PL27473B1 - Sposób wytwarzania zwiazków o charakterze alkaloidów sporyszu. - Google Patents

Description

Dzieki badaniom W, A. Jacobsa i jego wspólpracowników wykryto niedawno zwiazki, z których skladaja sie alkaloidy sporyszu. Wszystkie alkaloidy, dotychczas otrzymywane w stanie czystym, zawieraja kwas lizerginowy, z którym w zaleznosci od alkaloidu polaczone sa: fenyloalanina i prolina oraz kwas izobutyrylo-mrówkowy albo pirogronowy, a w ergobazynie — jako skladnik zasadowy 2 - aminopropanol - 1, w sposób amidokwasowy. Dotychczas nie udalo sie przez przylaczenie praktycznie biorac nieczynnego kwasu lizerginowego do reszty zasadowej, na przyklad aminoalko- holu albo aminokwasu, otrzymac zwiazków typu alkaloidu sporyszu. Przyczyny tego nalezy dopatrywac sie w tym, ze kwas li¬ zerginowy jest trudno dostepny, jego budo¬ wa jest nieznana, a otrzymano go tylko ja¬ ko produkt rozpadu naturalnych alkaloi¬ dów sporyszu. Podobnie jak te alkaloidy kwas lizerginowy jest bardzo wrazliwy i u- lega rozkladowi pod dzialaniem swiatla lub tlenu powietrza, jak równiez pod dziala¬ niem kwasów. Takze w organicznych roz¬ puszczalnikach obojetnych, jak w alkoholu, zywiczeje on przy dluzszym staniu na zi¬ mno, a szybko — na cieplo.Zwykle metody wytwarzania amidów kwasowych zawodza w zastosowaniu 'do kwasu lizerginowego. Przy próbach otrzy¬ mywania haloidku kwasu ulegal lcwas li¬ zerginowy zywiczeniu. Ester metylowy kwasu lizerginowego mozna otrzymac za pomoca dwuazometanu, jednakze ester ten nie wchodzi w rachube przy wytwarzaniuamidów kwasowych, poniewaz czasteczka kwasu lizerginowego ulega rozkladowi w warunkach potrzebnych do wytworzenia amidu.W patencie nr 26 300 opisano sposób, w jaki mozna zwiekszyc wydajnosc przy roz¬ kladzie alkaloidów sporyszu stosujac za¬ miast znanej hydrolizy za pomoca wodoro¬ tlenku potasowca hydrazyne jako srodek rozkladajacy. Kwas lizerginowy otrzymuje sie przy tym jako hydrazyd kwasu lizergi- nowego, który pieknie krystalizuje i, jak ponizej wskazano, nadaje sie doskonale jako material wyjsciowy do wyrobu zwiaz¬ ków o charakterze amidokwasowym typu alkaloidów sporyszu.Obecnie stwierdzono, iz mozna przez przemiane azydku kwasu lizerginowego, o- trzyraanego prz^z traktowanie hydrazydku kwasu lizerginowego kwasem azotowym, za pomoca organicznych zasad pierwszo- rzedowych i drugorzedowych szeregu ali¬ fatycznego, aralifatycznego, aromatyczne¬ go i hydroaromatycznego, najlepiej w ni¬ skich temperaturach w obecnosci obojet¬ nych rozpuszczalników, otrzymywac ami¬ dy kwasu lizerginowego o dzialaniu lecz¬ niczym. Jako aminy mozna stosowac np, jedno- i dwumetyloamine, tyramine, nore- fedryne, aniline, szesciohydro - aniline i zwiazki podobne, W celu zobojetnienia u- walniajacego sie kwasu azotowodorowego konieczne jest zastosowanie nadmiaru za¬ sady albo jednego molu wodorotlenku po¬ tasowca.Okazalo sie, ze bardzo czynne alkaloi¬ dy, jak ergotamina, ergotoksyna i ergoba- zyna, przechodza przy hydrolizie przepro¬ wadzonej za pomoca wodorotlenku pota sowca albo hydrazyny wpierw w o wiele mniej czynne izomery: ergotamine wzgled¬ nie ergotinine albo