Wynalazek dotyczy aminoestrów penicyliny, ich soli oraz estrów czteroalkyloamoniowych pe¬ nicyliny.Wielokrotnie próbowano estryfikowac grupe karboksylowa penicyliny. Zwykle stosowane dzialanie sola srebra na jodek alkylu nie daje wyników, otrzymywano jednak proste estry dzialajac dwuazoalkanami na wolna penicyline.W J. Amer. Chem. Soc. 70, 2964, (1948) opi¬ sano sposób wymieniania grupy karboksylowej benzylopenicyliny na grupe zasadowa przez re¬ akcje bezwodnika benzylopenicyliny z yj-dwu- metyloaminoetanolem oraz wyosobnianie estru ^-dwumetyloaminoetylowego (benzylopenicyliny w postaci krystalicznego chlorowodorku. Przy¬ gotowanie bezwodnika benzylopenicyliny jest jednak uciazliwe i uniemozliwia wykorzystanie tego sposobu.Jednym z zadan wynalazku jest podanie no¬ wego, prostego sposobu wytwarzania aminoal- koholowych estrów penicyliny, ich soli oraz estrów czteroalkyloamoniowych penicyliny, w którym uniknietoby niedogodnosci poprzedniego sposobu, a mianowicie wytwarzania bezwodni¬ ka penicyliny, a estry i ich pochodne wytwarza- noby latwo z dobra wydajnoscia.Sposób wedlug wynalazku polega na dziala¬ niu na sól penicyliny chlorowcopochodna ami¬ ny trzeciorzedowej, której wzór podany jest po¬ nizej. Reakcja ta jest latwa do przeprowadze¬ nia, a utworzony ester daje sie latwo wydzielic jako sól, po dodaniu kwasu.Niektóre z tych soli sa dobrze rozpuszczalne w wodzie i moga byc uzyte bezposrednio do po¬ zajelitowego wstrzykiwania roztworu penicyli¬ ny, poniewaz wykazuja dzialanie bakteriosta- tyczne, odpowiadajace zawartosci penicyliny. Sa one szczególnie korzystne dla pacjentów nie znoszacych dzialania soli metalicznych {niektóre dolegliwosci serca), zwlaszcza soli sodowej pe¬ nicyliny. Inne sole, np. jodowodorki sa trudno rozpuszczalne w wodzie - i dlatego nadaja sie szczególnie do wstrzykiwan w postaci zawiesi¬ ny, w której to postaci posiadaja dzialanie prze¬ dluzone. Niektóre z soli moga krystalizowac, in-ne stracaja sie jako bezpostaciowe, lecz w kaz¬ dym przypadka wykazuja pelne dzialanie bak- teriostatyczne -odpowiadajace zawartosci peni¬ cyliny.Wedlug innego rozwiazania sposobem wedlug wynalazku przygotowuje sie najpierw miesza¬ nine bezwodnika penicyliny i kwasu tluszczowe- ga, a nastepnie dziala sie na te mieszanine ami¬ na trzeciorzedowa posiadajaca alkoholowa gru¬ pe hydroksylowa.Nizej podano szczególowy opis wynalazku oraz wyniki klinicznych doswiadczen z amino- estrami penicyliny, otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku, dalej podano przyklady ilu¬ strujace wynalazek, co nie ma jednak na celu ograniczenia go, a jedynie wyjasnienie.Wychodzac z soli sodowej benzylopenicyliny lub z mieszaniny penicylin, otrzymanych spo¬ sobem glebinowym, mozna w nastepujacy spo¬ sób przygotowywac aminoestry penicyliny. m Sól sodowa penicyliny rozpuszcza sie lub za¬ wiesza w odpowiednim srodowisku, jak aceton, dwumetyloacetamid lub czterowodorofuran, do¬ daje sie nadmiaru chlorku dwualkyloaminoalky- lu, po czym mieszanine pozostawia