PL42849B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych fenotiazyny o ogól¬ nym wzorze: ich soli i czwartorzedowych pochodnych amo¬ niowych.We wzorze (I) A oznacza nasycona dwuwarto- sciowa reszte weglowodorowa o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, zawierajaca 2 — 4 ato¬ mów wegla, Y oznacza atom siarki albo reszte -SO- lub -SOz-, X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo rodnik alkilowy, alkoksylowy, acylowy lub karbalkoksylowy nizszy, cyjanowy, metylotio, metanosulfonylowy lub dwumetylo- sulfamidowy, R\ i Rz oznaczaja atomy wodoru nizsze reszty alkilowe albo rodniki benzylowy lub cykloheksylowy, przy czym grupa moze tez oznaczac rodnik pirolidynowy, pipery- dynowy lub morfolinowy, a n moze miec war¬ tosc 1 lub 2. Przez rodnik „nizszy" nalezy rozu¬ miec rodnik o 1 — 4 atomach wegla.Nowe pochodne fenotiazyny otrzymuje sie wedlug wynalazku jednym z nastepujacych sposobów:1. Sposób kondensacji w nastepujacych odmia¬ nach: a) Dzialanie na pochodna fenotiazyny o ogól¬ nym wzorze: pochodna piperydyny o ogólnym wzorze: przy czym Z oznacza reszte estru zdolne¬ go do reakcji, taka jak atom chlorowca lub reszta estru sulfonowego, a pozostale symbole maja znaczenie, jak wyzej, b) Dzialanie pochodna fenotiazyny o wzorze ogólnym: A-Z na pochodna piperazyny o wzorze ogól¬ nym: przy czym wszystkie symbole maja zna¬ czenie, jak wyzej. c) Dzialanie na pochodna fenotiazyny o wzo¬ rze: zdolnym do reakcji estrem o wzorze: w którym wszystkie symbole maja zna¬ czenie, jak wyzej, d) Dzialanie pochodna fenotiazyny o wzorze ogólnym: X ~ I yCHMZ na amine o wzorze ogólnym: H2N-(CHjn-C0N^ przy czym wszystkie symbole maja zna¬ czenie, jak wyzej, e) Dzialanie na pochodna fenotiazyny o wzo¬ rze ogólnym: wOn-h A-M/, zdolnym do reakcji podwójnym estrem o wzorze ogólnym: ZCHeCHt\ /*, zch2ch; V2 przy czym wszystkie symbole maja zna¬ czenie, jak wyzej.Kondensacja moze zachodzic bez rozpu¬ szczalnika, lecz na ogól korzystnie jest prze¬ prowadzac ja w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, jednym z weglowodorów aro¬ matycznych, najlepiej w benzenie, toluenie — 2 —lub ksylenie, w eterze, na przyklad w eterze etylowym lub w amidzie, na przyklad w dwumetyloformamidzie. Zastosowanie al¬ kalicznego czynnika kondensujaCego jest równiez czesto korzystnym. Najlepiej jest stosowac metal alkaliczny lub jego pochod¬ na, jak wodorotlenek, wodorek, amidek lub alkoholan. Reakcje przeprowadza sie w tem¬ peraturze pokojowej lub w temperaturze podwyzszonej, w zaleznosci od skladników bioracych udzial w reakcji, a ewentualnie równiez w zaleznosci od rozpuszczalnika i czynnika kondensujacego. 2. Sposób przez odkarboksylowywanie polega¬ jacy na tym, ze przeprowadza sie rozklad na goraco, najlepiej w temperaturze wyzszej od temperatury 100° C, na przyklad miedzy 150° C i 220° C, pochodnej fenotiazyny o wzo¬ rze ogólnym: w którym poszczególne symbole maja zna¬ czenie, jak wyzej.Reakcje przeprowadza sie przez proste ogrzewanie materialów wyjsciowych, ewen¬ tualnie w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, o wysokiej temperaturze wrzenia, jak dwufenyl, tlenek dwufenylu, chinolina, slabe zasady, o-dwuchlorobenzen. 