W patencie nr 32549 opisano sposób wy¬ twarzania nienasyconych i nasyconych po¬ chodnych pregnan-3-ol-20-onu, podstawio¬ nych w polozeniu 21 grupa dwuazowa, chlo¬ rowcem albo reszta jednowartosciowa za¬ wierajaca tlen i mogacych zawierac w ukla¬ dzie pierscieniowym jeszcze inne- podstaw¬ niki, zwlaszcza reszty zawierajace tlen w rozmaity sposób zwiazany. W patencie tym podano zwlaszcza sposób, w jaki mozna wy¬ twarzac zwiazki tej grupy o ogólnym wzo¬ rze, CH n 1 s\i ,00 w którym litera R oznacza chlorowiec, gru¬ pe -O-acylowa lub -O-alkylowa, litera zas X zaznaczono, ze w ukladzie pierscienio¬ wym moga sie znajdowac inne podstawniki, zwlaszcza reszty zawierajace tlen oraz wia¬ zania podwójne.Stwierdzono, ze wspomniane pochodne pregnan-3-ol-20-onu mozna przez ostrozne utlenianie, np. kwasem chromowym, prze¬ ksztalcac w odpowiednie nasycone albo nie¬ nasycone pochodne pregnan-3,20-dionu, podstawione w polozeniu 21, przy czym oprócz grupy wodorotlenowej znajdujacej sie w polozeniu 3 moga byc przeksztalcone w grupy ketonowe ewentualnie równiez inne jeszcze grupy wodorotlenowe w ukla¬ dzie pierscieniowym. Tego rodzaju procesyutleniania stosowano w przypadku pochod¬ nych pregnanolonu, nie podstawionych w polozeniu 21, nie mozna bylo jednak prze¬ widziec, ze te reakcje utlenienia bedzie mo¬ zna przeprowadzac równiez w przypadku ^pochodnych podstawionych w polozeniu 21 chlorowcem albo resztami tlenowymi bez zniszczenia wrazliwego lancucha bocznego, poniewaz zwiazki te sa nadzwyczaj wrazli¬ we na dzialanie wielu srodków utleniaja¬ cych, np. utleniaja sie szybko w lancuchu bocznym juz za pomoca amoniakalnego roz¬ tworu tlenku srebra na zimno.Ze szczególna ostroznoscia nalezy prze¬ prowadzac reakcje utleniania wówczas, gdy utlenianiu poddaje sie zwiazki, które posiadaja w ukladzie pierscieniowym wia¬ zania podwójne, zwlaszcza wiazanie po¬ dwójne w polozeniu 5^ poniewaz proces utleniania przebiega wówczas latwo w kie¬ runku niepozadanym. W tym przypadku podwójne wiazania zabezpiecza sie w zna¬ ny sposób, np. przez tymczasowe przylacze- nie chlorowca w miejscu podwójnego wia¬ zania i ponowne odszczepienie tego chlo¬ rowca za pomoca srodków redukujacych po dokonanym utlenieniu, przy czym wiazania podwójne moga byc zregenerowane w po¬ przednim swym polozeniu albo tez moga ulec przesunieciu. Taki sposób przepro¬ wadzania reakcji jest jednak odpowiedni tylko w zastosowaniu do zwiazków, posia¬ dajacych w polozeniu 21 zabezpieczona grupe wodorotlenowa. Jezeli w polozeniu 21 znajduje sie chlorowiec, to reakcji utle¬ niania nie mozna w ten sposób wykonac, poniewaz przy usuwaniu atomu chlorowca znajdujacego sie w pierscieniu chlorowiec znajdujacy sie w lancuchu bocznym daje poczatek innym reakcjom. W przypadku utleniania pochodnych pregm-5-en-3-ol-20- onu mozna przeprowadzic te reakcje z je¬ dnoczesna wymiana chlorowca w polozeniu 21 na grupe oksy albo acyloksy w sposób podany ponizej. Do wymienionego zwiazku przylacza sie chlorowiec, po czym utlenia sie go i nastepnie ogrzewa z; solami kwasów organicznych albo slabych kwasów nieor¬ ganicznych, az do osiagniecia wymiany chlorowca w lancuchu bocznym na grupe acyloksylowa albo wodorotlenowa, przy czym jednoczesnie nastepuje