sie w tempe¬ raturze pokojowej mieszajac ja lub wstrzasajac w razie potrzeby do ukonczenia nastepujacej reakcji C6H5CH2-CONHCH — CH /*\/ CH3 I CO C — CH3 + X,R1-N N CH R, C«H3CH2 CONHCH — CH C - I I I CO — N CH COONa CH3 T3 CH3 / COORi-N \ R2 + Na X R3 przy czym X oznacza chlorowiec, Ki-dwuwar- tosciowa reszte alkylowa, a R2 i Rs — reszty alkylowe lub arylowe albo tez tworza z atomem azotu heterocykliczny pierscien piperydynowy, morfolinowy lub piperazynowy.W przypadku gdy dazy sie do utworzenia estru czteroalkyloaminiowego penicyliny, dziala sie na aminoester penicyliny, np. benzylopenicyli¬ ny zwiazkiem o wzorze ogólnym R^Y Ester wyosobnia sie z roztworu reakcyjnego w którym K4 oznacza alkyl, a Y reszte kwasowa, jako taki lub w postaci soli kwasu nieorganicz- np. chlorowiec, najkorzystniej jod. Reakcja za- nego lub organicznego. chodzi jak nastepuje ,/s\, C6H5CH2. CONHCH - CH cl- -N- /CH5 \ CHj CH \ ,Ro COO — Ri . N + R4 Y R* C6H5CH2 . CONHCH — CH CO -N- .CH, CH3 CH COO '+/R* R, .N \ R4 R3 — 2 — tSól sodowa penicyliny uzyta do reakcji mozna zastapic inna sola metaliczna lub sola penicyli¬ ny i aminy trzeciorzedowej, np. trójetyloaminy lub prokainy.Jako przyklad chloropochodnych amin trze¬ ciorzedowych, które moga byc uzyte w sposobie wedlug wynalazku mozna wymienic chlorek dwuetyloaminoetylowy, chlorek metylolaurylo- aminbetylowy, chlorek dwumetyloaminoetylowy, 1-dwuetyloamino^—2-chloropropan, chlorek ben- zyloetyloaminoetylowy, chlorek benzylometylo- aminoetylowy, chlorek dwubenzyloaminoetyj.o- wy, N_(^-chloroetylo)-piperydyne i N-(p-ehlo- roetylo)-morfoline.Charakterystyczne wazne wlasciwosci no¬ wych substancji otrzymywanych sposobem we¬ dlug wynalazku ilustruje ponizsze doswiad¬ czenie biologiczne, przeprowadzone )przy uzyciu jodowodorku estfti dwuetyloaminoety- lowego penicyliny, zawieszonego w7 wodnej mie¬ szaninie fosforanu i karboksymetylocelulozy (zwanym dalej preparatem A). Doswiadczenia te wykazaly, ze w pewnych przypadkach pre¬ parat A posiada wyzszosc nad dotychczas zna¬ nymi preparatami penicyliny ze wzgledu na to, ze gromadzi sie on szczególnie w plucach. 25000 * jednostek preparatu A rozpuszczono w 2,5 cm3 roztworu soli i zastrzyknietd swince morskiej. Innej -swince morskiej zastrzyknieto 25000 jednostek benzylopenicyliny w 2,5 cm3 roztworu soli. Po pól godzinie zabito oba zwie¬ rzatka i oznaczono stezenie penicyliny we krwi, watrobie, sledzionie i plucach.Wynik podano w tablicy I.Tablica I kreuj pluca watroba sledziona Preparat A jednostki 13 52,8 3,12 1,44 stosunek narzad/krew 1 4,05 0,24 0,11 Benzulopeniculina jednostki 28,5 10,4 8,8 2,25 stosunek narzad kreuj 1 0,36 0,31 0,08 To doswiadczenie wykazuje, ze preparat A daje mniejsze stezenie we krwi niz benzylope- nicylina, natomiast piec razy wieksze stezenie w plucach. Przy leczeniu infekcji pluc groma¬ dzenie sie penicyliny w plucach jest bardzo wazne.Dalsze doswiadczenia stwierdzily, ze prepa¬ rat A wykazuje te sama wlasciwosc w stosunku do prokainopenieyliny.Doswiadczenia przeprowadzono przy uzyciu preparatów dajacych silne i slabe efekty gro¬ madzenia sie.Wyniki podano w tablicy II i III.Tablica II Slaby efekt gromadzenia sie, zastrzyk podskórny 100000 jednostek preparatu A w postaci zawiesiny w 4 cm3 roztworu soli Krem Pluca Watroba Sledziona 1/2 godziny jednostki 24 124. 