PL249554B1 - Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego - Google Patents

Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego

Info

Publication number
PL249554B1
PL249554B1 PL450490A PL45049024A PL249554B1 PL 249554 B1 PL249554 B1 PL 249554B1 PL 450490 A PL450490 A PL 450490A PL 45049024 A PL45049024 A PL 45049024A PL 249554 B1 PL249554 B1 PL 249554B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ureidopropanoate
formula
choline
solution
acid
Prior art date
Application number
PL450490A
Other languages
English (en)
Other versions
PL450490A1 (pl
Inventor
Mariola Koszytkowska-Stawińska
Ewa Mironiuk-Puchalska
Original Assignee
Politechnika Warszawska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Warszawska filed Critical Politechnika Warszawska
Priority to PL450490A priority Critical patent/PL249554B1/pl
Publication of PL450490A1 publication Critical patent/PL450490A1/pl
Publication of PL249554B1 publication Critical patent/PL249554B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowegu (wzór 1), charakteryzujący się tym, że w pierwszym etapie 3-ureidopropanian metylu rozpuszcza się w wodzie, a następnie otrzymany roztwór traktuje się wodnym roztworem wodorotlenku choliny w ilości równomolowej w stosunku do 3-ureidopropanianu metylu, uzyskując roztwór 3-ureidopropanianu choliny, przy czym w drugim etapie roztwór 3-ureidopropanianu choliny w wodzie poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej o charakterze kwasowym, w ilości zapewniającej nadmiar zdolności jonowymiennej w stosunku do 3-ureidopropanianu choliny, przy czym uzyskany roztwór poddaje się liofilizacji otrzymując kwas 3-ureidopropanowy o wzorze (1).