odszczepienie sie jednego mola chlorowcowodoru w u- kladzie pierscieniowym i powstaje chloro¬ wcowany dwuketon nienasycony. Chloro¬ wiec znajdujacy sie w polozeniu 6 moze byc nastepnie usuniety przez redukcje. Ta od¬ miana sposobu nie jest jednak korzystna do wytwarzania nienasyconych wieloketontiw podstawionych tlenem w polozeniu 21 i w tych przypadkach lepiej jest stosowac jako materialy wyjsciowe pochodne pregnan-3- ol-20-onu posiadajace zabezpieczona grupe wodorotlenowa w lancuchu bocznym, nato¬ miast w przypadku nasyconych zwiazków wymiana atomów chlorowca znajdujacych sie w polozeniu 21 na grupy wodorotleno¬ we albo grupy wodorotlenowe podstawione nie nastrecza zadnych trudnosci.Wieloketony z wolna grupa wodorotleno¬ wa w polozeniu 21 otrzymuje sie przez zmydlanie odpowiednich zwiazków zawie¬ rajacych w polozeniu 21 grupe wodorotle¬ nowa zacylowana albo zeteryfikowana za pomoca latwo dajacych sie odszczepiac reszt alkylowych, przy czym nalezy unikac srodków silnie zasadowych. W wiekszosci przypadków mozna jednak stosowac mocne kwasy. Mozna takze przygotowywac 21-o- ksywieloketony z 21-chlorowcowieloketo- nów przez dzialanie solami kwasów orga¬ nicznych albo slabych kwasów nieorganicz¬ nych w obecnosci wody albo alkoholi. Z po¬ danych wyzej wzgledów sposób ten mozna stosowac przewaznie tylko do zwiazków nasyconych. Grupe wodorotlenowa znajdu¬ jaca sie w polozeniu 21 mozna tez pózniej ponownie zestryfikowac lub zeteryfikowae.Wszystkie wspomniane reakcje mozna wykonywac w obecnosci rozpuszczalników albo srodków rozcienczajacych i nie jest konieczne wyosobnianie produktów posre¬ dnich.Tytulem przykladu podano sposób wy-twarzania pregri^4-en-3,20_dionu, podsta¬ wionego w polozeniu 21 i uwidoczniono I HO 0 CH2-0R C=0 CH,-0R i * HO B VI CH2-HL9 ttO B przebieg reakcji za pomoca wzorów naste¬ pujacych: CH,-0R CH,-0R i * c=o CH2-Hlg CH,-0R CH2-0H CH2-Hlg Jako produkt wyjsciowy stosuje sie np. 21-acetoksypregn-5-en-3-oL20_on (wzór 17, litera R oznacza grupe acetylowa), do któ¬ rego przylacza sie brom i traktuje powsta¬ jacy dwubromek (777) srodkami utleniaja- cymi, np. kwasem chromowym, przy czym powstaje dwubromodwuketon (7V). Ze zwiazku tego przez traktowanie srodkami redukujacymi otrzymuje sie nienasycony dwuketon (V), który np. pod dzialaniem kwasu, po przesunieciu sie wiazania po¬ dwójnego, przechodzi w izomeryczny nie¬ nasycony . dwuketon (V7). Przez zmydlanie otrzymuje sie z tego zwiazku wolny oksy- dwuketon (V77).Nienasycone 21 -chlorowcopochodne mo¬ zna utleniac droga, która przedstawia wzór V777 i nastepne. Po wysyceniu wiazania podwójnego bromem otrzymany dwubro¬ mek (7X) utlenia sie na dwubromodwuke¬ ton (X), a ze zwiazku tego przez dzialanie np. octanu sodu otrzymuje sie ester niena¬ syconego bromodwuketonu o przypuszczal¬ nym wzorze strukturalnym XI. W zwiazku tym atom bromu moze byc usuniety za po¬ moca srodków redukujacych, przy czym powstaje dwuketon przedstawiony na wzo¬ rze VI (litera R oznacza grupe acylowa).W podobny sposób mozna równiez prze¬ prowadzac w odpowiednie wieloketony po¬ chodne pregnanu, posiadajace wieksza licz¬ be wolnych grup wodorotlenowych w ukla¬ dzie pierscieniowym i chlorowiec albo za- 3bezpieczona grupe wodorotlenowa w polo¬ zeniu 21.Zwiazki otrzymywane posiadaja * wlasci¬ wosci lecznicze.Przyklad I. Ig 21 -acetoksy-pregn- 5-en-3-ol-20-onu (krysztaly o temperatu¬ rze topnienia 1800—182° C, poprawiona) roz¬ puszcza sie w 4 cm3 chloroformu i zadaje w temperaturze 0° C roztworem 0,45 g bro¬ mu w chloroformie, przy czym dopiero ostatnie ljrople wywoluja trwale zólte bar¬ wienie. Wkrótce po tym roztwór reakcyjny odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze pokojowej, pozosta- rem 0,75 g trójtlenku chromu w 30 cm3 lo¬ dowatego kwasu octowego, zadaje .roztwo¬ rem 0,75 g trójtlenku chromu w 30 cm3 lo¬ dowatego kwasu octowego i pozostawia w spokoju w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie mase reakcyjna wy¬ lewa sie do wody, wytracajacy sie zas bro- moketon wyciaga sie eterem. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie mala iloscia wody, su¬ szy sie krótko, zadaje 2 g pylu cynkowego i 1 g bezwodnego octanu sodowego i odpe¬ dza eter na kapieli wodnej o temperaturze 60° C, przy czym podczas odpedzania ete¬ ru mieszanine reakcyjna wstrzasa sie. Po¬ zostalosc ogrzewa sie jeszcze w ciagu 30 minut do tej samej temperatury czesto wstrzasajac, w kazdym razie jednak dopó¬ ty, az próbka rozprowadzona w wodzie i wyciagana eterem bedzie zupelnie wolna od bromu. Nastepnie produkt reakcji wy¬ ciaga sie eterem, roztwór eterowy odsacza, przemywa woda i odparowuje. Krystalicz¬ na pozostalosc ogrzewa sie w ciagu 5—101 minut z lodowatym kwasem octowym do slabego wrzenia, po czym odparowuje sie w prózni do suchosci.W celu oczyszczenia krysztalów mozna sublimowac je pod bardzo zmniejszonym cisnieniem (przy temperaturze kapieli 190°C pod cisnieniem 0,02 mm slupa rteci osiaga sie przy dostatecznej powierzchni ogrzewa¬ jacej dostateczna szybkosc destylacji dla malych ilosci), nastepnie mase otrzymana krystalizuje sie z niewielkiej ilosci acetonu z dodatkiem eteru naftowego.Otrzymuje sie 0,7 g czystego 21-acetoksy- - pregn-4-en-3,20-dionu w postaci bezbarw¬ nych igiel, metniejacych- po ogrzaniu do. mniej wiecej 60fJ C i topniejacych w tem¬ peraturze 158° — 160° C (poprawiona). Po dobrym wysuszeniu krysztaly te stanowia zwiazek o wzorze C23H32O4. Etanolowy al¬ bo metanolowy roztwór tego zwiazku redu¬ kuje szybko zasadowy roztwór srebra w temperaturze pokojowej i w czesci nadfiol- kowej widma absorpcyjnego wykazuje ty¬ powe smugi a, (3 —nienasyconych ketonów przy okolo 240 m[i Rozpuszcza sie on ^do¬ brze w lodowatym kwasie octowym, alko¬ holu, metanolu, acetonie, dwuoksanie i ben¬ zenie, tIosc dobrze w eterze, bardzo trudno zas w eterze naftowym i w wodzie.Przy redukowaniu cynkiem mozna takze ogrzewac mieszanine reakcyjna silniej juz -od poczatku, dzieki czemu zbedne staje sie pózniejsze ogrzewanie z lodowatym kwa¬ sem octowym w celu przesuniecia podwój¬ nego wiazania. Naturalnie mozna stosowac i inne srodki redukujace, np. mozna.bar¬ dzo dobrze usunac brom przez jednogo¬ dzinne ogrzewanie "w lodowatym kwasie octowym z "nadmiarem jodku sodu, przy czym powstaje ta sama substancja. Jezeli jako rozpuszczalnik bedzie sie stosowalo al¬ kohol, to bardzo latwo zmydla sie czesc ace¬ tylu w polozeniu 21 z czesciowym powsta¬ waniem wolnej grupy wodorotlenowej.' W taki sam sposób mozna