7,1 3,3 stosunek narzad'krew 1,0 5,2 0,3 0,14 1 godzina jednostki 28,6 118 11,2 3,9 stosunek narzad/krew 1,0 4,1 0,39 0,13 2 godziny jednostki 18,5 31,0 6,08 2,2 stosunek narzad/krew 1,0 1,7 0.35 0,12 — 3 —Zastrzyk podskórny 100 000 jednostek prokainopenicyliny w postaci zawiesiny w 4 cm* roztworu soli . ¦ liii 1/2 godziny jednostki 45 16 0,7 2,2 stosunek narzad/kreuj 1,0 0,35 0,22 0,05 1 godzina jednostki 30,8 14,4 19,6 2,72 stosunek narzad/krew 1,0 0,43 0,63 0,09 2 godziny jednostki 22 8,8 7,2 1,44 stosunek narzad/krew 1,0 0,40 0,33 0,05 Tablica III Przedluzony efekt gromadzenia si,e 100000 jednostek preparatu A w postaci zawiesiny w 0,5 cm3 roztworu soli Krem Pluca Watroba Sledziona 1 godzina jednostki 4,0 7,08 1,77 0,54 stosunek narzad/krew 1,0 1,77 0,44 0,14 6 godzin jednostki 7,52 9,0 1,65 0,6 stosunek narzad/kreu) 1,0 1,19 0,22 0,08 9 godzin jednostki 6,4 4,95 0,84 ' 0,24 stosunek narzad/ kreir 1,0 0,78 0,13 0,04 100000 jednostek prokainopenicyliny w Kreuj Pluca Watroba Sledziona 1 godzina jednostki 6,56 2,56 2,01 0,69 stosunek narzad/kreuj 1,0 0,39 0,31 0,11 postaci zawiesiny w 0,5 6 godzin jednostki 8,8 2,13 2,4 0,39 stosunek narzad/krauj 1,0 0,24 0,27 0,04 cm3 roztworu soli 9 godzin jednostki 10,56 3,02 1,56 0,36 stosunek narzad/krem 1,0 0,28 0,15 0,03 Powyzsze doswiadczenia wykazuja, ze pre¬ parat A gromadzi sie w plucach zarówno przy stosowaniu go w warunkach, w których uzy¬ skuje sie efekt slabego gromadzenia sie, jak i w warunkach, w których uzyskuje sie prze¬ dluzony efekt.W celu wypróbowania czy takie same wyni¬ ki otrzymuje sie w zastosowaniu do organizmów Dwóm grupom pacjentów cierpiacym na chroniczny bronchit z silnym zaflegmieniem za- strzyknieto podskórnie odpowiednio 600000 jed¬ nostek prokainopenicyliny oraz preparatu A w postaci zawiesiny w 1,8 cm3 roztworu soli i zbierano plwocine w okresach: 0—2 godzin, 2—4 godzin, 4—6 godzin i 6—8 godzin. ludzkich przeprowadzone czenia. \ pacjent 1 ,. 2 3 4 nastepujace doswiad- Zawartosc w tablicy IV.Tablica IV Preparat A 0 — 2 godzin 0,34 0,30 0,32 0,31 2 — 4 godzin 0,88 penicyliny w 4 — 6 godzin 0,61 0,63 0,22 0,49 0,24 plwocinie podano 6 — 8 godzin 0,28 0,22Prokainopenicylina ¦' «<^—^' '¦ H ' ' pacjent 1 2 3 ,, 4 0 — 2 godzin <0.1 <0,1 <0,1 <0,1 2 — 4 godzin <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 4 — 6 godzin <0,1 <0,1 6 — 8 godzin X0,l <0,1 Doswiadczenia te wykazuja, ze preparat A gromadzi sie w plucach u ludzi tak samo jak to ma miejsce u zwierzat poniewaz przy wstrzy¬ knieciu preparatu A pluca wydzielaja wieksza ilosc penicyliny niz przy wstrzyknieciu prokaino- penicyliny.Wypróbowywano inne preparaty, np. chlo¬ rowodorek estru dwuetyloaminoetylowego peni¬ cyliny i jodowodorek estru dwumetyloaminoety- lowego penicyliny, które wykazuja podobne wlasciwosci.