Uprawniony z patentu: Merck Patent Gesellschaft mit beschrankter Haf- tung, Darmstadt (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 16-metylosteroidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 16-metylosteroidów.Stwierdzono, ze 16-metylosteroidy o wzorze ogól¬ nym 1, w którym RO oznacza zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa, R1 oznacza F, Cl, Br, CH3 lub CF3, przy czym ewentualnie w po¬ lozeniu 6(7) moze wystepowac dodatkowo podwój¬ ne wiazanie, posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne. W szczególnosci odznaczaja sie one dzialaniem gestagennym, hamujacym jajeozkowa- nie, wplywajacym na cykl, antyandrogenowym, wplywajacym na gonadotropine, antyestrogenowym i przeciwdzialajacym zaplodnieniu. Dzieki temu zwiazki o wzorze 1, mozna stosowac jako leki lub produkty posrednie do wytwarzania dalszych leków.Na przyklad, zmydlenie 3|3-acetoksy^6a,16'a-dwume- tylo-4-pregnen-20-onu prowadzi do znanego, silnie antyestrogenowo dzialajacego 3p-hydroksy-6a,16a- -dwumetylo-4-pregnen-20-onu.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze ogólnym 1, jak i zwiazków o wzorach la, Ib, lc„ Id i le.W zwiazkach o wzroze la R2 oznacza reszte kwa¬ su karboksylowego lub kwasu sulfonowego zawie¬ rajacych do 18 atomów wegla, reszte kwasu siar¬ kowego lub fosforowego albo rodnik alkilowy, cy- kloalkilowy, alkenylowy, alkinylowy, arylowy lub aralkilowy zawierajacy do 12 atomów wegla, zas R1 ma wyzej podane znaczenie, przy czym ewen- 10 15 20 25 30 tualnie w polozeniu 6(7) moze wystepowac dodat¬ kowe podwójne wiazanie.We wzorze Ib R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, cykloalkilowy o 5 lub 6 atomach wegla lub alkanoilowy o 1—7 atomach wegla, zas R1 ma wyzej podane znaczenie, przy czym w polo-, zeniu 6(7) moze wystepowac dodatkowe podwójne wiazanie.Grupa RO we wzorze lc, symbol R2 we wzorze Id oraz symbol Rs we wzorze le maja wyzej po¬ dane znaczenie.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez dzialanie na 3-hydroksy-16-me- tylosteroid o wzorze ogólnym 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, przy czym ewentualnie w polozeniu 6(7) moze wystepowac podwójne wiaza¬ nie, lub na zdolna do reakcji, zestryfikowana w po¬ lozeniu 3 pochodna 3-hydroksy-16-metylosteroidu, zestryfikowanym lub zeteryfifcowanym zwiazkiem o wzorze ogólnym ROH, w którym RO ma wyzej podane znaczenie lub zdolna do reakcji pochodna tego zwiazku albo droga solwolizy uwalnia sie funkcjonalnie przeksztalcona grupe 20-keto w ste¬ roidzie juz odpowiadajacym wzorowi ,1.We wzorach 1, 2 i la do le wezykowe linie w polozeniach 3, 6 lub 16 oznaczaja, ze podstawniki w tych polozenliacih moga byc w pozycji a luib równiez p.Sposród zwiazków o wzorach 1, la do le lub ich pochodnych otiwodormdoinych ulozeniu 6(7) szcze- 811323 golnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki z gru¬ pa 16-metylowa. Zestryfikowana lub zeteryfikowa- na grupa hydroksylowa ma zwlaszcza konfigura¬ cje p.W przypadku gdy RO oznacza zestryfikowana grupe hydroksylowa, reszty kwasowe R pochodza korzystnie od nasyconych lub nienasyconych ali¬ fatycznych, cykloalifat^cznych, aromatycznych lub heterocyklicznych, podstawionych albo niepodsta- wionych kwasów karboksylowych lub kwasów sul¬ fonowych zawierajacych lacznie 1—18 atomów we¬ gla. Szczególnie odpowiednimi kwasami sa kwasy tluszczowe o 1—18, zwlaszcza 1—7 atomach C, ta¬ kie jiak kwas mrówkowy, octowy, (proipiiotniowy, ma¬ slowy, izo^maslowy, kwasy walerianowe, np. kwas n-walerianowy lub kwas trójmetylooctowy, kwasy kapronowe, np. kwas n-Jcapronowy, kwas III-rzed. butylooctowy lub kwas dwuetylooctowy, kwas ena- ntowy, kaprylowy, pelargonowy, kaprynowy lub kwasy undecylowe, np. kwas undecylenowy, kwas laurynowy, mirystynowy, palmitynowy lub kwasy stearynowe, np. kwas oleinowy, kwasy cyklopropy- lo-, -butylo-, -pentylo- i -heksylo-karfooksylowe, kwas cyklopropylooctowy, cyklobutyloootowy, kwa¬ sy cyklopentylo-, cykloheksylo^ lub arylooctowe lub - -propionowe, na przyklad kwas fenylooctowy, 3-fe- nylopropionowy, 3-cykIopentylopropionowy lub 3- -cykloheksyloprapionowy, kwas benzoesowy, p-ni- trobenzoesowy, adamantano-l-fcarfooksylowy, kwa¬ sy fenoksyalkanowe, takie jak kwas fenoksyoctowy, kwasy chlorowcokarboksylowe np. kwas chlorooc- towy, 2-chloropropionowy, p-chloro-fenoksyoctowy, 2,4-dwuchloro-fenoksyoctowy, kwasy eterowe, takie jak kwas 4-III-rzed. butylo-fenoksyoctowy, kwas 3-fenoksypropionowy, kwas 4-fenoksymaslowy, kwa¬ sy heterocykliczne, takie jak kwas furano-2-karbo- ksylowy, kwas 5-III-rzed. butylo^furano-i2-karbo¬ ksylowy, kwas 5-bromo-furano-2-karboksylowy, kwas pikolinowy, kwas nikotynowy lub kwas izo- nikótynowy, kwasy p-ketokarboksylowe, jak np. kwas acetooctowy, kwas propionylooctowy, kwas butyrylooctowy lub kwas kapronoilooctowy.Estry kwasów sulfonowych o szczególnie korzy¬ stnych wlasciwosciach pochodza od kwasów alkilo- sulfonowych o 1—6 atomach wegla, na przyklad od kwasu metanosulfonowego lub etanosulfonowe- go i od kwasów arylosulfonowych o 6—10 atomach wegla, na przyklad kwasu benzno-, p-tolueno, 1- i 2-naftalenosulfonoweigo.Szczególne znaczenie posiadaja takie estry, któ¬ re maja grupe powodujaca ich rozpuszczalnosc w wodzie, taka jak grupa hydroksylowa, karboksylo¬ wa lub aminowa, poniewaz moga byc stosowane do wytwarzania wodnych roztworów. Estry