PL41123B1 - - Google Patents

Description

Sposród najrózniejszych alkaloidów sporyszu w wysokim stopniu czynne farmakodynamicznie i cenne terapeutycznie sa pochodne kwasu d-lizergowego, jak np. ergobazyna, metyloergo- bazyna i ergotamina. Praktyczne znaczenie po¬ siadaja tez pochodne kwasu d-izolizergowego, jak np. ergobazynina, metyloergobazynina lub ergotaminina, które daja sie latwo i z dobra wydajnoscia przeprowadzic w epimeryczne po^ chodne kwasu d-lizergowego.Niektóre terapeutycznie cenne pochodne kwa¬ su d-lizergowego, zwlaszcza prosciej podstawio¬ ne amidy, jak np. ergobazyna i metyloergoba- zyna, to znaczy L-propanoloamid — (2) kwasu d-lizergowego i (+) — butanoloamid — (2) kwa¬ su d-lizergowego sa obecnie dostepne droga czesciowej syntezy (A. Stoli, A. Hoffmann, Helv, Chim. Acta 26, 9^4 (1943), pptent brytyjski nr 573514 Sandoz Ltd., M. Semonsky, A. Cernf, V. Zikan, Chem. Listy 50 116 (1956). W czescio¬ wej syntezie obu wymienionych zwiazków sto¬ suje sie do rozdzielania mieszanin L-propano loamidów — (2) lub (+) — butanoloamidów — (2) kwasów d- i l-izolizergowego — latwo do¬ stepny kwas dwubenzoilo-d-winowy. L-propa¬ noloamid — (2) jak tez i (+) — butanoloamid — (2) kwasu l-izolizergowego nie maja zadnego znaczenia terapeutycznego, a ich przeróbka na zwiazek majacy praktyczne zastosowanie, np. na hydrazyd kwasu d, l-izolizergowego po plrzez kwas 1-lizergowy i jego ester metylowy, jest nieekonomiczna. Zwlaszcza w fazie alkaliczne-go rozszczepiania podstawionych amidów kwa- * su 4-lizergowego na»kwas 1-lizergowy ma sie do czynienia *a dlizymi stratami tego cennego kwasu. Najwyzsza wydajnosc czystego kwasu J *;- wynosi okolo 35°/©.L-propanoloamid — (2) lub (+) — butano- loamid — (2) kwasów 1-izolizergowego i 1-lizer¬ gowego róznia sie od odpowiednich pochodnych kwasów d-izolizergowego i d-lizergowego roz¬ mieszczeniem przestrzennym podstawników w centrach asymetrycznych CB i C8; sa to dia- stereomery.Stwierdzono, ze L-propanoloamidy — (2) i (+) — butanoloamidy — (2) kwasów 1-izoli¬ zergowego i 1-lizergowego, a takze niektóre in¬ ne podstawione amidy wymienionych kwasów, mozna czesciowo zracemizowac pitzez ogrzewa¬ nie ich w roztworze w ciagu 1—10 godzin w temperaturze IfO—160CC, az do osiagniecia stanu równowagi pomiedzy obydwoma diaste- reomerami. Z otrzymanej mieszaniny wydziela sie w znany sposób pochodne kwasów d-izoli¬ zergowego i d-lizergowego, a reszte przerabia sie ponownie w ten sam sposób i mozna powta¬ rzac podobna przeróbke do Czasu osiagniecia pozadanego slopnia wykorzystania mieszaniny diastereomerów.W czasie tej czesciowej racemizacji zmianie ulega jedynie rozmieszczenie przestrzenne pod¬ stawników w polozeniu C5 i Cg, podczas gdy konfiguracja w ewentualnie obecnym centrum asymetrii w bocznym lancuchu weglowym wia¬ zania karbamidowego pozostaje nie zmieniona.Stan równowagi np. w przypadku (+) — buta- noloamidu — (2) kwasów 1-izolizergowego i 1-11— zergowego