ergobazynine. Dopiero wówczas nastepuje rozklad zwiazku typu amidokwasowego. Przy uzyciu kwasu lizer¬ ginowego do syntezy zwiazków o charak¬ terze amidów kwasowych otrzymuje sie w odpowiedni sposób zwiazki typu ergotami- niny, ergotininy lub ergobazyniny. Jednak¬ ze istnieja srodki i drogi, za pomoca któ¬ rych mozna otrzymac bardzo czynne alka¬ loidy, np. alkaloid, dzialajacy na macice najpredzej i najsilniej ze wszystkich do¬ tychczas wyodrebnionych alkaloidów spo¬ ryszu, mianowicie ergobazyne naturalna.Przemiana ergotamininy w ergotamine, er¬ gotininy w ergotoksyne i ergobazyniny w ergobazyne, a zatem przemiana malo czyn¬ nych alkaloidów sporyszu w alkaloidy bar¬ dzo czynne jest juz znana. Odpowiednie przeksztalcenie mozna przeprowadzic z hy¬ drazydem kwasu lizerginowego, sluzacego w danym przypadku jako material wyj¬ sciowy; otrzymuje sie przy tym od razu zwiazki bardzo skuteczne.Tworzenie sie hydrazydu kwasu lizer¬ ginowego przebiega, jak opisano w paten¬ cie nr 26 300, przy racemizacji i jest rzecza obojetna, czy stosuje sie optycznie czynny ester metylowy kwasu lizerginowego, czy tez naturalne alkaloidy sporyszu. Rozdzie¬ lenie optycznie czynnych izomerów mozna przeprowadzic, jak opisano w przykladach III i IV, i musi ono byc dostosowane oczy¬ wiscie do rodzaju mieszanin zwiazków, o- trzymywanych przy tworzeniu amidu kwa¬ sowego. Optycznie czynne hydrazydy kwa¬ su lizerginowego, otrzymywane wedlug znanych sposobów, prowadza poprzez od¬ powiednie azydy do optycznie czynnych a- midów kwasowych.Przyklad I. Otrzymywanie racemicz- nego etanoloamidu kwasu lizerginowego, 30 g racemicznego hydrazydu kwasu lizer¬ ginowego przeprowadza sie w azyd zna¬ nym sposobem w rozcienczonym kwasie solnym. Otrzymany azyd kwasu lizergino¬ wego straca sie przez wprowadzenie nad¬ miaru roztworu dwuweglanu sodu w posta¬ ci jasnozóltych platków, odsysa i natych* miast wprowadza do ochlodzonego do mi¬ nus 5°C roztworu 6 cm3 etanoloaminy w 30 cm3 alkoholu, przy czym azyd rozpu- — 2 —szcza sie szybko. Jasny czerwonobrunatny roztwór ogrzewa sie wolno do 30°C i na¬ stepnie zageszcza w prózni. Pozostalosc syropowata zadaje sie 20 cm3 wody, przy czym tworzy sie lepki osad, który po jed¬ nodniowym staniu w lodówce krystalizuje sie. Surowy etanoloamid kwasu lizergino¬ wego otrzymuje sie z wydajnoscia wyno¬ szaca 2,3 — 2,6 g. W celu oczyszczenia zwiazek ten przekrystalizowuje sie naj¬ pierw z malej ilosci acetonu, w którym substancja dobrze sie rozpuszcza. Otrzy¬ many jasnoszary produkt rozpuszcza sie w 1,5 1 goracego benzenu i przesacza po dodaniu malej ilosci wegla zwierzecego przez talk. Otrzymany etanoloamid krysta¬ lizuje z benzenu w cienkich iglach o punk¬ cie topnienia 152 — 155°C (poprawiony), z innych rozpuszczalników — w krótkich krysztalach rombowych o punkcie topnie¬ nia 165 — 175°C (poprawiony). W danym przypadku chodzi o polimorficzne odmia¬ ny tej samej substancji, gdyz obie odmiany róznia sie tylko postacia krystaliczna i punktem topnienia, przy czym mozna przez zaszczepienie roztworu przeprowadzac iedna postac krystaliczna w druga.Z goracej wody, w której etanoloamid