przygotowac benzoesan albo inne estry.Przyklad II a. 0,2 g 21-acetoksy- pregn-4-en-3,20-dionu rozpuszcza sie w 10 cm3 alkoholu, zadaje 10 cm3 wody i 1 cm3 stezonego kwasu solnego i gotuje w ciagu 40 minut pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu produkt reakcji zageszcza sie w prózni w temperaturze pokojowej az do pojawienia sie zmetnienia i odstawia w ce¬ lu wykrystalizowania. Dobrze uksztalto- — 4 —wane bezbarwne krysztaly odsacza sie, przemywa bardzo rozcienczonym alkoho¬ lem a nastepnie woda i suszy w powie¬ trzu. Reszte substancji otrzymuje sie z lu¬ gu macierzystego po zageszczeniu. Sklad otrzymanych krysztalów po dokladnym ich wysuszeniu odpowiada wzorowi C21H30O3, a wiec 21 -oksy-pregn-4-en-3,20-dionowi.Krysztaly 21-oksy-pregn-4-en-3,20-&ionu ogrzewane nieco powyzej 100° C metnieja i topnieja w temperaturze 137° •— 139° C. 21-oksy!-pregn-4-en-3,20-dion redujkufle za-- sadowy roztwór tlenku srebra na zimno i wykazuje w czesci nadfiolkowej widma absorpcyjnego „smugi cholestenonowe".Zwiazek ten posiada rozpuszczalnosc po¬ dobna do rozpuszczalnosci octanu, jednak zazwyczaj nieco mniejsza w rozpuszczalni¬ kach stanowiacych zwiazki nie zawierajace grup wodorotlenowych. Z niewielkiej ilosci acetonu z dodatkiem eteru naftowego otrzy¬ muje sie dobrze uksztaltowane charaktery¬ styczne krysztaly w ksztalcie igiel, przybie¬ rajace czesto postac trójkata albo scietego trójkata. Otrzymany zwiazek daje sie subli- * mowac bez rozkladu w malych ilosciach pod bardzo zmniejszonym cisnieniem. Pod ci¬ snieniem 0,02 mm slupa rteci i w tempera¬ turze okolo 190° C osiaga sie przy dosta¬ tecznej powierzchni ogrzewania dostatecz¬ na szybkosc destylacji dla malych ilosci zwiazku. 21-oksy-pregn-4-en-3,20-dion mo¬ zna w podobny sposób otrzymywac z in¬ nych estrów. Mozna go tez z powrotem prze¬ prowadzac w estry przez acylowanie albo tez dzialaniem srodków alkylujacych z wy¬ laczeniem silnie zasadowej reakcji otrzymy¬ wac z niego etery.P r z y k l a d II b. Roztwór 250 mg 2U aceto)ksy-pregn-4-en-3,20-dionu w 25 cm3 alkoholu metylowego zadaje sie roztworem 250 mg weglanu potasu w 5 cm3 wody i po¬ zostawia w spokoju w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie zage¬ szcza sie silnie w prózni, zadaje woda i pod¬ daje krystalizacji. Odsaczony i przemyty wo¬ da produkt suszy' sie w prózni. Otrzymany zwiazek o temperaturze topnienia 133° — 139° C (poprawiona), po jednorazowym przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu z eterem wykazuje temperature topnienia 140° — 143° C (poprawiona). Otrzymuje sie go 200 mg.PrzykladUc. 200 mg 21 -acetoksy- pregn-4-en-3j,20-dionur rozpuszcza sie nla. goraco w 16 cm3 alkoholu metylowego, za¬ daje 4 cm3 5c,/o wodnego roztworu weglanu potasu i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, stale przepuszczajac dwu- ' tlenek wegla. Po dodaniu malej ilosci wody produkt reakcji zageszcza sie silnie w pró¬ zni, przy czym nastepuje krystalizacja. Pro¬ dukt surowy topnieje w temperaturze 133° —140° C (poprawiona). Otrzymuje sie go 170 mg.Przyklad III. 0,3 g surowego 21- trójfenylometóksy - pregn-5-en-3-ol-20-onu rozjDuszcza sie w chloroformie i zadaje 0,18 g bromu w chloroformie jak w przykladzie I. Po odparowaniu