3. Sposób przez aminolize polegajacy na tym, ze dziala sie zwiazkiem o wzorze ogólnym: HN na pochodna fenotiazyny o wzorze ogólnym: v\ tcNCffl-fal COZ, przy czym -COZi oznacza grupe funkcyjna pochodnej kwasu, takiej jak haloidek kwa¬ sowy (najlepiej chlorek), azydek lub ester, a inne symbole maja znaczenie, jak wyzej. 4. Sposób cyklizacji w nastepujacych odmia¬ nach: a) Ogrzewanie pochodnej o wzorze ogólnym.Hal WM-HO^alCOH' •R. w którym Xi i Xi oznaczaja: jeden — atom wodoru, a drugi — rodnik X, Hal oznacza atom chlorowca, najlepiej chloru lub bromu, a pozostale symbole maja zna¬ czenie, jak wyzej; najkorzystniej w roz¬ puszczalniku z grupy podstawionych ami¬ dów nizszych kwasów alifatycznych, w obecnosci alkalicznego czynnika konden¬ sujacego, takiego jak wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego i ewentualnie równiez w obecnosci katalizatora takiego, jak sproszkowana miedz, b) Ogrzewanie w obecnosci siarki lub jej po¬ chodnej i ewentualnie katalizatora takie¬ go, jak jod, dwufenyloaminy o wzorze ogólnym: y\ w którym poszczególne symbole maja znaczenie, jak wyzej. 5. W przypadku wytwarzania pochodnych dla których Y = -SO- lub -SOs- utlenianie od¬ powiednich pochodnych dla których Y ¦¦ -S- lub -SO-, Nowe pochodne fenotiazyny otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja intere¬ sujace wlasciwosci farmakodynamiczne sa one w szczególnosci bardzo aktywne, jako srodki — 3 -usmierzajace, przeciwwymiotiie i antyhistami- nowei.Ich dfilftlónife Usmierzajace moze byc kontro¬ lowane laboratoryjnie wedlug klasycznych te¬ stów, jak poglebianie narkozy, odruch warun¬ kowy, próba Wintera i Platakera. Ich dzialanie przeciwwymiotne moze byc wykazane przez zmniejszenie torsji, wywolanych u psa za pomo¬ ca apomorfiny. Wyk&z^fa one równiez silne dzialanie kataleptyczhcK Sfefczególnie silnie dzia¬ laja zwiazki, w których kncuch A oznacza resz¬ te -(CHiJi. Niektóre z nich sa równiez antyhi- staminowe.Przytoczone przyklady, nie ograniczajace wy¬ nalazku wyjasniaja, jak mozna praktycznie sto¬ sowac wynalazek. Temperatury topnienia ozna¬ czono w bloku Kofler'a.„Przyklad I. Ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac przez 20 godzin, 9 g l-[3'- T(3" -t&toro - 10" -fenotiazynylo) - propylo] - -pipertfl^y z 3,3 g N-dwumetylochloroacetami- du, 2 g weglanu sodowego i 75 cm* bezwodne¬ go toluenu. tk mieszaniny dodaje sie 100 cm8 wody destylowanej i roztwór toluenowy prze¬ bywa sie najpierw 50 cm8, a po tym 30 cm* wo- cly. Warstwe toluenowa miesza sie z 50 cm* 10°/*-owego kwasu solnego. Kwasna warstwe wodna dekantuje sifc, uwalnia zasade za pomo¬ ca 20 cms lugu sodowego je ja stosujac trzykrotnie po 50 cm8 eteru. Wy¬ ciag eterowy suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje. Otrzymuje sie 11 g surowej zasady. Przez dodanie eteru nasyconego chlo¬ rowodorem otrzymuje sie 11 g chlorowodorku.Zasade uwalnia sie za pomoca rozcienczonego lugu sodowego, ekstrahuje Ja eterem i przekry- stalizowuje w 250 cm8 heptanu. Otrzymuje sie 7 g 1 - [3' - (3" - chloro - 10" - fenotiazynylo)- -propylo] - 4 - (dwumetylokarbamylometylo) - -piperazyny o temperaturze topnienia 134° C.Przyklad II. Ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac w ciagu 20 godzin, 7,2 g 1 - [3' - (3" - chloro - 10" - fenotiazynylo) - pro¬ pylo] - piperazyny z 2,1 g chioroacetamidu, 2,8 g weglanu sodowego i 75 cm8 bezwodnego toluenu. Do mieszaniny dodaje sie 100 cm8 wo¬ dy destylowanej i przemywa sie roztwór tolue¬ nowy najpierw 50 cm8, a po tym 30 cm' wody.¥Watrstwe i»luenowa miesza sie z 50 cm8 lO^/o- ^wego kwasu solnego. Kwasna warstwe "wOtma dekantuje sie, uwalnia nasade oB^p&Eaoca 20 gm* lugu sodowegoK** *=< £32^jifeffcgpBie,zasadeury- lugowuje sie chtorofoirmem, losujac trzykrotnie po 50 cm8 chloroformu Wyciag chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowu¬ je do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie w izopropanolu i otrzymuje 6 g 1 - [3* - (3" - - chloro - 10" - fenotiazynylo) - propylo] - 4- -(karbamylornetylo) - piperazyny o temperatu¬ rze topnienia 134° C.Przyklad III. Postepujac, jak w przykla¬ dzie II i wychodzac z 2,15 g 2 - chloropropio- noamidu otrzymuje sie przez przekrystalizowa- nie w mieszaninie cykloheksanonu z benzenem 6,5 g 1 - [3' - (3" - chloro - 10" - fenotiazyny¬ lo) - propylo] - 4 - (karbamyloetylo) - piperazy¬ ny o temperaturze topnienia 128° C.Przyklad IV. Postepujac, jak w przykla¬ dzie II i wychodzac z 2,8 g N-dwumetylo-2- - chloropropionamidu otrzymuje* sie z kwasem maleinowym w octanie etylu 5,3 g kwasnego dwumaleinianu 1 - [3* - (3" -chloro - 10" - fenotiazynylo) - propylo] - 4 - (dwumetylokar- bamyloetylo) - piperazyny o temperaturze top¬ nienia 180° C.Przyklad V. Postepujac, jak w przykla¬ dzie II i wychodzac z 3 g N-dwuetylochloroa- cetamidu wyodsabnia sie 7 g surowej zasady, która przeprowadza sie w izopropanolu w chlo¬ rowodorek. Otrzymuje sie 5,5 g dwuchlorowo- dorku 1 - [3' - (3" - chloro - 10" - fenotiazy¬ nylo) - propylo] - 4 - (dwuetylokarbamylomety- lo) - piperazyny o temperaturze topnienia 128°C.Przyklad VI. Postepujac, jak w przykla¬ dzie II i wychodzac z 3,3 g chloroacetomorfoli- du otrzymuje sie po przekrystalizowaniu w octanie etylowym 6,4 g 1 - [3' - (3" - chlo¬ ro - 10" - fenotiazynylo) - propylo] - 4 - (mor- folinokarbonylometylo) - piperazyny o tempe¬ raturze topnienia 128° C.Przyklad VII. Postepujac, jak w przykla¬ dzie II i wychodzac z 3,2 g chloroacetopiperydy- du wyodsabnia sie zasade, która w roztworze izo¬ propanolu przeprowadza sie w chlorowodorek.Otrzymuje sie 4,8 g dwuchlorowodorku 1 - [3*- -(3" - chloro - 10" - fenotiazynylo) - propylo]- - 4 - (piperydynokarbonylometylo) - piperazyny o temperaturze topnienia 225° C.Przyklad VIII. Postepujac, jak w przy¬ kladzie II i wychodzac z 3,0 g chloroacetopiro- lidydu otrzymuje sie 8 g zasady, która przepro¬ wadza sie w roztworze izopropanolu w dwu- chlorowodorek 1 - [3' - (3" - chloro - 10" - fe- ssetiazyriylo) - propylo] - 4 - (pirolictyriokarbo- nylómetylo) - piperazyny o temperaturze top¬ nienia 245°'C. 4 —Przyklad IX. Ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, mieszajac w ciagu 4 godzin 11 g p-to- luenosulfonianu 3 - (3' - metoksy - 10" - feno¬ tiazynylo) - propylu z 4,6 g 1 - dwumetylokar- bamylometylopiperazyny i 3,5 g weglanu pota¬ sowego w 75 cm8 metyloetyloketonu. Oddestylo- wuje sie 60 cm* metyloetyloketonu i pozosta¬ losc rozpuszcza w 50 cm3 chloroformu. Przemy¬ wa sie dwukrotnie 25 cm8 wody. Warstwe chlo¬ roformowa miesza sie z 60 cms normalnego kwasu solnego. Dekantuje sie kwasna warstwe wodna, uwalnia zasade dodajac 15 cm8 lugu so¬ dowego (d = 1,33) i ekstrahuje sie ja trzykrot¬ nie 20 cm3 chloroformu. Wyciag chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym i steza. Za¬ sade rozpuszczona w izopropanolu przeprowa¬ dza sie w chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 225° C. Przeprowadzajac chlorowodorek ponownie w zasade, po przekrystalizowaniu otrzymuje sie 4,3 g 1 - [3' - (3" - metoksy - 10"- -fenotiazynylo) - propylo] - 4 - (dwumetylokar- bamylometylo) - piperazyny o temperaturze topnienia 95° C. 1 - dwumetylokarbamylometylo - piperazyne otrzymuje sie ogrzewajac pod chlodnica zwro¬ tna przez 24 godziny 24,4 g N-dwumetylochloro- acetamidu z 69 g bezwodnej piperazyny, 30 g jodku sodowego i 800 cm8 metyloetyloketonu, 760 cm8 metyloetyloketonu oddestylowuje sie i pozostalosc rozpuszcza w 200 cm8 benzenu, ozie¬ bia i odsacza nadmiar piperazyny Produkt de¬ styluje sie w prózni otrzymujac 28 g 1 - dwu- metylokarbamylometylopiperazyny o tempera¬ turze wrzenia 105 — 109° C pod cisnieniem 0,3 mm slupa rteci.Przyklad X. Postepujac, jak w przykla¬ dzie IX i ogrzewajac pod chlodnica zwrotna przez 17 godzin otrzymuje sie z 11,2 g p-tolue- nosulfonianu 1 - (3* - 10* - fenotiazynylo) - 2 - -propylu, 3,5 g 1 - [1 - (3" - chloro - 10" - fe- notiazynylo) - 2* - propylo] - 4 - (dwumetylo¬ karbamylometylo) - piperazyny, która w izo¬ propanolu przeprowadza sie w dwuchlorowodo- rek o temperaturze topnienia 230° C.Przyklad XI. Pod chlodnica zwrotna ogrzewa sie mieszajac przez 16 godzin 6,5 g 10 - (2* - chlorometylo) - fenotiazyny z 4,6 g 1 - dwumetylokarbamylometylopiperazyny, 3,5 g weglanu potasowego i 75 cm8 ksylenu. Przepro¬ wadzajac operacje poprzednio wymienione otrzymuje sie 9 g surowej zasady, która prze¬ prowadza sie w^ roztworze etanolu w dwuchlo- rowodorek o temperaturze topnienia 215° C. Za¬ sade uwalnia sie- przez dzialanie alkaliami i otrzymuje sie 1 - [2* - (10" - fenotiazynylo) - -etylo] - 4 - (dwumetylokarbamylometylo) - pi¬ perazyne o temperaturze topnienia 95° C.Przyklad XII. Pod chlodnica zwrotna ogrzewa sie mieszajac w ciagu 4 godzin 6 g 3 - dwumetylosulfamidofenotiazyny z 50 cm8 ksylenu i 1 g amidku sodowego. Nastepnie kro¬ plami dodaje sie w ciagu pól godziny 5,5 g 1- -(3' - chloropropylo) - 4 - (dwumetylokarbamy¬ lometylo) - piperazyny w roztworze 30 cm8 ksy¬ lenu. Ogrzewa sie jeszcze w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Wykonujac operacje wyzej omówione wyodsobnia sie 5 g 1 - [3' - (3" - - dwumetylosulfamido - 10" - fenotiazynylo - -propylo] - 4 - (dwumetylokarbamylometylo) - piperazyny, która przeprowadza sie w dwume- tanosulfonian o temperaturze topnienia 165° d 43 g dwuchlorowodorku 1 - (3l chloropropy¬ lo) - 4 - (dwumetylokarbamylometylo) - pipe¬ razyny o temperaturze topnienia 225° C otrzy¬ muje sie przez dzialanie 18 g chlorku tlonylu w 300 cm8 chloroformu na 31 g 1 - (3* - hydro- ksypropylo) - 4 - (dwumetylokarbamylometylo) -piperazyny i przeprowadzenie w dwuchloro- wodorek. 