takie po¬ chodza od kwasów dwukarboksylowych, korzystnie o 2—10 atomach wegla, na przyklad kwasu szcza¬ wiowego, bursztynowego, maleinowego, glutarowe- go, dwumetyloglutarowego, pimelinowego, acetono- dwukarboksylowego, acetylenodwukarboksylowego, ftalowego, czterowodoroftalowago, szesciowodorofta- lowego, endometylenoczterowodoroftalowego, endo- metylenoszesciowodoroftalowego, endoksy-czterowo- doroftalowego, endoksy-szesciowodoroftalowego, cy- klopropano- lub cyklobutanodwuikarboksylowego, dwuglikolowego, etyleno-fois^glikolowego, polietyle- 81132 4 no-bis-glikolowego, tioglikolowego, furano-, dwu- wodorofurano-, czterowodorofuranodwukarbóksy- lowego, chinolinowego, cynchomeronowego, pólestry eteru monoalkiilowego glikolu polietylenowego po- 5 wyzszych kwasów dwukarboksylowych, kwasów amdino-, aMlioami.no- lub dwuallkiloiaimiieokiarbo- ksylowych, np. glicyny, alaniny, kwasu asparagi- nowego lub dwuetyloaminooctowego lub nieorga¬ nicznych kwasów wielozasadowych, jak kwasu io siarkowego lub fosforowego.Jako typowe sole estrów, kwasnycri estrów, np. estrów kwasu siarkowego, fosforowego i monoest- rów dwuzasadowych kwasów karboksylowych mo¬ zna wymienic zwlaszcza sole metali alkalicznych, 15 przede wszystkim sole sodowe, sole amonowe, oraz sole etanoloamonowe, dwuetynoloamonowe i trój- etanoloamonowe. *" ' ' Charakterystycznymi solami estrowymi zasado¬ wych estrów sa sole addycyjne kwasów, zwlaszcza 20 wodorohalogenki, np. chlorowodorki i bromowodor- ki oraz cytryniany.RO moze takze oznaczac zeteryfikowana grupe OH, zwlaszcza grupe alkoksylowa o 1—12, zwla¬ szcza 1—6 atomach wegla, np. grupe alkoksylowa, 25 propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izo- butoksylowa, II-rzed. butoksylowa lub III-rzed. bu- toksylowa, amyloksylowa, izoamyloksylowa, n-hep- tyloksylowa, n-heksyloksylowa, n-oktyloksylowa, n-decyloksylowa, n-dodecyloksylowa lub cykloal- 30 koksylowa, korzystnie o 3—12, a zwlaszcza 5 lub 6 atomach wegla, np. cyklopropyloksylowa, cyklo- butoksylowa, cyklopentyloksylowa, cykloheksyloksy- liowa, cykloheptyloksylowa lufo cyklodktyloksylowa, dalej grupe alkenyloksylowa lub alkinyloksylowa 35 zwlaszcza o 1—12 atomach wegla, szczególnie o 1—4 atomach C, np. grupe winyloksylowa, alliloksylowa, proparginoksyilowa lub butenyloksyIowa, aryloksy¬ lowa zwlaszcza o 6—12 atomach C, na przyklad grupe fenoksylowa, o-, m- lub p-toliloksylowa, 1- 4o i 2-naftyloksylowa, jak i aryloalkoksylowa, zwlasz¬ cza o 7—12 atomach wegla, np. grupe benzyloksy- lowa, p-metylobenzyloksylowa, 1- i 2-fenyloetoksy- lowa lub 1- lub 2- naftylometoksylowa. Przy tym grupy alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkinyloksy- 45 Iowa, aryloksylowa lub aryloalkoksylowa moga byc jedno- lub wiel©podstawione, zwlaszcza grupami ta¬ kimi jak grupa hydroksylowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, np. grupa metoksy- lowa, etoksylowa lub n-butoksylowa, a takze chlo- so rowcem takim jak F, Cl, Br lub J, grupa aminowa,' podstawiona grupa aminowa, taka jak monoalkilo- aminowa lub dwualkiloaminowa, w których rodniki alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla, heterocy¬ klicznymi grupami, takimi jak grupa pirolidynowa, 55 piperydynowa, homopiperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, N-alkilopiperazynowa, w której ro¬ dnik alkilowy zawiera 1—4 atomów wegla, grupa N-fenylopiperazynowa, N-i(hydroksyalkilo)-piperazy- nowa, merkapto- lub alkilomerkapto-(o 1—4 ato- oo mach C) oraz grupa nitrowa.Odpowiednio do tego typowymi zwiazkami o wzorze 1 sa: 2-hydroksyetylowy, 2-hydroksypropy- lowy, 3-hydroksypropylowy, 2-metoksyetylowy, 2- -etoksyetylowy, 3-keto-5-hydroksypentylowy, 3-ke- 65 to-5-metoksy-pentylowy, 3-keto-5-butoksy-pentylo-5 81132 6 wy,3,6-dwuketo-8-hydroksyoktylowy, 3,6-dwuketo- -6^etokByiofctyaowy, 3,6-dwiuketo-8Hmetoksy|oktylowy, 3-keto-5-etoksy-pentylowy, 2-aminoetylowy, 3-ami- nopropylowy, 2-dwumetylo-amdinoetylowy, 2-dwu- etyloamdnoetylowy, 2-dwu-n-propyloaminoetylowy, 3-dwumetyloaminopropylowy, 3-dwuetyloaminopro- pylowy, 2^metylo-3-dwuetyloamino^propylowy, 3- -dwuetyloaminopropylowy, 2nmetylo-3^dwuetyloa- mino-propylowy, N-metylo^piperydylowy-4, N-me- tylo-piperydylo-3-metylowy, 2^(N-metylo^piparydy- lo-2)-etylowy, 2 piperydynoetylowy, 2-pirolidyno- -etylowy, 2-homopiperydyno-etylówy, 2-morfolino- etylowy, 2-tiomorfol'iinoetylowy, 2-(NHmetyilopipera- zyno)-etylowy, 2-(N-2-hydroksyetylo-piperazyno)- -etylowy, 2^N-metylohomopiperazyno)-etylowy, 3- -piperydyno-propylowy, 3-pirolidynopiropylowy, 3- -(N-«metylapd|peraizyno)-pino|pyiloiwy, 3^(NHetyiopdpe- razyno)-propylowy, 3-{N-fenylopiperaizyno)npropylo- wy, 3-morfolino-propylowy, 3-tiomorfolino-propylo- wy, 2-morfolino-prOipylowy, 2-piperydyinoHpropylo- wy, 2-pirolidyno-propylowy, 2^(N^metylopiperazy- no)-propylowy, 2-metylo-3-morfolino^propylowy, 2- metylo-3-piperydynonpropylowy, 2Hmetylo-3^piroli- dyno-propylowy, 4-dwumetyloaminobutylowy, 4- dwuetyloaminobutylowy i 2-merkaptoetylowy eter hydroksysteroidu o wzorze 2. Dalej szczególnie in¬ teresujacymi sa eter czterowodoro^2Hfurylowy i czterowodoro^Hpkanylowy.W czynniku estryfikujacym lub eteryfikujacym o wzorze R—OH lub ewentualnie w zdolnej do re¬ akcji pochodnej takiego zwiazku, R oznacza odpo¬ wiednio reszte kwasowa lub eterowa, zwlaszcza re¬ szte kwasu karboksylowego lub kwasu sufonowego