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Do zawiesiny 22 g soli so¬ dowej penicyliny w 300 cm3 bezwodnego aceto¬ nu dodaje sie i2 cm3 chlorku dwuetyloamino¬ etylowego, po czym calosc miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 2 dni. Wytracony chlorek sodu odsacza sie i z przesaczu odparo¬ wuje aceton pod próznia do objetosci 50 cm3.Nastepnie dodaje sie 300 cm3 eteru naftowego.Po trzygodzinnym chlodzeniu na lodzie wydzie¬ lony olej oddziela sie od eteru naftowego przez dekantacje i przemywa sie go w 50 cm3 eteru naftowego. Nastepnie olej rozpuszcza sie w 20 cm3 bezwodnego alkoholu i do roztworu dodaje sie eterowego roztworu chlorowodoru, przy czym mieszanine oziebia sie i miesza dopóki rozpuszczona w wodzie próbka nie wykaze pH = 6. Wówczas do klarownego roztworu do¬ daje sie 200 cm3 octanu amylu, przy czym kry¬ stalizuje chlorowodorek estru dwuetyloaminoety¬ lowego penicyliny. Pozostawia sie go w ciagu 3 godzin w temperaturze 00C a nastepnie od¬ sacza. Wydajnosc wynosi 20,4 g, to znaczy 70% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnie¬ nia zwiazku wynosi 140° — 150°C, zawartosc azo¬ tu 8,9)%i przy teoretycznej 8,94%. P!rzy badaniu przeciw Staphylococcus aureus substancja wy¬ kazala 1200 jednostek na 1 mg.Trudno rozpuszczalny w wodzie jodowodo¬ rek eatru dwuetyloaminoetylowego penicyliny, mozna przygotowywac w analogiczny sposób, lecz latwiejszy sposób polega na dodaniu roz¬ tworu rozpuszczalnego jodku, np. jodku pota¬ su, do jakiejkolwiek rozpuszczalnej soli estru dwuetyloaminoetylowego penicyliny, np. chlo¬ rowodorku lub fosforanu. Z roztworu tego wyv krystalizowuje jodowodorek estru dwuetylo¬ aminoetylowego penicyliny, który posiada tem¬ perature topnienia 173—1740 C.Przy badaniu w przypadku Staphylococcus aureus wykazuje on dzialanie antybiotyc^ne wy¬ noszace 1000 jednostek na 1 mg.Przyklad II. Do oziebionego roztworu 5,6 g estru metylolauryloaminoetylowego peni¬ cyliny rozpuszczonego w 20 cm3 bezwodnego benzenu dodaje sie 1,6 g jodku metylu. Roztwór pozostawia sie w ciagu dwóch godzin w tempe¬ raturze 00 C i nastepnie odsacza wytracona sól czwartorzedowa. Jodek jest biala, bezpostacio¬ wa substancja latwo rozpuszczalna w wodzie i wykazujaca odczyn obojetny. Pod wplywem wyzszej temperatury ulega on rozkladbwi.Przyklad III. 1 g chlorku dwuetyloami¬ noetylowego dodaje sie do zawiesiny 2 g soli potasowej penicyliny w 20 cm3 dwumetyloace- tamidu. Mieszanine wstrzasa sie w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu chlorku potasu, mieszanine odparowuje sie pod próznia do konsystencji syropu, który nastep¬ nie rozpuszcza sie w 15 cm3 bezwodnego alko¬ holu i dodaje sie tyle alkoholowego roztworu chlorowodoru aby próbka rozpuszczala sie kla¬ rownie w wodzie a roztwór jej wykazywal od¬ czyn obojetny. Przy, dodawaniu eteru lub przy pocieraniu scian naczynia bagietka wykrystali- zowuje chlorowodorek estru