pod zmniejszonym ci¬ snieniem rozpuszcza sie pozostalosc bez ogrzewania w niezbednej ilosci lodowatego kwasu octowego i zadaje 0,15 g trójtlenku chromu w'7 cm3 lodowatego kwasu octo¬ wego. Po 8-godzinnym staniu w tempera¬ turze pokojowej mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie do wody, wyciaga eterem, przemy¬ wa roztwór eterowy woda, suszy go nad siarczanem sodu, dodaje 0,5 g pylu cynko¬ wego oraz octanu sodu, odpedza eter na kapieli wodnej, pozostalosc po dodaniu nie¬ wielkiej ilosci alkoholu ogrzewa sie jeszcze w ciagu godziny na wrzacej kapieli wodnej, przy czym oprócz reakcji odbromowania za¬ chodzi takze przesuniecie sie wiazania po¬ dwójnego i odszczepienie reszty trójfenylo- metylowej. Z mieszaniny reakcyjnej usuwa sie alkohol pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje eteru, odsacza, przemywa roztwór eterowy woda oraz roztworem sody, po czym suszy i steza przez odparowywanie.W celu zupelnego odszczepienia reszty trój- fenylometylowej mozna pozostalosc pono¬ wnie ogrzewac z wodnym roztworem alko¬ holu z dodatkiem kwasu solnego, a nastep¬ nie odparowac w prózni do sucha. Nastep¬ nie mozna usunac powstaly trójfenylokar- binol przez wyciaganie go eterem naftowym z roztworu otrzymanego produktu w wod¬ nym alkoholu albo okolo 50% metanolu.Z wodnych roztworów alkoholowych otrzy¬ muje sie 21-oksy-pregn-4-en-3,20-dion jak w przykladzie II.Przyklad IV. 0,22 g 21-chloro-pregn- 5-en-3-ol-20-onu (bezbarwne igly o tempe¬ raturze topnienia 162° — 164° C, poprawio¬ na) bromuje sie za pomoca 0,18 g bromu w chloroformie, po czym pozostawia sie w ciagu 14 godzin w temperaturze pokojowej z 0,2 g trójtlenku chromu w lodowatym kwasie octowym. Mieszanine reakcyjna wy¬ lewa sie do wody, wyciaga eterem, przemy¬ wa eterowy roztwór woda, suszy i od¬ parowuje w 50° Cr Pozostalosc ogrzewa sie w ciagu kilku godzin na kapieli wo¬ dnej z 3 cm3 lodowatego kwasu octowego i 0,8 g bezwodnego octanu sodu. Nastepnie dodaje sie 0,5 g pylu cynkowego i miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze w ciagu okolo pól godziny, zaleznie od jakosci py¬ lu cynkowego, w kazdym razie dopóty, az próbka wylana do wody i wyciagnieta ete- rem bedzie prawie wolna od chlorowców.Wówczas mieszanine reakcyjna rozciencza sie duza iloscia eteru, przesacza, przemywa woda oraz roztworem sody i odparowuje do sucha. Pozostalosc najlepiej destyluje sie najpierw pod zmniejszonym cisnieniem, po czym mozna przeprowadzic oczyszczenie przez adsorpcje, np. za pomoca aktywowa¬ nego tlenku glinu z roztworu w miesza¬ ninie benzenu z eterem naftowym oraz wy- * mywanie za pomoca eteru z dodatkiem ace¬ tonu. Nastepnie otrzymany produkt reak¬ cji przekrystalizowuje sie, jak w przykla¬ dzie I. Powstajace krysztaly sa podobne do opisanych w tym przykladzie.W celu przeprowadzenia reakcji nasyco¬ nych 21-chlorowcoketonów z octanem sodu W.lodowatym kwasie octowym zmierzajacej* do wymiany chlorowca przy C21 na -O-ace- tyl bardziej celowe jest jeszcze nieco sil¬ niejsze ogrzewanie w ciagu np. 3 godzin do 130° C. Otrzymuje sie wówczas odrazu w stanie czystym nasycone 21-acetoksy-ke- tony, natomiast w przypadku dwubromo- pochodnych jest przewaznie jednak lepiej nie ogrzewac zbyt silnie. PL