zawierajacego lacznie do 18 atomów wegla, reszte kwasu siarkowego lub fosforowego lub rodnik al¬ kilowy, cykloalkilowy, alkenylowy, aikinylowy, ary- lowy lub aryloalkilowy o 1—12 atomach wegla.Na ogól reakcja zwiazku o wzorze 2 ze zwiaz¬ kiem o wzorze R—OH lub jego zdolna do reakcji pochodna zachodzi wedlug znanych z literatury me¬ tod, z reguly w temperaturze od —100° do 150°C.Czas reakcji wynasi od 1 minuty do okolo 14 dni.Hydroksysteroidy o wzorze 2 i sposoby ich wy¬ twarzania sa znane z literatury. Ich zdolne do re¬ akcji pochodne mozna wytwarzac np. podanymi ni¬ zej sposobami.Estryfikacje wolnej grupy hydroksylowej w zwia¬ zkach o wzorze 2 prowadzi sie w sposób znany z literatury. Jako czynnik estryfikujacy stosuje sie np. wyzej wymienione kwasy, które moga byc uje¬ te wzorem ogólnym R—OH, w którym R oznacza grupe acylowa, zwlaszcza reszte kwasu karboksylo¬ wego lub sulfonowego, w kazdym przypadku o 1—il8 atomach wegla, lub reszte kwasu siarkowego albo fosforowego oraz ich halogenki, zwlaszcza chlorki o wzorze R—Cl i bromki o wzorze R—Br oraz ich bezwodniki o wzorze R2O. Tak wiec hy¬ droksysteroidy o wzorze 2 mozna estryfikowac od¬ powiednim kwasem, ewentualnie w obecnosci ka¬ talizatora, takim jak kwas siarkowy, solny, fosfo¬ rowy, aromatyczne kwasy sulfonowe, np. kwas p-tóluenosulfonowy lub kwasny anionit, zwlaszcza w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia odnosnego kwasu, który zwykle stosuje sie w nad¬ miarze.Celem korzystnego wplywania na równowage e- stryfikacji, mozna reakcje prowadzic równiez w obecnosci srodków wiazacych wode, na przyklad sit molekularnych lub bezwodnych siarczanów metali 5 ciezkich, takich jak siarczan miedzi, zelaza, niklu, kobaltu lub cynku. Powstajaca w czasie estryfika- cji wode mozna równiez usuwac za pomoca azeó- tropowej destylacji, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie weglowodór, taki jak benzen 10 lub toluen albo chlorowany weglowodór, np. chlo¬ roform lub 1,2-dwuchloroetan.Reakcje estryfikacji przebiegaja w bardzo lagod¬ nych warunkach, gdy wode reakcyjna wiaze sie chemicznie przez dodanie, korzystnie molowych 15 ilosci karbodwuimidu, np. N,N'^dwucykloheksylo- karbodwuimidu, w obojetnym rozpuszczalniku, ta¬ kim jak eter, dioksan, benzen lub eter dwumetylo- wy glikolu etylenowego, zwlaszcza w obecnosci zasady, takiej jak pirydyna. 20 Mozna równiez analogicznie do opisanych w lite¬ raturze metod hydroksysteroidy o wzorze 2 lub ich alkoholany metali alkalicznych wprowadzac w re¬ akcje z halogenkami lub bezwodnikami estryfiku¬ jacych kwasów, ewentualnie z dodatkiem srodka 25 wiazacego kwas, takiego jak wodorotlenek sodu lub potasu, weglan sodu lub potasu, organiczna zasada, taka jak pirydyna, kolidyna lub trójetylo- amina. Jako rozpuszczalniki stosuje sie obojetne organiczne rozpuszczalniki, takie jak eter, cztero- 30 wodorofuran lub benzen. Mozna równiez stosowac jako rozpuszczalnik -nadmiar halogenku lub bez¬ wodnika albo nadmiar zasady. Estryfikacje pro¬ wadzi sde korzystnie w teanperiaJturze 0°—150°C, zwlaszcza 20—100° i z reguly trwa ona od 1/2 35 do 24 godzin/Ester kwasu mrówkowego otrzymuje sie za pomoca bezw.odnika kwasu mrówkowego i octowego.W korzystnej postaci wykonania tego sposobu hydroksysteroid o wzorze 2 wprowadza sie w roz- 40 tworze w pirydynie razem z halogenkiem lub bez¬ wodnikiem kwasowym.Estry o wzorze 1, w którym R oznacza grupe acylowa, mozna tez wytwarzac przez dzialanie na hydroksysteroidy o wzorze 2 zwlaszcza nizszymi 45 estrami alkilowymi kwasów karboksylowych, sto¬ sujac opisane w literaturze metody przeestryifilko- wania. Reakcja zachodzi korzystnie w obecnosci zasadowego katalizatora, takiego jak metanolan lub etanolan sodowy albo Ill-rzed. butariolan potaso- 50 wy. W ten sposób mozna na przyklad 6a, 16a-dwu- metylo-4-pregnen-30-ol-2O-on przez reakcje z estrem metylowym kwasu maslowego, przy od¬ destylowaniu metanolu, przeprowadzic w 30-buty- ryloksy-6a, 16a-dwumetylo-4-pregnen-20-on. 55 Hydroksysteroidy o wzorze 2 mozna równiez e- stryifikowac ketenami. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku, takim jak eter, benzen lub toluen, w obecnosci kwasnego katalizatora, np. kwasu siarkowego lub kwasu p-toluenosuilfonowe- 6° go. I tak mozna wytwarzac np. z 6ayl6a-dwumety- lo-4-pregnen-3(3-ol-20-onu i ketenu odpowiedni oc¬ tan.Nastepnie, estry o wzorze 1, w którym R oznacza grupe acylowa, moga powstawac przez poddawanie 65 dwuazoketonu, np. dwuazoacetonu, w obecnosci hy-81132 8 droksysteroidu o wzorze 2 i w obecnosci zasadowe¬ go katalizatora, takiego jak Ag20,.,pirydyna lub pi- kolina, z odszczepieniem azotu, przegrupowaniu Wolffa. Warunki prowadzenia tej reakcji sa opi¬ sane w literaturze. W ten sposób z 6a,16a-dwume- tylo-4-pireiginen-3p-iOil-i20^onu i dwuazoacetoniu wy¬ twarza sie odpowiedni propionian.W celu wytworzenia kwasnego estru kwasu siar¬ kowego o wzorze 1 (R'=.HO—SO2—) reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie z kwasem sulfaminowym. Ce¬ lowym przy tym jest zmieszanie hydroksysteroidu o wzorze 2 w równych czesciach z kwasem sulfa- minowym, w temperaturze od —100° do +110°; zwlaszcza w temperarturze —90°, w absolutnej pi¬ rydynie i ogrzewanie mieszaniny pewien czas (5 mi¬ nuj; do 3 dni) w temperaturze 100°. Otrzymany kwasny ester kwasu siarkowego mozna z pirydyna i 12°/o wodnym roztworem