kwasu lizerginowego rozpuszcza sie slabo, krystalizuje zwiazek ten w plytkach heksa¬ gonalnych. W rozcienczonych wodnych kwasach zwiazek ten jest latwo rozpu¬ szczalny, nie rozpuszcza sie natomiast w wodnych roztworach lugów.Opisany zwiazek daje w lodowatym kwasie octowym, zawierajacym slad chlor¬ ku zelaza, ze stezonym kwasem siarkowym intensywne niebieskie zabarwienie, takie jak alkaloidy naturalne (reakcja Kellera).Za pomoca analizy elementarnej otrzyma¬ no wyniki nastepujace: C = 68,91; 68,99% ; H = 7,10; 6,95% ; N = 13,54; 13,58% .Eta¬ noloamid kwasu lizerginowego o wzorze: C-iSH2102No wedlug obliczen teoretycznych zawiera C = 69,41 % ; H = 6,80% ; N = 13,50%.Przyklad II. Racemiczny izopropano- lo - amid kwasu lizerginowego. 3,0 g race- micznego hydrazydu kwasu lizerginowego przeprowadza sie w azyd w znany sposób i wprowadza go do roztworu alkoholowego, zawierajacego w 50 cm3 2 g racemicznego 2 - amino - propanolu - / w temperaturze minus 5°C i nastepnie przerabia dalej, jak opisano w przykladzie I. Surowy izopropa* nolo - amid kwasu lizerginowego otrzymu¬ je sie z wydajnoscia, wynoszaca 2,8 g. W celu oczyszczenia tego zwiazku krystalizu¬ je sie go najpierw z benzenu, nastepnie z dwuchloro - etylenu i nastepnie ponownie z benzenu. Czysty zwiazek krystalizuje z benzenu jako etanoloamid w dwóch odmia¬ nach, a mianowicie w postaci delikatnych cienkich blaszek rombowych i krótkich krysztalków szesciokatnych, które topnie¬ ja, rozkladajac sie w 220 — 225°C (popra¬ wiony). Izopropanolo - amid kwasu lizer¬ ginowego rozpuszcza sie nieco trudniej w wodzie, a w benzenie nieco latwiej niz eta- nolo - amid; daje reakcje Kellera. Za po¬ moca analizy elementarnej znaleziono, iz zwiazek ten zawiera: C = 70,41; 70,62%; H = 7,29; 7,42%, N = 12,69; 12,76%. Izo- propanolo - amid kwasu lizerginowego o wzorze: C19H2302N3 wedlug obliczen teo¬ retycznych zawiera: C = 70,11%, H = 7,13% i #=12,92%.Przyklad III. D - izopropanolo - amid kwasu d - lizerginowego (ergobazynina), Jesli, jak opisano w przykladzie II, race¬ miczny azyd kwasu lizerginowego bedzie sie poddawac reakcji zamiast z racemicz- nym 2 - aminopropanolem - 1 z d - izopro¬ panolo - amina, otrzymuje sie mieszanine izomerów, która nie krystalizuje. Za po¬ moca analizy adsorpcyjnej mozna Jednak¬ ze oba izomery rozdzielic w znany sposób.Przesacz, zawierajacy skladnik prawo- skretny, zageszcza sie w prózni do konsy¬ stencji syropu, zadaje mala iloscia aceto¬ nu i pozostawia do krystalizacji. W razie pocierania roztworu paleczka o scianki na- — 3 —czynia albo zaszczepienia go malym kry¬ sztalkiem ergobazyniny krystalizuje d - - izopropanolo - amid kwasu d - lizergino- wego w postaci krótkich, przezroczystych ostro zakonczonych graniastoslupów. Po przekrystalizowaniu z acetonu lub benzenu otrzymuje sie czysty zwiazek o punkcie topnienia przy rozkladzie 195 — 196°C (poprawiony). Polaryzacja: 0,0130 g sub¬ stancji rozpuszczonej w 5 cm3 chloroformu w temperaturze 20°C w rurce 0,25 dm w swietle linii D skreca plaszczyzne swiatla spolaryzowanego o +0,28°, przy dlugosci fali 5 463 —o+0,340. [a] 2° =+ 431«; [a] fm = + 