dwuetyloaminoety¬ lowego penicyliny. Temperatura topnienia: 147— 1480 C.Przyklad IV. 2 g soli trójetyloamino- wej penicyliny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w lazni wodnej z 1 cm3 chlorku dwuetyloami¬ noetylowego i 20 om3 acetonu. Po odsaczeniu chlorowodorku trójetyloaminy postepuje sie z mieszanina jak w przykladzie I.Przyklad V. 2 g prokainopenicyliny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w lazni wodnej z 1 cm3 chlorku dwuetyloaminoetylowego i 20 cm3 acetonu. — 5 —Wytracona osad chlorowodorku prokainy od¬ sacza sie i postepuje z mieszanina jak opisano uprzednio.Przyklad VI. 24,6 g soli sodowej peni¬ cyliny gotuje sie z 14,9 g chlorku dwumetylo- aminoetylowego i 350 cm3 acetonu w lazni wod¬ nej w ciagu 40 godzin. Po oziebieniu wydzielony chlorek sodu odsacza s\e i mieszanine reakcyj¬ na odparowuje pod próznia do objetosci okolo 50 cm3 (temperatura lazni powinna byc utrzy¬ mana ponizej 300 C). Pozostalosc zadaje sie 250 cm8 gazoliny ekstrakcyjnej, wydzielony olej de- kantuje i dwukrotnie przemywa 50 cm8 gazoliny ekstrakcyjnej, po czym rozpuszcza sie go w 75 cm3 bezwodnego alkoholu. Naste¬ pnie dodaje sie stopniowo 22,5 cm3 2,5 normal¬ nego roztworu chlorowodoru w bezwodnym al¬ koholu dopóki próbka nie rozpusci sie klarow¬ nie w wodzie dajac odczyn obojetny. Chlorowo¬ dorek estru dwuetyaminoetylowego benzylope- nicyliny krystalizuje po ochlodzeniu roztworu i pocieraniu scian naczynia. bagietka. Dalsza ilosc mozna otrzymac przez dodanie eteru do roztworu macierzystego.Temperatura topnienia zwiazku wynosi 156 — 1570 C.Przyklad VII. 4,6 g chlorowodorku estru,' jak w przykladzie VI, rozpuszcza sie w 60 cm3 wody, roztwór oziebia lodem i zadaje 20 cm3 10% roztworu jodku potasu. Wykrysta- lizowuje trudno rozpuszczalny jodowodorek. Od¬ sacza sie go, przemywa woda i suszy w tempe¬ raturze pokojowej. Zwiazek ten topnieje z roz¬ kladem w temperaturze 189,5° C..Przyklad VIII. 10 g soli sodowej peni¬ cyliny gotuje sie w lazni wodnej w ciagu 20 godzin z 6,5 cm3 l-dwuetyloamino-2-chloropro- panu i 200 cm3 bezwodnego acetonu. Po odsa¬ czeniu wydzielonego chlorku sodu roztwór od¬ parowuje sie pod próznia w niskiej tempera¬ turze (nizszej niz 300Q.Pozostalosc przemywa sie gazolina ekstrak¬ cyjna i rozpuszcza w 50 cm3 bezwodnego al¬ koholu. Roztwór zobojetnia sie alkoholowym roz¬ tworem chlorowodoru w sposób uprzednio opi¬ sany .Po dodaniu eteru wytraca sie bialy, bez¬ postaciowy osad, który przemywa sie eterem i suszy pod próznia. Osad ten jest silnie hygro- skopijny i rozklada sie przy ogrzewaniu.Przy próbach przeciw Staphylococcus aureus wykazuje dzialanie antybiotyczne odpowiadaja¬ ce teoretycznej zawartosci penicyliny.P rz y k l a d IX. 25 g soli sodowej penicy¬ liny gotuje sie w lazni wodnej w ciagu 20 go¬ dzin z 20 g chlorku benzyioetyloamkioetyiowe- go i 350 cm3 bezwodnego acetonu. Po odsaczeniu wydzielonego chlorku sodowego, przesacz odpa¬ rowuje sie pod próznia do objetosci 50 cm3. Po¬ zostalosc przemywa sie trzy razy 150 