odpowiada stosunkowi (+) — buta- noloamidów — (2) kwasów d- i 1-izolizergowe¬ go oraz d- i 1-lizergowego okolo 3,5:3,5:1,5:1,5.Czesciowa racemizacja L-propanoloamidu —(2) kwasu 1-izolizergoWego lub 1-lizergowego pro¬ wadzi do praktycznie równego stosunku wszyst¬ kich czterech stereoizomerów. Równiez gdy w tych samych warunkach wychodzi sie z od¬ powiednich pochodnych kwasu d-izolrzergowe¬ go lub d-lizergowego, dochodzi sie do tego sa¬ mego stanu równowagi.Analogicznie mozna tez przerabiac inne pod¬ stawione amidy kwasów 1-izolizergowego i 1-li¬ zergowego, jesli zawieraja one w bocznym lan¬ cuchu weglowym jeden lub wieksza liczbe asy¬ metrycznych atomów wegla, przy których w sto¬ sowanych warunkach przeróbki nie zachodzi zadna zmiana konfiguracji. Sposobem wedlug wynalazku mozna tez przerabiac dostatecznie trwale podstawione amidy kwasów 1-izolizer¬ gowego i 1-lizergowego, nie zawierajace asyme¬ trycznego atomu wegla w lancuchu bocznym.Z mieszanin diastereomerów uzyskanych w wyniku czesciowej racemizacji mozna latwo wydzielic obecna w wiekszej ilosci d-pochodna.Tak np. mozna najpierw oddzielic pochodna kwasu d-izolizergowego, a pozostalosc poddac ponownie czesciowej racemizacji i znów oddzie¬ lic nowo pows'ala pochodna kwasu d-izolizer- gowego. Przez taka wyczerpujaca czesciowa ra- jcemizacje, która mozna powtórzyc 5—8 krotnie, otrzymuje sie np. z \-*-) — butanoloamidu — (2) kwasu 1-izolizergowego — czysty (+) — bu- tanoloamid — (2) kwasu d-izolizergowego z wy¬ dajnoscia 60—65%. Produkt mozna poddac epi- meryzacji w celu wytworzenia terapeutycznie cennej metyloergobazyny.Z praktycznie tym samym wynikiem mozna tez przerabiac pods awione amidy kwasów 1-izolizergowego i 1-lizergowego, w gatunku otrzymywanym w zakladach farmaceutycz¬ nych, na pochodne kwasów d-izolizergowego i d-lizergowego.Czesciowa racemizacje pochodnych kwasów 1-izolizergowego i 1-lizergowego mozna prze¬ prowadzac przez ogrzewanie w odpowiednim rozpuszczalniku. Nadaja sie tu np. niektóre wysókowrzace alkohole alifatyczne, jak n-buta- nol, cykloneksanol, alkohol benzylowy, glikol etylenowy, dalej zasady organiczne, jak n-bu- tyloamina, cykloheksyloamina, benzyloamina, piperydyna, morfolina, etylenodwuamina, eta- noloamina, 2-aminobutanol — (1), cyklopenta- noloamina, a takze alkoholowy roztwór amo¬ niaku. Fenol mozna lez stosowac do tego celu.Nie nadaja sie lub sa mniej odpowiednie np. woda, dwuamyloamina, trójheksyloamina, ani¬ lina, pirydyna, ksylen. Równiez samo ogrzewa¬ nie 1-pochodnych, bez rozpuszczalnika, jest nie odpowiednie.Stan równowagi i zwiazana z tym wydajnosc poszczególnych zwiazków zalezy zasadniczo oi rodzaju zastosowanego srodowiska, od tempe¬ ratury i od czasu ogrzewania. Równiez inten¬ sywnosc zachodzacych w tym samym czasie, nie pozadanych procesów rozszczepiania zalezy od tych czynników. Stan równowagi osiaga sie w wiekszosci przypadków po czterogodzinnym ogrzewaniu w lazni o temperaturze 135—140 °C. o ile uzyje sie odpowiedniego rozpuszczalnika, np. benzyloaminy. Dalsze ogrzewanie nie zmie¬ nia juz stanu równowagi.Do wydzielania d-pochodnych z mieszanin stanu równowagi mozna w niektórych przypad¬ kach wykorzystac dobrri zdolnosc do krystaliza- — % —cji omawianych zasad z niektórymi kwasami organicznymi, np. z kwasem dwubenzoilo-d-wi- nowym. Tak np. mozna wydzielic z mieszanin (+) — butanoloamid — (2) i L-propanoloamid — (2) kwasu d-izolizergowego w postaci kwas¬ nych dwubenzoilo-d-winianów, które z roztwo¬ rów metanolowych selektywnie krystalizuja.Mozna równiez dobrze oddzielic pochodne kwa¬ su izolizergowego od pochodnych kwasu lizer- gowego przez chromatografowanie w kolumnie (tlenek glinowy), a nastepnie dalej rozdzielac uzyskane w ten sposób mieszaniny pochodnych kwasu izolizergowego za pomoca kwasu dwu- benzoilo-d-winowego.Przyklad I 1,79 g (+) — butanoloamidu — (2) kwasu 1-izolizergowego (zawierajacego 16,5% rozpuszczalnika krystalizacyjnego), czy¬ li 1,5 g czystej subs.ancji, o temperaturze top¬ nienia 90^94°C i (a) 20D = — 352° (c = 0,435, chloroform) ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w laz¬ ni olejowej ogrz.inej do temperatury 135—140°C, w atmosferze azotu, z 45 cm8 benzyloaminy, przy czym unika sie dzialania swiatla. Chlod¬ nice zwrotna zaopatruje sie w zamkniecie z KOH. Z ciemno zabarwionej mieszaniny od- destylowuje sie pod próznia w temperaturze 75—ioo°C benzyloamine, po czym mieszanine zasad, po jednogodzinnym suszeniu, przerabia sie w nastepujacy sposób na kwasne dwuben- zoilo-d-winiany: Pozostalosc po oddestylowa¬ niu benzyloaminy rozpuszcza sie w 18 cm* abso¬ lutnego metanolu i do cieplego roztworu dodaje roztwór 1,83 g kwasu dwubenzoilo-d-winowego w 4,5 cm8 absolutnego metanolu. Po przefiltro- waniu i zaszczepieniu roztworu krysztalem kwasnego dwubenzoilo-d-winianu (+) — buta¬ noloamidu — (2) kwasu d- izolizergowego pozo¬ stawia sie roztwór przez noc w lodówce do kry¬ stalizacji. Wydzielona sól metyloergometryni- ny (0,94 g) odsacza sie, przemywa niewielka iloscia metanolu (polaczone przesacze oznaczono nizej przez F±) i przekrystalizowuje z 90°/o-wego metanolu. Otrzymany kwasny dwubenzoilo-d- -winian metyloergometryniny tworzy prawie bezbarwne krysztaly w postaci igiel i wykazuje takie same wlasciwosci jak próbka autentycz¬ na. Temperatura topnienia 215—217°C (popra¬ wiona, rozklad), (a) 20D = + 95° (c = 0,465, 90°/o-owy metanol), wartosci analityczne zga¬ dzaja sie z obliczonymi.Przesacz F.v zawierajacy przewaznie (+) — butanoloamid — (2) kwasów d- i 1-lizergowego oraz kwasu 1-izolizergowego odparowuje sie do sucha i pozostalosc (2,6 g) przekrystalizowuje sie z mieszaniny 2,6 cm1 metanolu i 52 cm* ace¬ tonu. Wydzielony surowy kwasny dwubenzoijo- -d-winian (+) — butanoloamidu.