PL36368B3 - - Google Patents

Description

W patencie nr 35139 oraz w patentach nr nr 35140, 35141, 35190 opisano pochodne fenotiazyny o wzorze ogólnym ^/\N/\^ */R « (CR^N^ ' \R4 w którym R± i R2 oznaczaja atomy wodoru lub reszty alkilowe niskiego rzedu, R3 i **4 oznaczaja metyl lub etyl, przy czym R3 i R4 moga razem tworzyc dwuwartosciowy lancuch alifatyczny za¬ wierajacy ewentualnie atom innego pierwiastka, a n — liczbe 2, 3, 4 lub 5; poza tym rdzenie ben¬ zenowe moga byc podstawione resztami alkilowy¬ mi lub alkoksylowymi. W patentach tych nie o- mówiono pochodnych podstawionych alkilem, a jedynie przytoczono dwie pochodne posiadajace grupe metoksy w rdzeniu fenotiazyny w polo¬ zeniu 2.Substancje opisane szczególowo w tych paten¬ tach posiadaja, jak wspomniano, wybitne wlas¬ ciwosci antyhistaminowe i wlasciwosci dzialania na zwoje nerwowe.Stwierdzono ostatnio, ze substancje odpowia¬ dajace wyzej podanej definicji ogólnej i zawie¬ rajace w polozeniu 1 lub 3 fenotiazyny, podstaw¬ nik alkilowy nizszego rzedu (najlepiej metyl) lub alkoksylowy nizszego rzedu (najlepiej metoksy-), /R3 -N( przy azocie \R4 fenotiazyny — lancuch dwumetyloaminopropylu lub pyrrolidynopropylu, najlepiej n-propylu), po- a jako podstawnik (CR1R2Ksiadaja w duzym stopniu zdolnosc oddzialywania jako srodki wzmagajace znieczulenie ogólne ijmiejscowe i jako srodki przeciwbólowe. Wlasci¬ wi? rjfijp^Jfc flr poz$pala|j| na? zastosowanie tych sub- "" 'stancji w lecznictwie ludzi i zwierzat. Inne zwia¬ zki tego rodzaju, miedzy innymi zwiazki opisane w wyzej wymienionych patentach posiadaja tak¬ ze te wlasciwosci, lecz w mniejszym stopnia Zwlaszcza te zwiazki, w których rdzen fenotia- zyny nie posiada zadnego podstawnika rdzenio¬ wego wykazuja, przy wszystkich podobnych wla¬ sciwosciach, duzo mniejsza zdolnosc wzmagania znieczulenia.Wplyw podstawnika rdzenia fenotiazyny na wzmozenie znieczulenia, mozna w przypadku ogólnego znieczulenia przedstawic nastepujaco.Myszom wstrzykuje sie dozylnie 50 mg/kg kwa¬ su 1.5-dwumetylo-5-^i-cyfcloheksynylobarbitu- rowego w postaci soli sodowej. U myszy nie pod¬ danych^^zadnemu innemu zabiegowi zastrzyk ten powoduje narkoze trwajaca przecietnie 5 —10 minut. U myszy, które ponadto otrzymaly pod¬ skórny zastrzyk 20 mg/kg 10-(3'-dwiimetyloanu- no-l'-propylo)-fenotiazyny, przecietny czas trwa¬ nia narkozy wynosi 60 minut. Jezeli drugi za¬ strzyk zastapi sie zastrzykiem tej samej ilosci 10-(3'-dwumetyloamino-l'npropylo)-l- lub -3-me- tylofenotiazyny przecietny czas trwania narkozy wynosi 132 minuty. Podobny wynik otrzymuje sie stosujac pochodne 1- lub 3-metoksylowe.Wplyw polozenia podstawnika w rdzeniu feno¬ tiazyny wykazano przeprowadzajac doswiadcze¬ nia z produktem nowym i dla porównania z juz znanym, a mianowicie z lO-^-dwumetyloomino- -l'-propylo)-2-metoksyfenotiazyna i z jej izome¬ rem, w którym grupa metoksy znajduje sie w po¬ lozeniu 1 lub 3. Przecietny czas trwania narkozy dla produktu znanego wynosil 38 minut, a 63 mi¬ nuty dla produktu nowego.Nowe produkty mozna otrzymywac sposobem wedlug patentu nr 35 139 przez kondensacje