523°.Za pomoca analizy elementarnej tej substancji otrzymano: C = 70,58; 70,50% ; H = 7,43; 7,15% ; N = 13,00; 12,88%. D - - izopropanolo - amid kwasu d - lizergino- wego o wzorze: C19H2?P2NS wedlug obli¬ czen teoretycznych zawiera: C = 70,11; H = 7,13; N = 12,92%.Zwiazek ten jest identyczny z ergoba- zynina - ergometrynina, otrzymana przez S. Smitha i G, M. Timmisa, którzy prepa¬ rat ten wyodrebnili pod ta nazwa po raz pierwszy z wyciagów sporyszu (Nature, 136,259, 1935).Tak otrzymana ergobazynina syntetycz¬ na moze byc przemieniona w znany sposób w bardzo czynna ergobazyne (ergometry- ne).Przyklad IV. Tyramid kwasu lizergi- nowego. 3 g racemicznego hydrazydu kwa¬ su lizerginowego przeprowadza sie w azyd, który dodaje sie do roztworu 110 cm3 0,1-n lugu sodowego, zawierajacego 1,5 g tyra- miny w temperaturze 0°C. Powstala zawie¬ sine wstrzasa sie, az praktycznie biorac ca¬ ly azyd przejdzie do roztworu. Klarowny przesaczony roztwór nasyca sie w 0°C bezwodnikiem kwasu weglowego, przy czym wydziela sie tyramid kwasu lizergi¬ nowego w postaci krystalicznej. Otrzymu¬ je sie go w postaci odpowiedniej do analiz przez przekrystalizowanie z malej ilosci a- cetonu, przy czym z rozpuszczalnika tego krystalizuje on w postaci krótkich, skosno scietych graniastoslupów, rozkladajacych sie w temperaturze 205 — 210°C (popra¬ wiony). Zwiazek ten rozpuszcza sie latwo w rozcienczonym kwasie jak równiez w rozcienczonym lugu (wodorotlen fenolo¬ wy). Otrzymany zwiazek wykazuje nie zmieniona niebieska reakcje Kellera. Za pomoca analizy elementarnej tego zwiazku znaleziono, iz zawiera on C = 74,22; 74,03% ; H = 6,72; 6,80% ; N = 10,%; 10,83%. Tyramid kwasu lizerginowego o wzorze: C2±H2502Nz wedlug obliczen teo¬ retycznych zawiera C = 74,37%; H = 6,51%; N = 10,85%.Przyklad V. / - norefedryd kwasu d - - lizerginowego i / - norefedryd kwasu / - - lizerginowego. 1 g swiezo otrzymanego racemicznego azydu kwasu lizerginowego wprowadza sie do roztworu, zawierajacego Ig/- norefedryny w 20 cm3 alkoholu w temperaturze 0°C. Z otrzymanego roztworu reakcyjnego rozpuszczalnik odpedza sie w prózni, a w celu usuniecia nadmiaru nore¬ fedryny wyciaga sie lepka pozostalosc kil¬ kakrotnie stosujac kazdorazowo po 20 cm3 wody; nastepnie rozpuszcza sie suchy zwiazek bezpostaciowy w 20 cm3 alkoholu absolutnego i wkraplajac wprowadza nieco wieksza niz równowazna ilosc alkoholowe¬ go roztworu kwasu fosforowego. Opada przy tym trudno rozpuszczalny w alkoholu absolutnym fosforan / - norefedrydu kwa¬ su d - lizerginowego w postaci bialych plat¬ ków, podczas gdy / - norefedryd kwasu / - lizerginowego pozostaje w roztworze al¬ koholowym, z którego mozna go wydzielic za pomoca eteru. Fosforany te rozpuszcza sie w wodzie i wydziela z nich wolne zasa¬ dy za pomoca dwuweglanu sodu. W celu otrzymania optycznie czystych izomerów powtarza sie frakcjonowane wytracanie fo¬ sforanów z roztworu alkoholowego. — 4 —/ - norefedryd kwasu d - lizerginowego krystalizuje w blaszkach z eteru. Polaryza¬ cja: 0,0233 g zwiazku rozpuszczonego w 10 cm3 acetonu skreca w rurce 1 dm w tem¬ peraturze 22°C plaszczyzne swiatla spola¬ ryzowanego o 0,69° na prawo / - norefedryd kwasu / - lizerginowego otrzymuje sie z eteru w postaci dlugich igiel o punkcie topnienia 125 — 130°C (po¬ prawiony). Polaryzacja: 0,0207 g substan¬ cji rozpuszczonej w 10 cm3 acetonu skre¬ ca w 1 dm rurce w 22° plaszczyzne swiatla spolaryzowanego o 0,45° na lewo. [«]|2 = -2/7°.Efedrydy kwasu lizerginowego daja niezmieniona reakcje barwna Kellera tak samo, jak alkaloidy sporyszu.Przyklad VL Racemiczny dwuetylo- etyleno-dwuamid kwasu lizerginowego.Do swiezo przygotowanego roztworu, wytworzonego z 1 g azydku kwasu lizergi¬ nowego w 200 cm3 eteru, dodaje sie roz¬ twór eterowy 1 g asymetrycznej dwuetylo- -¦ etyleno - dwuaminy i mieszanine prze¬ chowuje w ciagu jednego dnia w tempera¬ turze pokojowej chroniac przed swiatlem.Nastepnie wydziela sie czesc produktu re¬ akcji w krótkich jasnozóltych krysztalach, narastajacych na sciankach kolbki. Roz¬ twór nad krysztalami odparowuje sie i po¬ zostalosc przemywa woda, przy czym uzy¬ skuje sie reszte dwuetylo - etyleno - dwu- amidu kwasu lizerginowego bardzo trudno rozpuszczalnego w wodzie. Zwiazek ten o- trzymuje sie z wydajnoscia okolo 0,9 — 1,0 surowego produktu.W celu oczyszczenia rozpuszcza sie go w 25-krotnej ilosci cieplego alkoholu, z którego przy ochladzaniu wydziela sie no¬ wy alkaloid w klarownych krótkich plyt¬ kach szesciobocznych. Punkt topnienia wy¬ nosi 194°C (poprawiony) z rozkladem.Otrzymany zwiazek rozpuszcza sie bardzo latwo w chloroformie, trudniej w alkoholu, acetonie i benzenie, w wodzie zwiazek ten jest praktycznie biorac nierozpuszczalny.Analiza odpowiada wzorowi sumaryczne¬ mu C22H.ó0ON±. Otrzymany dwuetylo. - ety¬ leno - dwuamid kwasu lizerginowego daje niebieska reakcje Kellera.Przyklad VII. Racemiczny dwumety- lo - amid kwasu lizerginowego. Swiezo przygotowany roztwór 1 g kwasu lizergi¬ nowego w 200 cm3 eteru i 5 cm3 normalne¬ go alkoholowego roztworu dwumetyloami- ny miesza sie w 0°C i w temperaturze po¬ kojowej pozostawia przez 1 dzien chroniac przed dzialaniem swiatla. Nastepnie od¬ parowuje sie rozpuszczalnik w prózni i roz¬ ciera oleista pozostalosc z mala iloscia wo¬ dy dopóty, az pozostalosc przemieni sie w proszek. Wysuszony produkt surowy wy^ ciaga sie 100 cm3 wrzacego benzenu, odfil- trowuje od nierozpuszczalnych zanieczy¬ szczen i przekrystalizowuje pozostalosc z roztworu benzolowego w malej ilosci ace¬ tonu. W celu uzyskania zwiazku w stanie czystym przekrystalizowuje sie jeszcze raz z goracego benzenu, z którego zwiazek wy¬ dziela sie w cienkich plytkach szesciobocz¬ nych, topniejacych w 198°C (poprawiony) z ciemnieniem. Otrzymany zwiazek uzy¬ skuje sie z wydajnoscia 0,3 g. Zwiazek ten zatrzymuje uporczywie pól czasteczki ben¬ zenu krystalizacyjnego, który powoli ulat¬ nia sie dopiero pod bardzo zmniejszonym cisnieniem w 100°C. Analiza wykazuje, iz otrzymany zwiazek odpowiada wzorowi: C18H21ON3.Racemiczny dwumetylo - amid kwasu lizerginowego rozpuszcza sie latwo w al¬ koholu i acetonie, dosc trudno — w benze¬ nie, a praktycznie biorac jest nierozpu¬ szczalny w wodzie. Nowy ten alkaloid daje niebieska reakcje Kellera.Przyklad