3,-metylosulfaimylo-4,-chlorofenylo) -3-hy-» droksyizoidoliny. Temperatura topnienia 223° z rozkladem.W analogiczny sposób otrzymuje sie: l-keto-2-metylo-3-(3,Hmetylosulfamylo-4,-chlo- rofenylo)-3-hydroksy-6-ch,loroizoindoline, 1-ke- to-S-^-etylosulfamylo-^-ohlorofenyloM-hydro- ksy-6-chloroizoindoline, 1 - keto-2-metylo-3-<3,- metylosulfamylo - 4'-chlorofenylo) - 3 - hydroksy- 6-bromoizoindoline, 1^keto-2.-metylo-3-(3'-mety- losulfamylo-4,-ehlorofenylo)-3-hydro(ksy-6-nitroH Jzoindoline, 1-keto-S-^-metylosulfamylo-4'-chlo- rofenylo)-3-hydroksy-6-metoksyizoindoline, 1- keto-2-metylo-3-(3,-metylosulfamylo-4,-chlorofe- nylo)-3-hydroksy-6-karbamyloizoindoiine, 1-ke- lto-2-etylo(-3-(3,-etylosulfamylo-4,-chlorofenylo)- 3 -hydroksy- 6 -dwumetylokarfoamyloizoindoline, l-keto-2-metylo- S-^-metylosulsJamylo- 4'nchlo- rofenylo)-3-hydroksy-6-acetaminoizoindoiine, 1- keto-3-(3,-metylosulfamylo-4,Hmetoksyfenylo)-3- hydrcksyizoindoline, lHketo-2-metylo-3-(3'-ime- tylosulfamylo- 4'-metoksyienylo)- 3-hydroksyizo- indoline, l-keto-S-^-metylosulfamylo^-bromo- fenylo)-3-hydroksyizoindoline i l-keto-2-mety- lo- S-^-metylosulfamylo- 4'-bromofenylo)- 3-hy- droksyizoindoline. PL