PL42162B1 - - Google Patents

Description

£ ISif * POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 42162 KI. 12 o, 25/02 Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne*) Przedsiebiorstwo Panstwowe Jelenia Góra, Polska Sposób, odbudowy bocznego lancucha steroli nie posiadajacych w tym lancuchu wiazan podwójnych Patent trwa od dnia 28 listopada 1957 r.Wynalazek dotyczy sposobu odbudowy boczne¬ go lancucha steroli nie posiadajacych w tym lancuchu wiazan podwójnych.Reakcja oksydatywnej odbudowy steroli nie posiadajacych wiazan podwójnych w lancuchu bocznym, np. cholesterolu lub (}-sitosterolu, jest w prfcemysle farmaceutycznym jednym z pod¬ stawowych zródel uzyskiwania pólproduktów do syntez -hormonów sterydowych.Wiekszosc wykorzystywanych w przemysle metod wywodzi1 sie z prac Ruzicki i wspólpra¬ cowników (Heilv. Ohim. Acta 18,986,1935; 20,1291, 1937). Wedlug tych metod roztwór dwuhromku octanu cholesterylu lub f^sitosterylu w rozpusz¬ czalniku organicznym, odpornym na czynniki utleniajace, np. w chlorku etylenu i w kwasie *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspóltwórcami wynalazku sa mgr Przemyslaw Lenkowski i mgr Mie¬ czyslaw Medon. octowym, zostaje poddany dzialaniu mieszaniny acetochromowej (Cr03 + H20 + CH3COOH + H2S04).Podawany przez róznych autorów zakres tem¬ peratur stosowanych pr,zy tej reakcji wynosi od +15^C do +65 °C. Podawane sa równiez roz¬ maite izakresy stezen oraz /czasy prowadzenia re¬ akcji. Wydajnosci glównego produktu, dehydro- epiandrosteronu, wedlug opublikowanych do¬ tychczas danych wahaja sie /w granicach od oko¬ lo 1% do 8% semikartoazonu octanu dehydro- epiandrosteronu w przeliczeniu na produkt wyj¬ sciowy (FIAT Final Raport Nr. 996: „The Ma- nuifacture of Synthetic Hormones in Germany"; L. Booth: Chem, Products, 14,206,1951; Nazarów, Bergedson: Chimija Steroidnych Hormonów str. 122, wyd. Akad. Nauk ZSRR, Moskwa 1955 r.).Proces odbudowy przebiega wedlug ponizszego schematu:t utlenienie CrO3 2 odbromowanie CH3C00BrBr W CH dwubromek octanu chole steryLu a§. ,Q CH,COO octan dehydroeptandro- neronu.Jako produkty uboczne powstaja przy tym miedzy Ltinyrm: co.w, ffi ,cooh CH5COO CH}COO octanpregnenoionu kwas 5-acetoksy - kwas 5- acetoksy- etiocholenowy cholenowy.Uzyskiwanie wiekszej wydajnosci dehydro- epiandro.steran.ui lub któregos z innych produk¬ tów odbudowy, nadajacych sie do dalszej prze¬ róbki na honmony sterydowe, ograniczone jest przyczynami uwarunkowanymi sama budowa •czasteczki sterolu. Czynniki utleniajace moga bo¬ wiem atakowac czasteczke w róznych miejscach, zarówno w pierscieniach, jak i w lancuchu bocznym. W rezultacie otrzymuje sie mieszani¬ ne wielu produktów (wyodrebniono i (zidentyfi¬ kowano ich dotychczas okolo 20), w której prze¬ wazaja zwiazki o charakterze 'kwasów karbono- wych i wykorzystac praktycznie mozna jedynie niewielki procent .substancji wyjsciowej. Najbar¬ dziej cenne do celów preparatywnych produkty degradacji steroli, takie jak dehydroepiandro- steron lub . pregnenolon, podatne sa na dalsza oksydatywna odbudowe w stopniu nie wiele mniejszym, niz sama substancja wyjsciowa.Przy stosowaniu znanych metod odbudowy steroli .duza trudnosc stanowi