— (2) kwasu 1-izolizergowego (1,1 g) odsacza sie, przemywa acetonem (polaczone przesacze oznaczono dalej przez F2), i przekrystalizowuje ponownie z tej same} mieszaniny rozpuszczalników. Otrzymana czysta kwasna sól (+) — butanoloamidu — (2) kwasu 1-izolizergowego tworzy prawie bezbarw¬ ne krysztaly w postaci igiel; jej wlasciwosci sa zgodne z wlasciwosciami autentycznej próbki.Substancja topnieje w temperaturze 164—166°C (poprawiona: rozklad), (a) 20D = — 221° (c = = 0,525, metanol;. Wartosci analityczne odpo¬ wiadaja wzorowi sumarycznemu C20H2_O2N • • * C18H14Og • C3Hj0.Na skutek suszenia w temperaturze 100°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg substancja stracila 7,55% swej wagi (obliczone dla 1 mola acetonu 7,68°/o).Substancja wolna od rozpuszczalnika krys aliza- cyjnego wykazywala (a) 20D = — 240°C (c = =0,484, metanol).Przesacz F2, zawierajacy przewaznie kwasne dwubenzoilo-d-winiany (+) — butanoloamidów — (2) kwasów d- i 1-lizergowych, odparowuje sie do sucha pod prózr.ia i z pozostalosci uwal¬ nia zasady za pomoca nadmiaru roztworu dwu¬ weglanu sodowego w wodnym etanolu, po czym zasady te wyciaga sie eterem. Po odparowaniu do sucha polaczonych alkoholowo-eterowych wyciagów surowa bezpostaciowa mieszanine po¬ chodnych kwasów d- i 1-lizergowego (0,62 g) przekrystalizowuje sie najpierw z 31 cm8 chlo¬ roformu, a nastepnie z 600 cm3 benzenu. Otrzy¬ muje sie czasteczkowy zwiazek (+) — buta¬ noloamidu — (2) kwasów d- i 1-lizergowego, w postaci krótkich pryzm. Zwiazek czasteczko¬ wy wykazuje temperature topnienia 212—213°C (poprawiona, rozklad). Przy suszeniu w temper raturze 100°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg sub¬ stancja nie traci praktycznie nic na wadze (a) 20D - — 20 + 2° (c = 0,451, pirydyna).Droga badan jakosciowych i ilosciowych pre¬ paratu przez chromatografie na papierze usta¬ lono jedynie obecnosc (+ ) — butanoloamidów — (2) kwasów d- i 1-lizergowych w stosunku 1:1. Wartosci analityczne odpowiadaja wzoro¬ wi sumarycznemu C20H2pO2N8.Przyklad II. Czesciowa racemizacje (+) — butanoloamidu — (2) kwasu 1-lizergowego przeprowadza sie przy uzyciu jako srodowiska dl-2-aminobutanolu — (1) w ten sam sposób i w tych samych warunkach, jak w przykla¬ dzie I, przy czym uzyskuje sie praktycznie te same wyniki.— I —Przytyla tari&loamidu — (2) fewasu Mzolizergowego, za¬ wierajacego 14,4% rozpuszczalnika krystaliza- cyjnego (to znaczy 3*42 g substancji wolnej od rozpuszczalnika) ogrzewa sie w ciagu 4 godzin z 12 eto? benzyioaminy w tych samych warun¬ kach co w przykladzie I. Otrzymana mieszani- na* po takiej samej przeróbce, stanowi surowa mieszanine czterech diastereometiycznych (+¦) — butanoloamidów — (2). W celu oddzielenia ob&chfej nietyloergobazyniny rozpuszcza sie mie¬ szanine zasad (3,96 g) w 40 cm3 absolutnego metanolu i do roztworu dodaje sie roztwór 4,14 g kwasu dwubenzoilo-d-winowego w 10 cm8 absolutnego metanolu. Roztwór przesacza sie i zaszczepia krysztalem kwasnego dwubenzoilo- -d-winianu (+) — butanoloamidu — (2) kwasu d-izolizergowego, po czym pozostawia sie roz¬ twór przez noc w lodówce w