feno¬ tiazyny odpowiednio podstawionej w polozeniu 1 lub 3 i dwumetyloaminochlorowcopropanu lub I pyrrolidynochlorowedferopanu, najkorzystniej w srodowisku rozpuszczalnika organicznego w tem- \ peraturze wrzenia tego rozpuszczalnika i w obec- 1 nosci czynnika kondensujacego zdolnego do u- | tworzenia z fenotiazyna pochodnej metalicznej.Czynniki te naleza do grupy metali alkalicznych lub ich pochodnych (wodorotlenki, wodorki, amidki, alkoholany, metaloalkile lub -aryle). Na¬ lezy zwlaszcza wymienic amidek sodu, sód me¬ taliczny, weglan sodu lub potasu, najkorzystniej w postaci rozdrobnionej, wodorek litu, trójbuty- lan sodu, litobutyl i litofenyl. Reakcje mozna takze prowadzic z sola dwumetyloamino- lub pyrrolidynochlorowcopropanu, lecz w tym przy¬ padku nalezy zastosowac wiefesza ilosc czynnika kondensujacego, aby zobojetnic kwas soli zasady trzecio^edowej.Reakcje mozna takze przeprowadzic bez czyn¬ nika kondensujacego wprowadzajac powoli roz¬ twór zasady trzeciorzedowej do stopionej feno¬ tiazyny. W tym przypadku jednak wyniki sa znacznie gorsze.Mozna takze wytwarzac nowe produkty dziala¬ jac dwumetyloamina lub pyrrolidyna na 10-chlo- rowcopropylofenotiazyne odpowiednio podsta¬ wiona w polozeniu 1 lub 3.Fenotiazyny podstawione w polozeniu 1 lub 3 stosowane jako substancje wyjsciowe otrzymuje sie ogrzewajac z siarka dwufenyloamine podsta¬ wiona w polozeniu 3 reszta alkilowa lub alko- ksylowa. Cyklizacja zachodzi w dwóch róznych kierunkach dajac równoczesnie dwa izomery fe¬ notiazyny, podstawione w polozeniu 1 13 (we¬ dlug numeracji Beilsteina), które to izomery mozna rozdzielic znanymi sposobami^ na przy¬ klad przez frakcjonowana krystalizacje. Jako substancje wyjsciowa w sposobie wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac, albo jeden z izomerów albo mieszanine w dowolnym stosunku.Ponizej podano przyklady wykonania sposobu wedlug wynalazku, przy czym przyklady te w ni¬ czym wynalazku nie ograniczaja. W celu uprosz¬ czenia nie wskazano polozenia podstawników alkilowych, lub alkoksylowych rdzenia fenotia¬ zyny. Jasne jest, ze chodzi o polozenie 1 lub 3, jak juz zaznaczono powyzej.Przyklad I. 10,6 g metylofenotiazyny o tem¬ peraturze topnienia 187 —183 °C, otrzymanej przez kondensacje siarki z 3-metylodwufenylo- amina, miesza sie z 40 g ksylenu i 2,53 g 90 %- owego amidku sodu. Nastepnie dodaje sie powoli w ciagu godziny w temperaturze wrzenia, 8 g 3-dwumetyloamino-l-chloropropanu rozpuszczo¬ nego w takiej samej ilosci ksylenu i calosc ogrze¬ wa pod dilodinica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu dodaje sie 150 ml wody i lekko zakwa¬ sza kwasem solnym. Ksylen defcantuje sie. Naste¬ pnie warstwe wodna alkalizuje sie silnKe lugiem sodowym i zasade wyciaga eterem, po czym ja o- czyszcza. Otrzymuje aie 11,0 g IM^-dwumetyJo- ammo-l'-propylo)-metyl0fgnotiazyny o tempera*- turze wrzenia 186—188 °C pod cisnieniem 0,1 mm slupa rteci. Chlorowodorek produktu topnieje w temperaturze 104 *C, Przyklad II. Postepuje rie jak w przykladzie I, przy czym 11,5 g metoksyfenotiazyny o tempera- — 2 -turze topnienia 179 —180 °C, otrzymane] przez kondemacje siarki z 3-metoksydwufenykamina ogrzewa sie z 7,3 g 3-dwumetyloamino-l-chloro- propanu w rozporze ksylenu i 2,3 g 90 %-owego amidku sodu. Otrzymuje sie 9 g 10-(3'-dwume- tyloamino-l'-:propylo)-metoksyfenotiazyny o tem¬ peraturze wrzenia 211 °C pod cisnieniem 0,15 mm slupa rteci. Szczawian otrzymanego produktu topnieje w temperaturze 178--179°C, a jego jo- dometylan w temperaturze 70 °C.Prizyklad IIL Z 15,9 g metylofenotiazyny, 13,8 g 3-pyrrolidyno-l-chloropropanu w roztworze ksylenu i 4,2 g 80%-owego amidku sodu otrzymuje sie 14,9 g 10-(3'-pyrrolidyno-l'-propylo)-metoksy- fenotiazyny o temperaturze wrzenia 207 — 212 °C pod cisnieniem 0,15 mm slupa rteci. Szczawian otrzymanego produktu topnieje w temperaturze 175°C.Przyklad IV. Z 10 g metoksyfenotiazyny, 7,9 g 3^pyrrolidyno-3-chloropropanu w roztworze ksylenu i 2,45 g 80%-owego amidku sodu otrzy¬ muje sie 9 g 10-(3'-pyrrolidyno-J'-propylo)-metok- syfenotiazyny o temperaturze wrzenia 205—207 °C pod cisnieniem, 0,1 mm slupa rteci. Chlorowodo¬ rek produktu topnieje w temperaturze 143— —145 °C.Przyklad V. Z 11,5g metotesyfenotiazyny, 7,3 g l-dwumeiyloamiiio-2-KMoropx)panfu w roz¬ tworze ksylenu i 2,3 g 80%-owego amidku sodu otrzymuje sie 10,8 g 10^(2'-dwumetyloamino-l'-pro- pylo)-metoksyfenotiazyny o temperaturze wrzenia 198— 212 °C pod cisnieniem 0,1 mm slupa rteci.Chlorowodorek produktu topnieje w temperatu¬ rze 170 —195 °C.Przyklad VI. Z 8,75g etoksyfenotiazyny o temperaturze topnienia 131^132 °C, otrzymanej przez kondensacje siarki z 3-etokydwufenylo- amina, 5,1 g 3-dwumetyloamino-2-chloropropanu w roztworze ksylenu i 1,95g 80 %-owego amidku sodu, otrzymuje sie 6,25 g 10-(3'-dwumetyloami- no-l'-propylo)-etoksyfenotiazyny o temperaturze wrzenia 212 — 216 °C pod cisnieniem 0,15 mm slu¬ pa rteci. Szczawian produktu topnieje w tempe¬ raturze 157 —158 CC.Przyklad VII. Z 9 g butoksyfenotiazyny o temperaturze topnienia) 119—121°C„ otrzymanej przez kondensacje siarki z 3-butoksydwufenylo- amina, 4,86 g 3-dwumetyloammcHl-chloropropanu w roztworze ksylenu i 1,75 g 90 %-owego amidku sodu, otrzymuje sie 6,7 g 10-(3'-dwumetyloamino- -l'-propylo)-butoksyfenotiazyny o temperaturze wrzenia 202 —205 °C pod cisnieniem 0,15 mm slupa rteci. Szczawian produktu topnieje w tem¬ peraturze 154 °C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych fenotiazyny wedlug patentu nr 35139, znamienny tym, ze fenotiazyne posiadajaca w polozeniu 1 lub 3 podstawnik alkilowy lub alkoksylowy nizsze¬ go rzedu, najlepiej metyl lub grupe metoksy kondensuje sie z dwumetyloamino- lub pyrro- lidynochlorowcopropanem, najkorzystniej n-propanem, ewentualnie w obecnosci sub¬ stancji wiazacej kwas.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze dwumetyloamine lub pyrirolidyne kon¬ densuje sie z 10-chlorowcopropylofenotiazyna, posiadajaca w polozeniu 1 lub 3 podstawnik alkilowy lub alkoksylowy nizszego rzedu. Societe des Usines Chimiauet Rhóne-Poulenc Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych „Prasa" Stalinogród, 7563 — 11. 12. 53 — R-4-53487 — Bi bezdrz. 100 g — 150 PL