wodorotlenku sodowego przeprowadzic w-sól sodowa.Do eteryfikowania hydroksys w pierwszym rzedzie nadaja sie alkohole o wzorze R^OH i ich zdolne do reakcji pochodne. Tego ro¬ dzaju alkoholami sa zwlaszcza metanol i etanol, dalej na przyklad propanol, izopropanol, butanol, izobuitanol, cyklopropanol, cyklobutanol, cyklopen- tanol, cykloheksanol, cykloheptanol. Jako zdolne do reakcji pochodne tych alkoholi wchodza w gre ich alkoholany, na przyklad alkoholany metali alka¬ licznych, zwlaszcza sodowy i potasowy, np. meta- nolan sodowy i potasowy, etanolan sodowy i pota¬ sowy, odpowiednie chlorki (np. chlorek metylu), bromki (np. bramek metylu), jodki (np. jodek me¬ tylu), siarczany (np. siarczan dwumetylu), i estry kwasu sulfonowego, zwlaszcza ester kwasu meitano- i p-toluenosulfonowego, takie jak metanosulfonian metylu, benzenosulfonian metylu i p-toluenosulfo- nian metylu. Zdolnymi do reakcji pochodnymi w mysl wynalazku sa równiez odpowiednie dwua- zoalifcany, np. dwuazometah i dwuazoetan.Reakcje zwiazków o wzorze 2 i zwiazków o wzo¬ rze R—OH ewentualnie ich zdolnych do reakcji pochodnych) prowadzi sie w sposób znany z litera¬ tury, w zaleznosci od charakteru substancji wyj¬ sciowych. Mozna wiec, na przyklad, jeden ze sklad¬ ników reakcji wprowadzic w reakcje w postaci zdolnego do reakcji estru (halogenku lub estru kwasu sulfonowego), a drugi — w postaci wolnego alkoholu lub alkoholanu np. alkoholanu sodowego lub potasowego. W celu wytworzenia zwiazku 3- metoksylowego, mozna 3-chloro- lub 3-bromoste- roid, który odpowiada wzorowi 2 otrzymywany np. z odpowiedniego 6-R1-li6^metylo-4Hpregnen-20- -onu i N-chloro- lub N-bromobursztyniaimiidu lub 3-ester kwasu sulfonowego 3-hydroksysteroidu o wzorze 2, wprowadzic w reakcje z jodkiem metylu, bromkiem metylu lub estrem metylowym kwasu sulfonowego.O ile nadmiar srodka estryfikujacego, np. alko¬ holu R—OH, takiego jak metanol lub etanol, nie sluzy równoczesnie jako rozpuszczalnik, wówczas reakcje z reguly prowadzi sie w obecnosci dodat¬ kowego obojetnego rozpuszczalnika, przy czym jako rozpuszczalniki stosuje sie np. weglowodory, takie jak heksan, benzen, toluen lub eter, np. eter dwu- etylowy, dwuizopropylowy, czterowodorofuran, dio¬ ksan. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0° (korzystnie) az do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika* Czas reakcji wynosi z reguly 1— 48 godzin. 5 Inny sposób polega na tym, ze hydroksysteroid o wzorze 2 wprowadza sie w reakcje z dwuaizoal- kanem, takim jak dwuazometan, w obecnosci kwasu Lewis'a, takiego jak chlorek glinu, lub fluorek bo¬ ru. Jako rozpuszczalnik stosuje sie" zwlaszcza wy- 10 zej wymienione etery, Mozna równiez obydwa skladniki, to jest zwiazek o wzorze 2 i zwiazek o wzorze R—OH, w postaci wolnych alkoholi wprowadzic w reakcje ze soba w obecnosci mocnego kwasu, takiego jak kwas solny, 15 siarkowy* p-toluenosulfonowy lub szczawiowy, e- wentualnie w obojetnym rozpuszczalniku. Szczegól¬ nie korzystny sposób polega na tym, ze hydroksy- steroid o wzorze 2 rozpuszcza sie w nadmiarze al¬ koholu o wzorze R—OH, w którym R oznacza rod- 20 nik alkilowy lub cykloalkilowy i w obecnosci kwa¬ su p-toluenosulfonowego pozostawia w temperatu¬ rze pokojowej na okres 12—48 godzin.Odpowiednimi do eteryfikowania zdolnymi do reakcji pochodnymi alkoholi o wzorze R—OH sa 25 wreszcie olefiny, zwlaszcza takie, które moga byc wytworzone z trzeciorzedowych alkoholi przez od- szczepienie wody, na przyklad izobuitylen, a takze 2,3-dwuwodorofuran, 2,3-dwuwodoropiran. W wy¬ niku tych reakcji otrzymuje sie etery czteroworodo- 30 furylowe i czterowodoropiranylowe hydrosteroidów o wzorze 2. Przylaczenie hydroksysteroidu do ole¬ finy prowadzi sie celowo w obecnosci kwasowego , katalizatora, np. kwasu mineralnego, kwasu czte- rofluoroborowego, nadchlorowego, chlorku sulfo- 35 nylu lub BF3. W niektórych przypadkach dobre wyniki daje stosowanie równiez zasadowych katali¬ zatorów, np. alkoholanów metali alkalicznych. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac nadmiar olefiny, z reguly jednak stosuje sie dodatkowo obojetny roz- 40 puszczainik, taki jak czterowodorofuran, dioksan, benzen lub toluen. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczal¬ nika.Zwiazki o wzorze 1, mozna takze otrzymywac, 45 jezeli zabezpieczona grupe 20-keto w steroidzie od¬ powiadajacym wzorowi 1 przez solwolize, zwlasz¬ cza kwasowa lub alkaliczna hydrolize, przeksztal¬ ca sie w wolna grupe 20-ketonowa. Niezbednym jest przy tym przestrzeganie warunków tak, zeby 50 jednoczesnie nie zostala odszczepiona grupa 3-RO, np. gdy w zwiazku wyjsciowym RO oznacza zestry- fikowana grupe OH nalezy wówczas unikac silnie alkalicznych warunków, poniewaz w przeciwnym razie równoczesnie zostanie zmydlona grupa estro- 55 Zabezpieczona grupa 20-ketonowa wystepuje ko¬ rzystnie jako etylendketal lub semikarbazon. Dal¬ szymi odpowiednimi funkcjonalnymi pochodnymi sa inne ketale, na przyklad dwu 60 propylenoketal, nastepnie hemitioketale (np. ety- leno-, propyleno-, dwumetylo-, dwuetydo-hemitio- ketai), tioketale (np. etyleno-, propyleno-, dwume¬ tylo-, dwuetylotioketal), etery enolowe, tioetery enolowe, cyjanohydryna, oksymy, fenylohydrazony 66 i pochodne Girard'a (np. pochodna-T Girarda).81132 9 10 Solwolize wyzej wymienionych pochodnych 20- rketonowych prowadzi sie w sposób opisany