dobranie warun¬ ków prowadzenia procesu technologicznego tak, aby przebiegal on mozliwie w jednorodnym sro¬ dowisku, a jednoczesnie proces utleniania nie powodowal nadmiernej degradacji steroli pola¬ czonej z rozerwaniem pierscieni. Niejednorodnosc srodowiska reakcji spowodowana jest koniecz¬ noscia uzycia jako rozpuszczalników lub reagen¬ tów nie mieszajacych sie ze soba cieczy, np. chlorku etylenu (lub czterochlorku wegla) do przygotowania roztworu octanu dwubromku ste¬ rolu oraz wody, kwasu siarkowego i kwasu oc- — 2 —towego do przygotowania roztworu kwasu chro- mowego. Dobór rozpuszczalników jest ograniczo¬ ny ze wzgledu na rozpuszczalnosc substratów reakcji oraz ze wzgledu na silnie utleniajace srodowisko reakcji, w którym wiekszosc substan¬ cji organicznych ulega utlenieniu lulb nawet spa¬ leniu. Dodatek kwasu octowego do mieszaniny chromowej ma na celu zwiekszenie rozpuszczal¬ nosci Cr03 w tej mieszaninie.Jednoczesnie kwas octowy zapobiega rozdzie¬ laniu sie warstw cieczy podczas reakcji, stano¬ wiac rozpuszczalnik posredni. Nadmierna ilosc kwasu octowego dodana do roztworu diwubrom- ku octanu sterolu w chlorku etylenu moze jed¬ nakze spowodowac wytracenie sie dwulbromku na skutek zmniejszenia jego rozpuszczalnosci i przez to obnizyc wydajnosc procesu. Podobnie nadmierna ilosc chlorku etylenu i nieodpowied¬ nie tempo dozowania mieszaniny chromowej po¬ woduja wytracenie sie bezwodnika chromowego, co daje efekt równie niekorzystny.W celu zapobiezenia zbyt daleko posunietej odbudowie stosuje sie umiarkowana temperature oraz dodatek soli glauberskiej, zmniejszajacej aktywnosc kwasu siarkowego.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze dwubromek octanu sterolu rozpuszcza sie w chlorku etylenu, a otrzymany roztwór traktuje sie mieszanina 'acetochromowa, zawierajaca cala ilosc kwasu octowego, przy czym w poczatko¬ wym okresie dodawania mieszaniny acetochro- mowej utrzymuje sie mieszanine (reakcyjna w temperaturze 5°—10°C, stopniowo ja obnizajac do temperatury ponizej 0°C. Korzystnie w cza¬ sie glównej fazy utleniania jest utrzymywac temperature w granicach od —5° do —10°C.Na 1 czesc wagowa chlorku etylenu uzyta do przygotowania roztworu octanu dwubromku ste¬ rolu stosuje sie 1,5—2,0 czesci wagowych kwa¬ su octowego, za pomoca którego rozciencza sie mieszanine chromowa. W stosunku do wagi uzytego sterolu bierze sie 10—15-krotna ilosc kwasu octowego. Pierwsza polowe mieszaniny chromowej wkrapla sie do roztworu substratu w chlorku etylenu stosunkowo szybko, druga polowe natomiast, gdy stezenie kwasu chromo¬ wego staje sie coraz wieksze, wkrapla sie znacz¬ nie wolniej.Poniewaz temperature podczas procesu utle¬ niania obniza sie równolegle do wzrastajacego stezenia kwasu chromowego w mieszaninie re¬ akcyjnej, a ilosci rozpuszczalników sa tak do¬ brane, ze reagujace ze soba substancje utrzy¬ muja sie w stanie roztworu stanowiacego jed¬ norodne srodowisko reakcji — uzyskuje sie naj¬ korzystniejsze warunki degradacji steroli, przy czym wydajnosc procesu wzrasta do okolo 11% wydajnosci teoretycznej, przy jednoczesnym zwiekszeniu wydajnosci produktów pobocznych przydatnych do syntezy hormonów sterydowych.Przyklad. 