temperaturze +5°C do krystalizacji. Wydzielone krysztaly pozadanego produktu zawierajace ewentualnie niewielka ilosc kwasnego dwubenzoilo-d-winia- mi benzyioaminy; odsacza sie i przemywa meta¬ nolem. Otrzymuje sie 1,6 g surowej kwasnej soli nietyloergobazyniny.Lug pokrystaliczny pozostaly po odsaczeniu wymienionej substancji, wraz z ciecza z prze¬ mywania odparowuje sie pod próznia do sucha, a nastepnie wydzielone z soli w znany spo¬ sób wolne zasady poddaje sie wedlug wyzej opisanej metody czesciowej racemizacji az do wyczerpania, przy czym utrzymuje sie stosunek wagowy miedzy mieszanina zasad i benzyloami- na.Po pieciokrotnym powtórzeniu tej operacji uzyskane poreje dwubenzoilo-d-winianu mety- loergobafcyniny laczy sie ze soba i uwalnia z nieh w znany sposób zasade. Otrzymuje sie 2,13 g (61*/o) (+) — butanoloamidu —(2) kwasu d-izólizergowego z mniejsza zawartoscia niety¬ loergobazyniny. Temperatura topnienia 185— 188°C (poprawiona, rozklad), (a) 20D - + 350° (chloroform). W wyniku suszenia w tempera¬ turze 100°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg substan¬ cja traci okolo 3°/o swej wagi.Metyloergobazynine tego gatunku mozna epi- meryzowac w wodno-alkoholowym lugu pota¬ sowym na cenna terapeutycznie metyloergoba- zyne, przy czym wydajnosc jest praktycznie ta¬ ka sama, jak przy uzyciu analitycznie czystej nietyloergobazyniny.Przyklad IV. 2,74 g surowego L-propano- loamidu — (2) kwasu 1-izolizergowego, zawie¬ rajacego 4,5«/0 wilgoci, (a) 20D = — 247° (c = = 0,476, chloroform) poddaje sie wyczerpuja¬ cej czesciowej racemizacji, przy uzyciu 8,2 cm1 benzyioaminy do" pierwszej operacji, przy czym zachowuje sie te same warunki co w przykla¬ dach I i III. Otrzymuje sie 1,64 g (61°/o) ergo- bazyniny, w gatunku nadajacym sie do prze¬ róbki na eirgobazyne. Temperatura topnienia 185—187°C (poprawiona, rozklad), (a) 20D = — 352° (chloroform). Przy suszeniu w tempe¬ raturze 100°C, pod cisnieniem 0,2 mm ubytek na wadze wynosi 2,5%. PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe Sposób przeprowadzania podstawionych amidów kwasów 1-izolizergowego i l^lizer- gowego w te same pochodne kwasów d-izo¬ lizergowego i d-lizergowego, znamienny tym, ze rozpuszczone .podstawione amidy kwasów 1. -izolizergowego i

1-lizergowego ogrzewa sie w ciagu 1—10 godzin w temperaturze 110— 160°C, do czasu osiagniecia zawartosci dia- stereomerów odpowiadajacych stanowi rów¬ nowagi, po czym z otrzymanej mieszaniny wydziela sie w znany sposób pochodne kwa¬ sów d-izolizergowego lub d-lizergowego albo obu tych kwasów, a pozostalosc ponownie przerabia w ten sam sposób i powtarza przeróbke z kazdorazowo nowo otrzymana pozostaloscia az do pozadanego stopnia wy¬ korzystania mieszaniny stereoizomerów. M i r o s1 a v Semonsky Antonin Cerny Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych Wiór jtfnorai. CWD, iam. PL/Ke, Cx«it. sam. 1209 U. 4. 58. 100 egz. Al pism. ki. 3 BIBLIOTEKA Urzedu F^-ntowsgo PL