w li¬ teraturze. Ketale odszczepia sie korzystnie przez traktowanie rozcienczonymi kwasami. Odpowiedni¬ mi kwasami sa np. kwas solny, siarkowy, nadchlo¬ rowy, fosforowy, p-toluenosulfonowy, szczawiowy, octowy, jak równiez kawsy < Lewis'a, np. zwiazek addycyjny eteru i trójfluorku boru. Zazwyczaj sto¬ suje sie dodatkowo obojetny rozpuszczalnik, taki jak metanol, etanol, aceton, dioksan, eter, cztero- wodorofuran, benzen, chloroform lub chlorek me¬ tylenu lub mieszanine rozpuszczalników ewentual¬ nie z dodatkiem wody.Kwas octowy moze sluzyc jednoczesnie jako re¬ agent i jako rozpuszczalnik. Odszczepianie zacho¬ dzi juz w temperaturze pokojowej, jednakze re¬ akcje mozna prowadzic równiez w temperaturze podwyzszonej az do temperatury wrzenia stosowa¬ nego rozpuszczalnika, o ile przy tym unika sie od- szczepienia grupy eterowej w polozeniu 3, co nie nastrecza trudnosci. W zaleznosci od stosowanych warunków, reakcja dobiega konca w okresie od paru minut do 24 godzin. Tioketale i tioetery eno- lowe odszczepia sie korzystnie przez traktowanie chlorkiem rteci (weglanem kadmu w temperaturze pokojowej lub przy ogrzewaniu, zwlaszcza w wod¬ nym roztworze acetonu lub przez hydrolize roz¬ cienczonym kwasem solnym lub siarkowym.Hemitioketale rozszczepia sie takimi samymi kwasami, chlorkiem rteci lub niklem Raney'a, np. w kwasie octowym, w obecnosci octanu sodu. Rów¬ niez semikarbazony, oksymy, fenylohydrazony i pochodne T. Girard'a mozna rozszczepiac w kwas¬ nym srodowisku, a cyjanohydryne zas zasadami, takimi jak metanolan potasu w metanolu lub pi¬ rydyna. Mozna równiez rozszczepianie prowadzic w obecnosci zwiazków karbonylowych, które rea¬ guja z reagentami uwolnionymi, tworzac odpowied¬ nie pochodne.W ten sposób, szczególnie korzystnie, przez trak¬ towanie kwasem pirogronowym przeprowadza sie semikarbazony w wolne zwiazki ketonowe. Pro¬ wadzac reakcje np. w wodnym dioksanie lub za¬ wierajacym wode kwasie octowym, w temperatu¬ rze pokojowej lub korzystnie w wyzszej tempera¬ turze, az do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, otrzymuje sie oprócz semikarbazonu kwasu pirogro- nowego zadany zwiazek o wzorze 1.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe pochodne 20- -ketomowe otrzymuje sie np. z zawierajacych w po¬ lozeniu 6 podstawnik R1 16-metyioprogesteronów i ich 6-dehydropochodnych, które najpierw zabez¬ piecza sie czesciowo w polozeniu 20, na przyklad przez reakcje z semikarbazydem lub glikolem ety¬ lenowym.Grupe 3-ketonowa mozna przy wytwarzaniu 20- -semikarbazonu blokowac np. w postaci N-aminy, a nastepnie uwolnic za pomoca rozcienczonego kwa¬ su. 20^ketale mozna otrzymywac na przyklad rów¬ niez przez ketalizowanie 3f3-hydroksy-.16-nietylo-5- -pregnen-20-onu i nastepnie utlenianie wedlug Op- penauera lub przez odwodornianie za pomoca bak¬ terii Flavobacterium dehydrogenaas.Otrzymana pochodna, ewentualnie po uprzednim oddzieleniu od izomerów i produktów ubocznych, redukuje sie w polozeniu 3, korzystnie komplekso¬ wym wodorkiem metalu, takim jak wodorek lito- woglinowy lub wodorek sodowoborowy, a nastep¬ nie estryfikuje lub eteryfikuje w polozeniu 3 wy- 5 zej wymienionymi sposobami.Mozna równiez w warunkach solwoMzy równo¬ czesnie uwolnic funkcjanalizowana grupe ketono¬ wa w polozeniu 20 i osiagnac zeteryfikowanie w tej pozycji, gdy etylenoketal 6a,16a-diwumetylo-4-preg- nen-3g-ol-20-onu traktuje sie kwasem .p-toluenosul- fonowym i alkoholem o wzorze R—OH, przy czym alkohol R—OH sluzy równoczesnie jako rozpuszczal¬ nik i czynnik eteryfikujacy.Produkty koncowe wydziela sie z, otrzymanych mieszanin reakcyjnych znanymi z literatury meto¬ dami, na przyklad przez ekstrakcje, krystalizacje i/lub chromatografie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac w medycynie ludzkiej i wete¬ rynaryjnej w mieszaninie ze stalymi, cieklymi i/kib pólstalymi nosnikami. Jako nosniki wchodza w gre substancje organiczne lub nieorganiczne odpowiepl- nie do stosowania pozajelitowego, dojelitowego i ze¬ wnetrznego, nie reagujace z tymi zwiazkami, takie jak np. woda, oleje roslinne, glikol, polietalenowy, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia* stearynian ma¬ gnezu, talk, wazelina i cholesteryna. Do stosowania pozajelitowego sluza zwlaszcza roztwory, korzyst¬ nie roztwory olejowe lub wodne, zawiesiny, emulsje lub przeszczepy. Do stosowania dojelitowego nada¬ ja sie tabletki lub drazetki, do zewnetrznego sto¬ sowania odpowiednie mascie, kremy, lub pudry, które ewentualnie sterylizuje sje lub dodaje do nich srodki konserwujace, stabilizujace lub zwilzajace, albo sole wplywajace na cisnienie osimotyczne lub substancje buforujace.