31,5 g 1 - (3* - hydroksypropylc) - 4 - (dwu¬ metylokarbamylometylo) - piperazyny (o tem¬ peraturze wrzenia 172° C pod cisnieniem 0,4 mm slupa rteci) otrzymuje sie dzialajac 15,7 g 1 - chloro - 3 - propanolu na 59 g 1 - (dwume¬ tylokarbamylometylo) - piperazyny w tempera¬ turze 130° C. Ten sam produkt mozna równiez otrzymac przez dzialanie N-dwumetylochloro- acetamidem na 1 - (3* - hydroksypropylo) - pi¬ perazyne. , Przyklad XIII. Na lazni olejowej ogrze¬ wa sie w temperaturze 125° C przez 15 godzin, mieszajac 15 g chlorku kwasu 3 - chloro - 10- -fenotiazynylo - karboksylowego z 11,5 g 1 - (3*- -hydroksypropylo) - 4 - (dwumetylokarbamylo¬ metylo) - piperazyny w 10 cm8 toluenu. Do mie¬ szaniny dodaje sie 20 cm3 wody i 50 cm' nor¬ malnego roztworu wodorotlenku, sodowego. Na¬ stepnie miesza sie z 50 cm3 chVroforrnu i prze¬ mywa dwukrotnie 25 cm* chloroformu. Wycia¬ gi chloroformowe zebrane razem miesza sie ze 100 cm8 normalnego kwasu solnego. Kwasna warstwe wodna dekantuje sie, dodaje 25 cm8 lugu sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje zasade najpierw 50 cm8, a nastepnie dwukrotnie 25 cm*' chloroformu. Otrzymuje sie 16,5 g 1 - [3* - (3"- -chloro - 10" - fenotiazynylo) - karbonyloksy- propylo] - 4 - (dwumetylokarbamylometylo) - -piperazyny, której dwumetanosulfonian prze- — $ -krystalizowany w etanolu posiada temperature topnienia 2809 C. 4,2 g 1 - [3' - (3" - chloro - 10" - fenotiazy¬ nylo) - karbonyloksypropylo] - 4 - (dwumetylo- karbamylometylo) - piperazyny ogrzewa sie, w temperaturze okolo 200 — 240° C pod cisnieniem 1 — 2 mm slupa rteci przez 15 minut do zaprze¬ stania wydzielania sie dwutlenku wegla, przy czym ustala sie cisnienie 0,6 mm slupa rteci.Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 50 cm8 ete¬ ru i 12 cm8 normalnego kwasu solnego i pozo¬ stawia w spokoju na noc. Nastepnego dnia od- filtrowuje sie krystaliczny chlorowodorek, na który dziala cie 20 cm3 normalnego roztworu wodorotlenku sodowego i 100 cmi eteru.Roztwór eterowy suszy sie nad weglanem po¬ tasowym i steza pod próznia. Otrzymuje sie 2,5 g 1 - [3* - (3" - chloro - 10" - fenotiazynylo)- -propylo] - 4 - (dwumetylokarbamylometylo)- pipsrazyny, która po przekrystalizowaniu w heptanie posiada temperature topnienia 134° C.Przyklad XIV. W ciagu 7 godzin ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej 2,2 g 1 - [3» - (3" - chloro - 10" - fenotiazynylo)- -propylo] - 4 - (pirolidynokarbonylometylo) - -piperazyny z 20 cm8 jodku metylowego. Po ste¬ zeniu otrzymuje sie 2,7 g dwujodometylanu, który po przekrystalizowaniu w 95°/o-owym eta¬ nolu topnieje w temperaturze 242° C.Prsyklad XV. Ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 7 godzin, mieszajac 1,2 g dwuchlorowodorku 1 - [3* - (3" - chloro - 10"- -fenotiazynylo) - propylo] - 4 - (karbometok- symetylo) - piperazyny z 10 cm8 piperydyny.Roztwór steza sie w prózni, rozpuszcza w wo¬ dzie, dziala wodorotlenkiem sodowym i chlo¬ roformem, steza i po rozpuszczeniu w izopro- panolu dziala roztworem eterowym chloro¬ wodoru. Otrzymuje sie 0,7 g dwuchlorowodor¬ ku 1 - [3' - (3" - chloro - 10" - fenotiazynylo)- -propyloj - 4 - (piperydynokarbonylometylo) - piperazyny o temperaturze topnienia 225° C.Przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu a godzin 9 g 1 - [3* - (3" - chloro - -10" -- fenotiazynylo) * propylo] * piperazyny z 3,8 g bromooctanu metylu i 3,9 g weglanu potasowego w 75 cm3 metyloetyloketonu, wy¬ dzielenie zasady, rozpuszczenie jej w izopro- panolu i dzialanie roztworem eterowym chlo¬ rowodoru otrzymuje sie 6,2 g dwuchlorowo¬ dorku X -* [3' - (3" - chloro - 10" - fenotiazy¬ nylo) - propylo] - 4 - (karbometoksymetylo) - -piperazyny o temperaturze topnienia 220° C.Przyklad XVI. 7,2 g 1 - [Z* - (3" - chlo¬ ro - 10" - fenotiazynylo) - propylo] - pipera¬ zyny, 2,2 g N-metylochloroacetamidu, 2,8 g we¬ glanu potasowego i 75 cm8 toluenu ogrzewa sie, mieszajac pod chlodnica zwrotna przez JO godzin. Nastepnie dodaje sie 100 cm8 wody de¬ stylowanej i dekantuje. Warstwe toluenowa miesza sie z 50 cm8 10%-owego kwasu solnego, dekantuje, uwalnia zasade za pomoca wodoro¬ tlenku sodowego, ekstrahuje chloroformem, koncentruje i dzialajac roztworem eterowym chlorowodoru na zasade rozpuszczona w izo- propanolu otrzymuje 6,3 g dwuchlorowodorku 1 - [3' - (3" - chloro - 10" - fenotiazynylo)- -propylo] - 4 - (metylokarbamylometylo) - pi^ perazyny o temperaturze topnienia 220° C.Przyklad XVII. Postepujac, jak w przy¬ kladzie poprzednim i wychodzac z 3,5 g N-cy- kloheksylochloroacetamidu otrzymuje sie 7 g 1 . [3» . (3" - chloro - 10" - fenotiazynylo) - propylo] - 4 - (cykloheksylokarbamylometylo)- -piperazyny o temperaturze topnienia 130° C, po przekrystalizowaniu w octanie etylowym.Przyklad XVIII. Postepujac, jak w przy¬ kladzie poprzednim i wychodzac z 4 g N-ben- zylochloroacetamidu otrzymuje sie 11 g dwu¬ chlorowodorku 1 - [3» - (3" - chloro - 10" - fe¬ notiazynylo) - propylo] - 4 - (benzylokarbamy- lometylo) - piperazyny o temperaturze topnie¬ nia 228° C.Przyklad XIX. Postepujac* jak w przy¬ kladzie poprzednim i wychodzac z 6 g 1 - [31 - (3" - cyjano - 10" - fenotiazynylo) - propylol- -piperazyny i 2,8 g chloroacetopirolidydu otrzy¬ muje sie z 6,8 g zasady, z której w roztworze etanolowym po dodaniu 3,5 g kwasu maleino¬ wego otrzymuje sie 8,5 g kwasnego dwumalel- nianu 1 - [3* - (3" - cyjano - 10" - fenotiazyny¬ lo) - propylo] - 4 - (pirolidynokarbonylomety¬ lo) - piperazyny o temperaturze topnienia 180* C.Przyklad XX. Pod chlodnica zwrotna ogrzewa sie, mieszajac przez 20 godzin, 4,5 g p-toluenosulfonianu 3 - (3* - metylotio - 10l - fenotiazynylo) - propylu z 4 g 1 - (pirolidyno¬ karbonylometylo) - piperazyny (temperatura topnienia 90° C) i 80 cm8 metyloetyloketonu. Po przeprowadzeniu zwyklych operacji wyodsobnJa sie 4,8 g zasady, z której z 2,3 g kwasu malei¬ nowego w roztworze etanolowym otrzymuje sie 5 g kwasnego dwumaleinianu 1 - L3' - (3" - me¬ tylotio - 10" - fenotiazynylo) - propylo] - 4 - -(pirolidynokarbonylometylo) - piperazyny o temperaturze topnienia 170° C.