cm3 gazo¬ liny ekstrakcyjnej, rozpuszcza sie w 100 cm3 bez¬ wodnego alkoholu i zobojetnia alkoholowym roztworem chlorowodoru. Po zadaniu eterem wydziela sie olej, który zespala sie przy dal¬ szym przemywaniu eterem. Substancja ta jest silnie hygroskopijna i nie posiada scisle okre¬ slonej temperatury topnienia.Przy próbach w przypadku Staphylococcus aureus wykazuje wlasciwosci antybiotyczne od¬ powiadajace teoretycznej zawartosci penicyliny.P rz y k l a d X. Z 25 g soli sodowej peni¬ cyliny i 18,5 g chlorku benzylornetyloaminoety- lowego przygotowuje sie chlorowodorek estru benzylometyloaminoetylowego benzylopenicyli¬ ny wedlug sposobu podanego w przykladzie IX.Jest to biala, bezpostaciowa substancja, hygro¬ skopijna, o temperaturze topnienia scisle nie¬ okreslonej, która badana przeciw Staphylococcus aureus wykazuje wlasciwosci odpowiadajace te¬ oretycznej zawartosci penicyliny.Przyklad XI. Z 2 g soli sodowej pe¬ nicyliny i 2 g chlorku dwubenzyloaminoetylo- wego w 20 cm3 bezwodnego acetonu przygoto¬ wuje sie chlorowodorek estru dwubenzyloami- noetylowego benzylopenicyliny wedlug sposobu podanego w przykladzie IX. Otrzymana sub¬ stancja jest biala, bezpostaciowa i rozklada sie przy ogrzewaniu. Wykazuje dzialanie antybio¬ tyczne wynoszace okolo 1000 jednostek na 1 mg.Przyklad XII. Z 13 g soli sodowej pe¬ nicyliny i 13 g chlorku metylolauryloaminoety- lowego w 175 cm3 bezwodnego acetonu, przy¬ gotowuje sie cholorówodorek-estru metylolaury- loaminoetylowego benzylopenicyliny wedlug sposobu podanego w przykladzie IX. Otrzymana substancja jest biala, bezpostaciowa i wykazuje dzialanie antybiotyczne wynoszace okolo 1000 jednostek na 1 mg.Przyklad XH!I. Do zawiesiny 20 g soli sodowej penicyliny w 300 cm3 bezwodnego ace¬ tonu dodaje sie 10,6 g N-(y?-chloroetylo)-pipery- dyny. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 3 dmi w temperaturze pokojowej, przy czym miesza sie ja. Po odsaczeniu wydzielonego chlorku sodu, przesacz odparowuje sie pod próznia w niskiej temperaturze (nizszej niz ' 300 C) do osiagniecia konsystencji syropu i rozpuszcza sie w 15 cm3 Jpenzenu. Po dodaniu eteru naftowego do roz¬ tworu benzenowego wydziela sie olej, który 6 -**przemywa sie kilkakrotnie eterem naftowym.Nastepnie rozpuszcza sie go w 25 cm3 bezwod¬ nego alkoholu i zobojetnia alkoholowym roztwo¬ rem chlorowodoru (przy odczynie obojetnym próbka rozpuszcza sie klarownie w wodzie). Po dodaniu bezwodnego eteru wydziela sie syrop, który zestala sie przy dalszym przemywaniu eterem. Produktem reakcji jest chlorowodorek estru piperydynoetylowego benzylopenicyliny, bezpostaciowa substancja, która rozklada sie przy ogrzewaniu.Przy próbach w przypadku Staphylococcus aureus wykazuje on dzialanie antybiotyczne wynoszace 1000 jednostek na lmg.Przyklad XIV. 10 g chlorowodorku jak w przykladzie XIII rozpuszczonego w 70 cm3 wody zadaje sie 4 g jodku potasu rozpusz¬ czonego w 15 cm3 wody. Wytraca sie osad kry¬ staliczny lekko przyczepny, który przemywa sie kilkakrotnie