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w dawkach 0,1— 50 mg, zwlaszcza 0,5—5 mg.W nastepujacych przykladach temperatury poda-r ne sa w stopniach Celsjusza, a skrecalnosc optycz¬ na mierzono w chloroformie, o ile nie jest podane inaczej.Przyklad I. Ig 6a,16a-dwumetylo-4Hpregnen- -3|3-ol-20-onu z 10 ml bezwodnika octowego i 10 ml pirydyny pozostawia sie na okres 16 godzin w temperaturze pokojowej, po czym miesza z woda, odsacza wytracony 3|3-acetoksy-6a,16a- -4-pregnen-20-on i krystalizuje z acetonu. Produkt ma temperature topnienia 161^163°; [a] £2 4-51,7°.Zamiast bezwodnika octowego mozna stosowac równiez chlorek acetylu leb bromek acetylu, a za¬ miast pirydyny — trójetyloamdne lub kojidyne.W analogiczny sposób ze zwiazków takich jak 6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-3a^ol^20-on, 6 6a,160-dwumetyio-4-pregnen-3p-ol^2O-on, 6(3,16a-dwumetylo«4-pregnen-3p-ol-20-on, G|3,16|3-dwumetylo-4-pregnen-3|3^ol-20^on, 6a-fluoro-16a-metylo-4-ipregnen-3p-ol-20-on, 6j3-fluoro-16a-metyló-4-pregnen-3p-ol-20-on, 6a-chloro-16a-metylo-4-pregnen-3^-ol-20-on, 6J3-chloro-16a-metylo-4-pregnen-3|3-ol-20-on, 6a-bromo-16a-metylo-4-pregnen-3(3-ol-20-on, 6(3-bromo-16a-metylo-4-pregnen-3j3-oln20-on, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081132 li 6a^tr6j,fluorometylo-16a-metylo-4-pregnen-3p-ol-20- -on, 6p-trójfluorometylo-16a-metylo-4^pregnen-3pK)il-20- -on, 6,16a-dwumetylo-4^6Hpregnadien-3P-ol^20-on, 6,16p-dwumetylo-4,6^pregnadien-3p-ol-20-on, 6-fluoro-16a-metylo-4,6-pregnadien-3p-ol-i20-on, 6-chloro-16a-metylo-4,6-pregnadien-3p-ol-20-on, 6-bromo-16a^etylo-4,6-pregnadien-3p-ol^20-on, 6^tr6jfluoroimetylo-l*6a-metylo-4,6^pregnadiein-3p-ol- -20-on, za pomoca odpowiedniego bezwodnika kwasowego lub halogenku kwasowego otrzymuje sie 3a-acetoksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20^on, 3P-farmyloksy-6a,16a-dwumetylo-4^pregnen-20-on, 3P-propionyloksy-6a,16a-dwumetylo-4Vpregnen-20- -on, 3p-buityroksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3p-izobutyroksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20- -on, 3p-waleryloksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3p-izowaleryioksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20- ~on, 3p^arójmetyloacetyloksy-6a,16a-dwumetylo-4^preg- nen-20-on, 3p-kapronyloksy-6a,16a-dwumetylo-4^pregnen-2€- -on, 3p-III-rzed.butyloacetyloksy-6a,16a-dwumetylo-4- pregnen-20-on, 3p-enantoiloksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-on o temperaturze topnienia 90—91°; [a]£2 +42,4°, 3p-oktanoiloksy-6«,16a-dwumetylo-4^pregnen-20-on, 3p-nonanoiloksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20- -on, 3p-dekanoiloksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-on 3p-chloroacetokSy-6a,16a-dwumetylo-4^pregnen-20- -on o temperaturze topnienia 129—133°; [a]22 +44,3°, 3a-etoksykarbonyloksy-6a,16a-dwumetylo-4-preg- nen-20-on (z estrem etylowym kwasu chlor©mrówkowego), temperatura topnienia 170—174°; [a]2? +56,1°, 3p-acetoksy-6a,16p-dwumetylo-4-pregnen-20^on, 3p-aoetoksy-6p,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3p-acetoksy-6p,16p-dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3p-aoetoksy-6a-fluoro-16aHmetylo-4-pregnen-20-on, 3p-acetoksy-6p-fluoro-16a-metylo-4-pregnen-20-on, 3P-acetoksy-6a-chloro-16a^metylo-4-pregnen-20jon, 3p-a'oetoksy-6p-chloor-16a^metylo-4-pregnen-20-on, 3p^a-cetOksy-6a-bromo-16a-metyIo-4-pregnen-20-on, 3p-acetoksy-6p4romo-16a-metylo-4-pregnen-20-on, 3p-acetoksy-6a^tróJLfluoTomeitylo-16aHmetylo-4^preg- nen-20Hon, 3p-acetoksy-6p-tr6j(filuo(romietylo-16aHmetylo-4-preg- nen-20-on, 3p^acetoksy-6,16a-dwumetylo-4,6-pregnad!ien-20-on, 3p-acetoksy-6,16p-dwuimetylo-4,6-pregnadden-20-on, 3p-acetoksy-6-fluoro-16a-metylo-4,6-pregnadien-20- -on, 3p-acetoksy^6-iC'hloro^l6a-metylo-4,6^pregnadien-20- -on, 3p-acetoksy-6-bromo-16a-metylo-4,6^pregnadien-20- -on oraz 3p-acetoksy-6-trójfluorometylo-16a-4,6-pregnadien- -20-on. 12 Przyklad II. 3,44 g 6a,16a-dwumetylo-4-preg- nen-3p-ol-20-onu ogrzewa sie z 10 g bezwodnika kwasu bursztynowego i 35 ml pirydyny 2 godziny w temperaturze 100°, nastepnie miesza z woda, za- 5 kwasza kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Roz¬ twór eterowy przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodu, odparowuje i krystalizuje otrzymany bursztynian 6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-3pjol-20- -onu z acetonu. Temperatura topnienia produktu io 142—144°; [a]J2 +38£° (w dioksanie).Sól sodowa tego zwiazku otrzymuje sie przez rozpuszczenie hemibursztynianu w etanolu, dodanie obliczonej ilosci etanolowego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego i odparowanie. 15 Przyklad III. 1 g e^iea-dwumetylo^^preg- nen-3p-ol-20-onu i 1 g kwasu sulfaminowego roz¬ puszcza sie w 8 ml pirydyny i miesza 1,5 godziny w temperaturze 100° przy wykluczeniu wilgoci. Po oziebieniu saczy sie i pozostalosc ekstrahuje 20 ml 20 pirydyny. Przesacz i ekstrakt przemywa sie ete¬ rem i odparowuje faze pirydynowa, pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml pirydyny i 13 ml 12§/o roz¬ tworu wodorotlenku sodowego, wytrzasa 10 minut i przemywa znowu eterem. Wydzielony olej suszy 25 sie i rozpuszcza w metanolu, traktuje weglem ak¬ tywnym i odparowuje. Otrzymuje sie sól sodowa 3-estru kwasu siarkowego 6a,Wa-dwumetyilo-4- ^pregnen-3p-ol-20-onu.Przyklad IV. Roztwór 0,34 g 6a,16a-dwumety- 30 lo-4-pregnen-3p^ol-20-onu w 8 ml dioksanu zadaje sie 0,1 ml absolutnej pirydyny i 0,1 chlorku chloro- acetylu. Pozostawia sie na 3 dni w temperaturze pokojowej, po czym wlewa do wody i otrzymuje 3p-chloroacetoksy-6a,16a^dwumetylo-4-pregnen-20- 35 -on o temperaturze topnienia 129—133°. Produkt ten ogrzewa sie do wrzenia z 3,3 g dwuetyloaminy w 25 ml acetonu i 2 ml wody w ciagu 1 godziny, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml chloroformu, wytrzasa z roztworem wo- 40 doroweglanu sodu i z woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 3p-dwuetylo-aminoacetoksy-6a,16a-dwu- metylo-4-pregnen-20-on.Ten sam zwiazek uzyskuje sie przez