- G -1 - (pirolidynokarbonylometylo) - piperazyne (temperatura topnienia 90° C) ocrzymuje sie przez kondensacje chloroacetopirolidydu z bez¬ wodna piperazyna w metyloetyioketonie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin w obec¬ nosci jodku sodowego.Przyklad XXI. 2,15 g 1 - [3' - (3" - chlo¬ ro - 10" - fenotiazynylo) - propylo] - 4 - (kar- bamyloetylo) - piperazyny (o temperaturze top¬ nienia 128° C) rozpuszcza sie w 10 cm3 normal¬ nego kwasu solnego i 15 cm3 wody i dodaje sie malymi porcjami 10 cm8 kwasu azotowego (d -• 1,38) w temperaturze pokojowej. Powstaje z pa¬ rami nitrozowymi intensywne czerwono-fiole- towe zabarwienie, które po paru minutach zni¬ ka, pozostawiajac jasno-zólta barwe roztworu.Roztwór oziebia sie i po 5 minutach dodaje 20 cm8 lugu sodowego (d = 1,33). Wytracona zasade ekstrahuje sie trzykrotnie 20 cm3 chlo¬ roformu, suszy nad weglanem potasowym i na¬ stepnie odparowuje na lazni wodnej. Po prze- krystalizowaniu w benzenie otrzymuje sie 1,6 g 1 . [3» . (3» . chloro - 9" - okso - 10" - fenotia¬ zynylo) - propylo] - 4 - (karbamyloetylo) - pi¬ perazyny o temperaturze topnienia 176° C.Przyklad XXII. Ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna, w ciagu 17 godzin roztwór 4,8 g p-toluenosulfonianu 3 - (3* - chloro - 9\ 9* - -dwuokso - 10* - fenotiazynylo) - propylu i 4 g 1 - (pirolidynokarbonylometylo) - piperazyny w 80 cm3 metyloetyloketonu. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod normalnym cisnieniem, po¬ zostalosc rozpuszcza w 50 cm8 wody i ekstrahu¬ je 50 cm3 chloroformu. Roztwór chloroformowy przemywa sie czterokrotnie 30 cm8 wody, su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ pedza rozpuszczalnik pod cisnieniem 13 mm slupa rteci, ogrzewajac do temperatury 80° C.Pozostala surowa zasade rozpuszcza sie w mie¬ szaninie benzenu z cykloheksanem (1:1) i otrzy¬ many roztwór filtruje przez kolumne z tlen¬ kiem glinowym do chromatografii. Eluujac mie¬ szanine benzenu z octanem etylowym (1:1) wy- odsobnia sie czysta zasade. Otrzymuje sie w ten sposób 1 - [3' - (3" - chloro - 9", 9" - dwu¬ okso - 10" - fenotiazynylo) - propylo] - 4 - pi¬ rolidynokarbonylometylo) - piperazyne w po¬ staci bialego, krystalicznego proszku o tempe¬ raturze topnienia 176° C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych fenotia- zyny o ogólnym wzorze: MlCDHMCOHC *t w którym A oznacza nasycona dwuwartos¬ ciowa reszte weglowodorowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 2 — 4 atomów wegla, Y oznacza atom siarki, X oznacza atom wodoru albo chlorowca lub rodnik alkilowy, alkoksylowy, acylowy lub karbalkoksylowy o 1 — 4 atomach wegla, cyjanowy, metylotio, metanosulfonylowy lub dwumetylosulfamidowy, Ri i Ri oznaczaja atomy wodoru, nizsze reszty alkilowe albo rodniki benzylowy lub cykloheksylowy, przy czym grupa *. -N moze tez oznaczac rodnik pirolidynowy, pi- perydynowy albo morfolinowy, a n moze miec wartosc 1 lub 2, znamienny tym, ze pochodna fenotiazyny o wzorze ogólnym i p poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Q, przy czym P i Q sa takie, ze w wyniku reakcji w polozenie 10 fenotiazyny wchodzi pod¬ stawnik lub podstawnik latwo zamienialny na ten podstawnik, po czym otrzymane produkty przeprowadza sie ewentualnie w ich sole lub czwartorzedowe pochodne amoniowe. — 72. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na pochodna fenotiazyny o wzorze ogólnym: dziala sie estrem zdolnym do reakcji o wzo¬ rze: dziala sie pochodna piperazyny o wzorze ogólnym: Z-A-NN-(CH,)n C0N<^ w którym Z oznacza reszte estru zdolnego do reakcji, jak np. atom chlorowca lub re¬ szta estru sulfonowego, a pozostale symbo¬ le maja znaczenie, jak poprzednio. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna fenotiazyny o ogólnym wzo¬ rze: /vw i A-Z dziala sie na pochodna piperazyny o ogól¬ nym wzorze: przy czym wszystkie symbole maja znacze¬ nie, jak poprzednio. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na pochodna fenotiazyny o ogólnym wzo¬ rze: /*< Z-fCM-CON^ w którym wszystkie symbole maja znacze¬ nie, jak wyzej. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna fenotiazyny o ogólnym wzorze: /Wx *AA I A^az A—/V dziala sie na amine o ogólnym wzorze: w którym wszystkie symbole maja znacze¬ nie, jak wyzej. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na pochodna fenotiazyny o ogólnym wzorze: /yY\ V -X I A-/Y//, dziala sie zdolnym do reakcji podwójnym estrem o wzorze ogólnym: ZCACA \ A )N-(CH,)n-C0N<. przy czym wszystkie symbole maja znacze¬ nie, jak poprzednio. — 8 —Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze odkarboksylowanie prze¬ prowadza sie przez rozklad na goraco po¬ chodnej fenotiazyny o ogólnym wzorze: COO-A-ltOHtAl CDlt w którym wszystkie symbole maja znacza- nie, jak wyzej, a otrzymane zwiazki prze¬ prowadza sie w ich sole lub czwartorzedo¬ we pochodne amoniowe. 8. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze przeprowadza sie aminoli- ze dzialajac zwiazkami o ogólnym wzorze: HN /*-. V na pochodna fenotiazyny ó wzorze Ogól" nym: *-KN-(CH;lC0Z przy czym -COZ oznacza grupe funkcyjna pochodnej kwasu, takiej jak np. haloidek kwasowy, azydek lub ester, pozostale sym¬ bole posiadaja znaczenie, jak wyzej i otrzy¬ mane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w ich sole lub czwartorzedowe pochodne amoniowe. 9. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze ogrzewa sie pochodna o ogólnym wzorze: /« ^ Hal NH-Zl-tfOMWC 10. 11. przy czym symbole Xi i X* oznaczaja: je¬ den — atom wodoru, a drugi — rodnik X, Hal oznacza atom chlorowca, a pozostale symbole maja znaczenie, jak poprzednio. Sposób wedlug zastrz. 1 — 9, znamienny tym, ze stosuje sie wyjsciowe zwiazki feno- tiazynowe, w których Y oznacza rodnik -SO-. lub -SOi-. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze ogrzewa sie dwufenyloami- ne o ogólnym wzorze: A a-»C/vmLconC w obecnosci siarki lub jednej 7 jej pochod¬ nych, przy czym wszystkie symbole maja znaczenie, jak wyzej. 12. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze dla otrzymania pochodnych, w których ogólnym wzorze Y oznacza resz¬ te -SO- albo -SOt- utlenia ,sie odpowiednie pochodne, w których ogólnym wzorze Y oznacza atom S lub reszte -50-. Sociste des Usines Chimiaues Rhóne — Poulenc Zastepca: inz. Józef Felkner rzecznik patentowy fcltk 3258 25.11.59 r. 100 B-5 PL