22,9 kg octanu dwubromoho- lesterylu lub octanu dwubromositosterylu (ilosc odpowiadajaca 15 kg sterolu), rozpuszcza sie w 120 1 chlorku etylenu w temperaturze pokojo¬ wej. Do roztworu tego wsypuje sie 27,6 kg drobnokrystalicznej soli glauberskiej (N&2SO4. 10H2O) i wlewa sie cienkim strumieniem przy energicznym mieszaniu, utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej w granicach +10°C do +5°C, polowe ilosci mieszaniny utleniajacej przygotowanej z 39 kg CrO^ 48 1 H2Ot 180 1 kwasu octowego i 33 1 stezonego H2SO4. Dozo¬ wanie tej ilosci mieszaniny trwa 1—1,5 godziny.Dodajac w ciagu nastepnych 3—4 godzin pozo¬ stala czesc mieszaniny utleniajacej, ochladza sie zawartosc reaktora do temperatury minus 5°C do minus 10°C, a nastepnie zatrzymuje sie obieg solanki w plaszczu reaktora i przy ciajgJym mie¬ szaniu temperatura wzrasta na skutek wydzie¬ lanego ciepla reakcji w ciagu 4—6 godzin do 15°C—18°G. Po dalszych 6—8 godzinach miesza¬ nia w tej temperaturze zatrzymuje sie mie¬ szadlo i po 6 godzinach rozwarstwiania sie cie¬ czy, sciaga sie roztwór organiczny znad osadu soli nieorganicznych. Osad soli rozpuszcza sie w wodzie o temperaturze 25—30°C i poddaje ekstrakcji chlorkiem etylenu, w celu wylugo¬ wania z niego reszty zwiazków sterydowych.Ekstrakty dolacza sie do sciagnietego znad osa- idu roztworu poreakcyjnego. Dalej przerabia sie produkty reakcji w znany sposób, otrzymujac ostatecznie 1650 g semikarbazonu octanu dehy- droepiandrosteronu. Stanowi to ll6/o wydajnosci teoretycznej w stosunku do uzytego sterolu.Wyizolowana podczas przeróbki produktów utleniania sterolu frakcje tak zwanych kwasów cholenowych, przerabia sie w znany sposób na ester metylowy kwasu 3^hydroksyetiocholeno- wego, uzyskujac go z wydajnoscia okolo 1% w przeliczeniu na sterol. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób odbudowy bocznego lanoucha steroli, nie posiadajacych w tym lancuchu wiazan podwójnych, za pomoca mieszaniny chromo¬ wej -zawierajacej równowazna w stosunku dó Cr03 ilosc kwasu siarkowego w obec¬ nosci kwasu octowego, znamienny tyni, ze dwubromek octanu steroli rozpuszcza sie w — 3 —ojalorku etylenu nie zawierajacym kwasu, oc¬ towego, a otrzymany roztwór traktuje sie mieszanina acetochromowa zawierajaca cala ilosc kwasu octowego, przy czym w poczat¬ kowym okresie dodawania mieszaniny ace- toohromowej utrzymuje sie mieszanine reak¬ cyjna w temperaturze 5 ja stopniowo w czasie glównej fazy utlenia- nia do temperatury ponizej 0°C, korzystnie utrzymujac ja w granicaoh od —5°C do —10°C.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do mieszaniny acetochromowej bierze sie kwas octowy w ilosci 10—15-krotnej w sto¬ sunku do wagi uzytego sterolu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze do otrzymywania roztworu steroli w Chlorku etylenu, tego ostatniego bierze sie 1 czesc wagowa na kazde 1,5—2,0 czesci wa¬ gowe kwasu octowego dodawanego do mie¬ szaniny chromowej. Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne Przedsiebiorstwo Panstwowe Zastepca: mgr inz. Aleksander Samujllo rzecznik patentowy RSW „Prasa" W-wa, Okopowa 58/72. Zam. 130
4. 4. Pap. dirulk. sat. ki. III 70 g. 100 egz. BlBLlOTHKi Urzedu Potontowego | PL