reakcje 6a,16a-dwumetylo-4^pregnen-3p-ol-20-onu z chloro- 45 wodorkiem chlorku dwuetyloaminoacetylu w piry¬ dynie.Przyklad V. Ig 6a,16a^dwumetylo-4-preignen- -3p^ol-20-onu rozpuszcza sie w 10 ml pirydyny i do otrzymanego roztworu wkrapla powoli w tempe- 50 raturze 0°, mieszajac, roztwór 0,8 g chlorku p-to- luenosulfonylu w 5 ml pirydyny, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 3 godzin, poddaje zwyklej obróbce i uzyskuje 3^-toluenosulfonian 6a,16a- -dwumetylo-4-pregnen-3p-ol^20-onu. 55 Przyklad VI. 1 g 6a,16a-dwumetyilo-4^preg- nen-3p-ol-,20-onu i 0,5 g metanolanu sodu ogrzewa sie mieszajac z 5 ml estru metylowego kwasu 3-fenylopropionoweigo pod cisnieniem 12 torr w ciagu 10 godzin w temperaturze 100—110°, nastep¬ co nie oziebia sie, zadaje woda i eterem/ oddziela warstwe eterowa i odzyskuje z niej 3p^(3-fenylo- propionyloksy)-6a,16a-dwumetylo-4^pregnen-20-on.Przyklad VII. 1 g 6a,16a-dwumetylo-4-preg- nen-3p-ol-20-onu i 100 mg kwasu p-toluenosulfo- 05 nowego w 100 ml absolutnego metanolu pozosta-13 81132 14 wia sie na okres 20 godzin w temperatuirze poko¬ jowej, po czym wlewa do nasyconego roztworu wo¬ doroweglanu sodu, ekstrahuje eterem, przemywa roztwór eterowy woda do odczynu obojetnego, su¬ szy nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac 3p^metoksy-6a,16a-dwumetylo-4Hpregnen-20-on o temperaturze topnienia 114-^115° (z acetonu); £«]*» +92,6°.Przez odparowanie lugu macierzystego i chroma¬ tografie pozostalosci na obojetnym tlenku glinu, otrzymuje sie 3pHmetoksy-6a,16a-dwumetylo-4- -pregnen-20-on.W analogiczny sposób z odpowiednich alkoholi w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu ben¬ zoesowego lub siarkowego otrzymuje sie: 3a^etoksy^6a,16a-idwumetylo-4-pregnen-20-on, [a]2*D +160,5°, 3p-etoksy-6aT16a-dwumetylo-4Hpreg!nen-20-on, o temperaturze topnienia 148—152°, [a]£2 +75,4° (dioksan), 3a-proppksy-6ayl6a-dwumetylo-4--pregnen-<20-on, 3p-prppoksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-oin, 3oi-izopropoksy-«6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3(5-iizopropoksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregne(n-20-on, 3|aHn-butoiksy-6a,lSa-dwumetylo-4-pre^ien-20-on, 3p-n-butoksy-6a,16a-dwumetylo-4-preginen-20-on, 3a-izobutaksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3p-izobutOksyi6a,16a-dwumetylo-4Hpr€(gnen-20-on, 3a-amyloksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3p-amyloksy-6iDi,16a-dwumetylo-4^preginen-20-on, 3a-izoamyloiksy-6a,16a-dwumetylo-4Hpregnen-20-on, 3p-izoamyloksy-6ayl6a-«dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3a-cyklopentyloksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20- -on, 3p-cyklopentyloiksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20- -on o temperaturze topnienia 84—86°, 3a-cykloheksyloksy-6 -on, 3^ykloheksyloksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen- -20-on, 3a-«netoksy-6a,16P-dwumetylo-4-pregnen-20-OTi, 3p-metoksy-6a4'6j3^dwumetyló-4^pregnen-20-on, 3a-etoksy-6o,16p-dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3j3-etoksy-6a,16P-dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3a-metoksy-6p,16a-dwusmetyilo-4-pregnen-.20-on, 3|3-metotesy-6p,l€a-dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3a-etpksy-6P,16a-dwumetylo-4-preginen-20-on, 3j5-eto 3a^metqksy-6p,16J3-dwumetylo-4-pragnen-20-on, 3p-metofesy-6p,16p^dwuimetylo-4-pregnen-20-on, 3a-etoksy-6p,16p-dwumetylo-4^pre6nen-l20-on, 3p-etoksy-6p,16p-dwumetylo-4-pregnen-20-on, 3a^metoksy-6ajfluoro-16a^metylo-4-pregnen-20-on, 3p^netoksy-6a-fluoro-16a-metylo-4-tpreg!nen-20-on, 3a-etoksy-6a-ifluoro-lCa-metylo-4^pregnen-20-on, 3|3-etoksy-6a-fluoro-16a-metylo-4^preginen-20-on, 3a- 3p-metoksy-6p-fluoro-16aHmetylo-4-pregnen-20-on, 3a-etoksy-6p-fluoro-16aHmetylo-4-pregnen-20^on, 3p-etoksy-6p-fluoro-16a-metylo-4-pregnen-20-on, 3a-metoksy-6a^chloro-16a-metylo-4-pregnen-20-on, 3p-metoksy-6a-chloro-l16a-metylo-4-pregnen-20-on, 3a-etoksy-6a-chloro-16a-metylo-4^pregnen-20-on, 3|3-etoksy-6a-cMoro-16a-metylo-4-pregnen-20-on, 3a-metoksy-6|3-chloro-16a-metylo-4-pregnen-20-on, 3P^metoksy-6pHchloro-,16a-metyilo-4-preginen-20-on, 3a-etoksy-6p-chloro-16a-metylo-4-pregnen-20-on, 3|3-etoksy-6p^ohloro-16a-metylo-4^pregnen-20-on, 3a-metoksy-6a-bromo-il6aHmetylo-4^pre(gnen-20^on, 3p-metoksy-6a-bromo-16a-metylo-4^pa:egnen-20-on, 3a-etoksy-6a-bromo-16a-metylo-4-pregnen-20-on, 30-etoksy-6a-»bromo-16a-metylo-4-pregnen-2O-on, 3aHmetoksy-6p-bromo-16a-metylo-4-pregnen-20-on, 3p-metoksy-6pnbromo-16a-metylo-4^preginen-20-on, 3a-etoksy-6p-bromo-16a-metylo-4-pregnen-a0-on, 3p-etoksy-6|5-lbTomo-16a-metylo-4-;pregnen-20-on, 3a-metoksy-6a-trójfluorometylo-16a^metyilo-4npreg- nen-20-on, 3p-metoksy-6a-trójifluorometylo-16a-metylo-4-preg- nen-20-on, 3a-etoksy-6a-trójfluorometylo-16a^metylo-4-preg- nen-20-on, 3p-etoksy-6a-trójfluorometylo-16a-metyio-4-preg- nen-20-on, 3a-metoksy-6p-trójfluorometylo-16a-metylo-4^preg- nen-20-on, 3p-metoksy-6P-trój*luorometylo-16a-metylo-4^preg- nen-20-on, 3a-etoksy-6p-trójfluorometylo-16a-metylo-4-preg- nen^20-on, 3|3- etoksy-60- trójfluorometylo- 16a- metylo-4-preg- •nen-20-on, 3a-metoksy-6,lSa-dwumetylo-4,6-pregnadien-20-on, 3|3-metoksy-6,16a-dwuimetylo-4,6-pregnadien-20-on, 3a-etoksy-6,16a-dwumetyio-4,6^preginadien-i20-on, 3p-etoksy-64^a- 3a-metoksy-6,16p-dwumetylo-4,6-pregnadien-a0-on, 