acetonem, odsacza i suszy w tem¬ peraturze pokojowej. W celu oczyszczenia roz¬ puszcza sie go w 35 cm^ metanolu i roztwór za¬ daje octanem, amylu. Z roztworu krystalizuje czysty jodowodorek estru piperydynoetylowego benzylopenicyliny. Temperatura topnienia zwiaz¬ ku wynosi 183,5 — 1850 C. Zwiazek ten jest trudno rozpuszczalny w wodzie, a przy próbach w przypadku Staphylococcus aureus wykazuje dzialanie odpowiadajace teoretycznej zawartos¬ ci penicyliny.Przyklad XV. Z 10 g soli sodowej pe¬ nicyliny i 12 g N-C^-chloroetykO-morfoftny przygotowuje sie chlorowodorek estru morfoli- noetylowego benzylopenicyliny wedlug sposobu podanego w przykladzie XIII. Otrzymany zwia¬ zek jest bialym bezpostaciowym proszkiem o nie ustalonej scisle temperaturze topnienia. Zawie¬ ra okolo 1000 jednostek na 1 mg. Jodek jest dobrze rozpuszczalny w wodzie.Przyklad XVI. 3,56 g soli sodowej pe¬ nicyliny rozpuszcza sie w 12,5 cm3 dwumetylo- acetamidu. Roztwór oziebia sie do temperatury okolo 50 C i dodaje sie 0,71 cm3 chlorku ace- tlu. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 5 mi¬ nut w temperaturze 50 C, po czym dodaje sie 1,2 g dwumetyloaminoetanolu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze 50 — 100 C, na¬ stepnie odparowuje sie ja pod próznia do kon¬ systencji syropu, który nastepnie przeihywa sie kilkakrotnie eterem naftowym i ekstrahuje 15 cm3 bezwodnego alkoholu. Po odsaczeniu wy¬ dzielonego chlorku sodu roztwór zobojetnia sie alkoholowym roztworem chlorowodoru. Przy odczynie obojetnym próbka rozpuszcza sie kla¬ rownie w wodzie. Po dodaniu eteru i pociera¬ niu scian naczynia bagietka krystalizuje chlo¬ rowodorek estru dwumetyloaminoetylowego pe¬ nicyliny. Przekrystalizowuje sie go z miesza¬ niny eteru i alkoholu. Temperatura topnienia zwiazku wynosi 156 — 1570 C, Przyklad XVII. 3,56 g soli sodowej pe¬ nicyliny poddaje sie .reakcji identycznej z opi¬ sana w przykladzie XVI, z tym ze, mieszaniny reakcyjnej nie odparowuje sie pod próznia a rozciencza sie ja 30 cm3 wody i zobojetnia rozcienczonym kwasem solnym. Nastepnie za¬ daje sie ja X,5 g jodku w stezonym wodnym-roz¬ tworze i pociera sciany naczynia bagietka. Wy- krystalizowuje jodowodorek estru dwumetylo¬ aminoetylowego penicyliny w postaci bezbarw¬ nych krysztalów wykazujacy temperature to¬ pnienia 189,50 C.Pr|zyklad XVIII. Chlorowodorek estru dwuetyloaminoetylowego, penicyliny przygoto¬ wuje sie sposobem opisanym w przykladzie XVI, przy uzyciu dwuetyloarninoetanolu. Tempera¬ tura topnienia zwiazku wynosi 148 — 1500 C.Przyklad XIX. Jodowodorek estru dwu¬ etyloaminoetylowego penicyliny przygotowu¬ je sie w, sposób identyczny z opisanym w przy¬ kladzie XVII. Temperatura topnienia zwiazku wynosi 173 — 1740 C.Przyklad XX. Mieszanine bezwodnika penicyliny i kwasu octowego poddaje sie re¬ akcji z ^-hydroksyetylopiperydyna sposobem opisanym w przykladzie XVII.Otrzymany jodowodorek estru piperydyno¬ etylowego penicyliny jest trudno rozpuszczalny w wodzie i posiada temperature topnienia 183,5 — 1860 C. PL