VIII. Racemiczny anilid kwa¬ su lizerginowego.Do swiezo przygotowanego roztworu 1 g azydku kwasu lizerginowego w 200 cm3 — 5 —eteru dodaje sie 5 cm3 aniliny. Eter odpa¬ rowuje sie w prózni i pozostaly roz¬ twór ogrzewa sie w ciagu godziny na lazni wodnej w obecnosci azotu. Na¬ stepnie oddestylowuje sie glówna czesc nadmiaru aniliny w prózni i wylewa po¬ zostalosc, rozpuszczona w malej ilosci benzenu, na warstwe tlenku glinu. Przy przemywaniu benzenem przechodza reszt¬ ki aniliny szybko do przesaczu, podczas gdy anilid kwasu lizerginowego posuwa sie powoli we wspomnianej warstwie. W gór¬ nej czesci warstwy filtrujacej pozostaja ciemne zanieczyszczenia. Po usunieciu tych zanieczyszczen w sposób mechaniczny wy¬ plukuje sie anilid kwasu lizerginowego benzenem zawierajacym 1% alkoholu. Po¬ zostalosc po wyplukaniu produktu kry¬ stalizuje latwo z alkoholu w krótkich scie¬ tych slupach topniejacych z rozkladem w 192°C (poprawiony). Otrzymany zwiazek uzyskuje sie z wydajnoscia wynoszaca 0,6 g. Analiza elementarna wykazuje, iz odpowiada on wzorowej C22H21ON3.Racemiczny anilid kwasu lizerginowego rozpuszcza sie latwo w alkoholu, trudniej — w acetonie lub alkoholu i trudno — w benzenie, oraz praktycznie biorac zwiazek powyzszy jest nierozpuszczalny w wodzie.Nowy ten alkaloid daje niebieska reakcje Kellera, charakteryzujaca alkaloidy spory¬ szu.Przyklad IX. Do roztworu 1 czesci wagowej azydku kwasu lizerginowego w 300 czesciach wagowych eteru dodaje sie 1 czesc wagowa szesciohydroaniliny i mie¬ szanine reakcyjna pozostawia w ciagu 12 godzin w 20°C. Nastepnie przemywa sie roztwór eterowy kilkakrotnie mala iloscia Wody w celu usuniecia asotowodorku sze¬ sciohydroaniliny, tworzacego sie podczas przemiany. Z wysuszonego roztworu etero¬ wego otrzymuje sie po odparowaniu eteru jasny olej, który rozciera sie z 20 czescia¬ mi wagowymi wody. Wydzielajacy sie przy tym lepki szesciohydroanilid kwasu lizer¬ ginowego przekrystalizowuje sie z alkoho¬ lu. Nowy ten alkaloid wydziela sie z alko¬ holu w postaci krótkich zaostrzonych gra- niastoslupów topniejacych w 193 — 194°C (poprawiony); otrzymuje sie go z wydaj¬ noscia wynoszaca 0,8 czesci wagowych.Analiza wykazuje, iz odpowiada on wzoro¬ wi: C22H21ONs. Otrzymany szesciohydro¬ anilid kwasu lizerginowego rozpuszcza sie dosc latwo w alkoholu, acetonie i benzenie, trudno ¦— w wodzie i daje charakterystycz¬ ne barwne reakcje alkaloidów sporyszu. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe. Sposób wytwarzania zwiazków o cha¬ rakterze alkaloidów sporyszu, znamienny tym, ze azydy kwasu lizerginowego, otrzy¬ mane w znany sposób z hydrazydów kwasu lizerginowego, poddaje sie reakcji z pierw- szorzedowymi lub drugorzedowymi zasada¬ mi alifatycznymi, aralifatycznymi, aroma¬ tycznymi i hydroaromatycznymi, najlepiej w niskiej temperaturze i w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika oraz srodka wia¬ zacego kwas, w celu przemiany w zwiazki w rodzaju amidów kwasowych. Chemische Fabrik Yormals San doz. Zastepca: Inz, S. Glowacki, rzecznik patentowy. Druk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. BIBLIOTEKA PL