3pHmetoksy-6r16pHdwuimetylo-4,6^pregnadien-20-on, 3ot-etoksy-6,16p-dwumetylo-4,6^pregnadien-20-on, 3P-etoksy-6,16p-dwumetylo-4,6^pregnadien-20-on, 3a-metoksy-6-fluoro-16a-metylo-4,6-pregnadien-20- -on, 3p-metoksy^6-fluoro-16a-metylo-4,6-pregnadien-20- -on, 3 3p-etdksy-6-fluoro-l&a-metylo-4,6Hpregnadien-20-on, 3a-metoksy-€-chloro-16a^metylo-4,6-preginadien-20- -on, 3|3-metoksy-6Hchloro-16a-metylo-4,6-pregnadien-20- -on, 3a-etoksy-6-chloro-16a-metylo-4,6-pregnadien-20-on, 3p-etoksy-6-chloro-16a^metylo-4,6-pregnadien-20- -on, 3a-metoksy-6nbroimo-16a-metylo-4,6^preignadien-20- -on, 3p-mefboksy-6-bromo-il6a-metylo-4,6-preg!niaidien-20- -on, 3a-etaksy-6-bromo-16a-metylo-4,5-pregnadien-20- -on, 3p-etoksy-6-bromo-16a-metylo-4,6-pregnadien-20- -on, 3ajmetoksy-6^;rójfluorometylo-16a-metylo-4,6-preg- nadien-20-on, 3(3-metoksy-6-trójfluorometylo-16a^metylo-4,6-preg- nadien^20-on, 3a-etoksy-6-trójfluoromet;ylo-16anmetylo-4,6-preg- nadien-20-on, oraz 3p-etoksy-6-trójfluorometylo-16a-metylo-4,6- -pregnadien-20-on.Przyklad VIII. 1,2 g 6a,16a-dwumetylo-4- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081132 15 16 -pregnen-3-|3-ol-20-onu i 0,7 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego pozostawia sie w 74 ml metanolu w ciagu 40 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zobojetnia sie amoniakiem, zadaje woda, odsacza i krystalizuje otrzymany 3p-metoksy-6a;16a-idwume- 5 tylo-4-pregnen-20-on z acetonu. Produkt ma tem¬ perature topnienia 114—rll5°.Przyklad IX. Do zawiesiny 1 g NaH w 10 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 0°, miesza¬ jac wkrapla sie powoli roztwór 1 g 6ay16a^dwume- 10 tylo-4-pregnen-3|3-ol-20-onu w 5 ml dwumetylofor¬ mamidu. Miesza sie 20 minut, wkrapla roztwór 1 g CH3J w 3 ml dwumetyloformamidu i miesza w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po zwyklej obróbce otrzymuje sie 3|3-metoksy-6a,16a- 15 -dwumetylo-4-pregnen-20-on o temperaturze top¬ nienia 114^115°.Przyklad X. Ig 3-p-toluenosulfonianu 6 -dwumetylo-4-preginen-3|3-ol-20-onu rozpuszcza sie w 10 ml dwumetyloformamidu i mieszajac traktuje w 0,5 g metanolami sodu. Miesza sie w ciagu 16 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, usuwa wieksza czesc rozpuszczalnika, dodaje wody i eteru i z fazy wodnej wyosabnia 3|3-metoksy-6a-,16a-dwumetylo- -4-pregnen-20^on, który topnieje w temperaturze 25 114—115°.Przyklad XI. 2 ml dwuhydropiranu dodaje sie do roztworu 1 g 6a,16a-dwumetylo-4-pregnen- -30-ol-2O-onu w 15 ml absolutnego benzenu. Po dodaniu 0,4 g chlorku p-toluenosulfonylu pozosta- 30 wda sie w temperaturze pokojowej przez cztery dni, przemywa kolejno wodnym roztworem wodorowe¬ glanu sodu i woda, suszy i odparowuje. Po chro¬ matografii na obojetnym tLenku glinu i eluowandu heksanem otrzymuje sie 3|Mczterowodoropiran-2- *$. -ylqksy)-6a^l6a^dwumetylo-4^pregnen-20-on.Analogicznie otrzymuje sie 3a-(czterowodoropi- ran-2-yloksy)-6a,16a-dwumetylo-4-.pregnen-20-on.Przyklad XII. 0,72 g semikarbazonu 3(3-meto- ksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-onu, otrzyma- 4« nego przez reakcje 6a,16a^dwuimetylo-progesteronu z pirolidyna w metanolu, przeprowadzenie otrzyma¬ nej 3-enaminy w 20-semikarbazon, redukcje boro¬ wodorkiem sodu w metanolu i zeteryfikowanie, miesza sie z 12 ml dioksanu, 6 ml wody i 0,5 ml 45 kwasu pirogronowego i ogrzewa w ciagu 20 minut w temperaturze 95°. Nastepnie mieszanina reakcyj¬ na rozciencza sie woda i ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenu. Ekstrakty przemywa sie woda i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 3p-metoksy-6a,16a^dwumetylo- 50 -4-pregnen-20-on o temperaturze topnienia 114— —115°.Przyklad XIII. Roztwór 0,4 g etylenoketalu 3|3-acetoksy-6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-onu, o- trzymanego przez reakcje 6,16a^dwumetylo-5-preg- as nen-30^ol-2O-onu z glikolem etylenowym, utlenie¬ nie utworzonego etylemoketaki cyikloheksanoaiem/ /izopropanolanem glinu, redukcje otrzymanego ety¬ lenoketalu za pomoca NaDH4 do 6a46a-dwuimetyilo- -progesteronu-20 (o temperaturze topnienia 175— —'176°) i acylowanie uzyskanego etylenoketalu 6a,16a-dwuimetylo-4-pregnen-3|3-ol-20^onu (tempe¬ ratura topnienia 151—152°), miesza sie z 20 mg kwasu szczawiowego w 30 ml etanolu d pozostawia w temperaturze pokojowej na przeciag 36 godzin.Nastepnie zobojetnia sie wodnym roztworem amo¬ niaku, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i roz¬ ciencza woda. Wydzielony 3p-acetoksy-6a,16aKiwu- metylo-4-pregnan-20-on odsacza sie i przekrysta- lizowuje z acetonu. Temperatura topnienia produk¬ tu 161—163°.Przyklad XIV. 260 mg 6a,16a-dwuimetylo- -20,20-etylehodwuoksy-4-pregnen-3p-olu, otrzyma¬ nego przez ketalizowanie chlorowodorku 3-pirolidy- no-6,16a-dwumetylo-3,5-pregnadien-20-onu glikolem etylenowym, alkaliczne odszozepienie do 3-ketonu i redukcje NaBH4, rozpuszcza sie z 23 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 130 ml metanolu i pozo¬ stawia na 8 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie wlewa sie do 130 ml wody, parokrotnie ekstrahuje eterem, ekstrakty eterowe przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i roz¬ dziela za pomoca warstwowej chromatografii na zelu krzemionkowym. Otrzymuje sie 3a-metoksy- -6a,16a-dwumetylo-4-pregnen-20-on i 3p-metoksy- -6a,16a-dwumetylo-4^pregnen-20-on o temperaturze topnienia 114—-115°. PL PL