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego, który ma zastosowanie w medycynie.
Kwas 3-ureidopropanowy jest substancją powstającą w warunkach naturalnych w przebiegu szczególnych procesów zachodzących w organizmach żywych. Z praktycznego punktu widzenia kwas ten jest istotny, ponieważ jest stosowany w diagnostyce medycznej (metabolomice) lub w biochemii w roli wzorca/substancji referencyjnej endogennych metabolitów, a także jako prekursor nowych leków w leczeniu chorób cywilizacyjnych lub nowotworowych oraz jako dodatek do leków zmniejszający ich szkodliwe skutki uboczne.
Z opisu zgłoszenia GB913713A znany jest sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego polegający na działaniu mocznikiem na beta-alaninę. Synteza ta jest niskowydajna (12%-wydajność kwasu 3-ureidopropanowego), wymaga stosowania dużego nadmiaru mocznika, podwyższonej temperatury i długiego czasu reakcji.
Z dokumentu Cerutti, P. i in. J. Am. Chem. Soc. 1968, 31,90, 771-775 znany jest sposób polegający na traktowaniu 3-ureidopropanol-1-olu nadmanganianem potasu. Ujawniona synteza wymaga skomplikowanego, czasochłonnego i energochłonnego procesu wydzielania docelowego kwasu 3-ureidopropanowego (wielokrotna krystalizacja), a wydajność wymienionego sposobu jest nieznana.
Z dokumentu Pojarlieff, I. G. Tetrahedron 1967, 23, 4307-4315 znany jest sposób otrzymywania polegający na traktowaniu 5,6-dihydrouracylu wodorotlenkiem sodu. Wydajność kwasu 3-ureidopropanowego otrzymanego tym sposobem jest niska (40-50%). Ponadto zadowalające oczyszczenie kwasu 3-ureidopropanowego otrzymanego tym sposobem wymagało dwukrotnej krystalizacji. Dodatkowo w wyniku stosowania tego procesu generowany jest odpad zawierający sole sodu, których utylizacja jest trudna z powodu niskiej temperatury topnienia sodu metalicznego.
Z dokumentów Batt, R. D. i in. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 3663-3665 oraz Lengfeld, F.; Stieglitz, J. Am. Chem. J. 1893, 15, 504-518 znane są sposoby otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego przez działanie wodorotlenkiem baru na 5,6-dihydrouracyl (Batt, R. D. i in.) lub ester kwasu 3-ureidopropanowego (Lengfeld, F.). Sposoby te są obarczone poważną wadą, ponieważ związki baru (z wyjątkiem siarczanu baru) są klasyfikowane jako związki szkodliwe o możliwym działaniu na układ sercowonaczyniowy pracowników (wartość NDS - najniższe dopuszczalne stężenie baru w powietrzu - dla baru i jego związków rozpuszczalnych wynosi 0,5 mg Ba/m3; Sapota, A.; Skrzypińska-Gawrysiak, M. Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 2006, 1,39-64).
W literaturze chemicznej nie jest opisany sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego przez działanie na jego ester wodorotlenkiem innego metalu niż baru (np. wodorotlenkiem sodu lub wodorotlenkiem litu). Z doświadczeń przeprowadzonych przez Zgłaszającego wynika, że wydajność kwasu 3-ureidopropanowego otrzymanego takim sposobem jest niezadowalająca i wynosi 66% w wyniku stosowania wodorotlenku sodu lub 69% w wyniku stosowania wodorotlenku litu. Wyniki tych doświadczeń przedstawiono w przykładach porównawczych 4 i 5.
Z dokumentu Taillades J. i in. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2001,1247-1254 znany jest sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego przez działanie cyjanianem potasu na beta-alaninę, przy czym sposób ten jest kosztochłonny, ze względu na długi czas prowadzenia reakcji (18 godzin), konieczność stosowania wysokiej temperatury reakcji (50°C), konieczność regulacji pH mieszaniny reakcyjnej przez dodawanie do niej 6M wodnego roztworu kwasu solnego przez cały czas prowadzenia reakcji, zaangażowanie skomplikowanego oprzyrządowania odpornego na korodujące działanie wkraplanego kwasu solnego, konieczność stosowania drogiej techniki analitycznej do śledzenia postępu reakcji i konieczność wydzielania docelowego kwasu 3-ureidopropanowego metodą krystalizacji.
Modyfikacje wymienionego powyżej sposobu otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego znane są z dokumentu Kravchenko, A. N. i in. Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2003, 52, 192-197 i polegają na ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia, dodawaniu stałego cyjanianu potasu do wrzącej mieszaniny reakcyjnej w pięciu porcjach i zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej stężonym kwasem solnym, co skutkuje zwiększeniem wydajności docelowego kwasu 3-ureidopropanowego, ale operacja dodawania stałego cyjanianu potasu do wrzącej mieszaniny reakcyjnej powoduje zwiększenie stopnia skomplikowania aparatury stosowanej do prowadzenia reakcji i zwiększenie stopnia skomplikowania wykonywanych czynności jednostkowych.
W literaturze chemicznej są opisane sposoby hydrolizy estrów przez działanie żywicą jonowymienną o charakterze zasadowym (Arcus, C. L. i in. J. Chem. Soc. D, 1969, 1377). Z eksperymentów
PL 249554 Β1 przeprowadzonych przez Zgłaszającego wynika, że użycie do hydrolizy 3-ureidopropanianu metylu żywicy jonowymiennej o charakterze zasadowym zawierającej centra reaktywne w postaci wodorotlenku alkilotrimetyloamoniowego skutkuje otrzymaniem trudnej do rozdzielenia mieszaniny zawierającej w zmiennych ilościach kwas 3-ureidopropanowy, kwas 3-aminopropanowy i 5,6-dihydrouracyl. Wyniki tych eksperymentów zostały opisane w przykładach porównawczych 6 (użycie żywicy AmberSep® 900 skutkowało otrzymaniem wyżej opisanej mieszaniny zawierającej 80% kwasu 3-ureidopropanowego, wg 1H NMR) i 7 (użycie żywicy Amberlite® HPR4800 skutkowało otrzymaniem wyżej opisanej mieszaniny zawierającej 84% kwasu 3-ureidopropanowego, wg 1H NMR). Zastąpienie wcześniej opisanych żywic jonowymiennych żywicą zawierającą centra reaktywne w postaci alkilodimetyloaminy (tj. żywicą Amberlyst® A21) nie skutkowało hydrolizą 3-ureidopropanianu metylu po trzech dobach prowadzenia reakcji w temperaturze pokojowej (przykład porównawczy 8).
W literaturze chemicznej są opisane sposoby otrzymywania kwasów karboksylowych przez działanie na ich estry czwartorzędowymi wodorotlenkami amoniowymi np. wodorotlenkiem tetraetyloamioniowym (Rasmussen, P. G. i in. Tetrahedron, 1994, 50, 2641-2656), wodorotlenkiem tetrabutyloamoniowym (Abdel-Magid, A. F. i in. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 339-3394) lub wodorotlenkiem benzylotrietyloamoniowym (Kibrick, A. C. Arch. Biochem. Biophys. 1951,32, 9-3). Z doświadczeń przeprowadzonych przez Zgłaszającego wynika, że hydroliza 3-ureidopropanianu metylu przez działanie czwartorzędowych wodorotlenków amoniowych jest możliwa, ale wydajność lub czystość tak otrzymanego kwasu 3-ureidopropanowego jest niezadowalająca. Wyniki tych doświadczeń przedstawiono w przykładach porównawczych 9 (użycie wodorotlenku tetrametyloamoniowego skutkowało otrzymaniem kwasu 3-ureidopropanowego o czystości 86,96%), 10 (użycie wodorotlenku tetrabutyloamoniowego skutkowało otrzymaniem kwasu 3-ureidopropanowego o czystości 69,43%) i 11 (użycie wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego skutkowało otrzymaniem kwasu 3-ureidopropanowego z wydajnością 55%).
W literaturze chemicznej są opisane zastosowania wodorotlenku choliny do otrzymywania biodiesla (Khanian-Najaf-Abadi M. i in. J. Clean. Prod. 2023, 382, e134767) lub modyfikacji tkanin poliestrowych na drodze reakcji transestryfikacji (Mostajeran, M. i in. Surf. Eng. 2024,40, 418-425) lub otrzymywania karboksamidów z nitryli (Choudhury, S. S. i in. Green Chem. 2022, 24, 4981-4990). W przeciwieństwie do innych czwartorzędowych wodorotlenków amoniowych (Fox R. J. i in. J. Org. Chem. 2019, 84, 466-4669), stosowanie wodorotlenku choliny do produkcji kwasów karboksylowych na drodze hydrolizy ich estrów nie jest opisane w literaturze chemicznej. Przeciwnie, opisana jest metoda oddzielania nieprzereagowanego kwasu karboksylowego od produkowanego estru przez działanie wodorotlenkiem choliny na mieszaninę kwasu karboksylowego i jego estru i w rezultacie oddzielenie kwasu karboksylowego w postaci jego soli z choliną bez hydrolizy docelowego estru (de Haro, J. C. i in. J. Clean. Prod. 2018, 184, 579-585).
W dokumencie Thi, I. T. X i in. Green Chem. Lett. Rev. 2024,17, 2351808 jest zawarta sugestia, że wodorotlenek choliny może powodować hydrolizę benzoesanu 2-acetylo-4-chlorofenylu podczas ogrzewania tego estru w temperaturze wrzenia przez 8 godzin, kiedy reakcja jest prowadzona z dodatkiem dużego nadmiaru bardzo silnej zasady organicznej zaliczanej do substancji niebezpiecznych, tj. w trietyloaminy (pKa 9.8, Baza niebezpiecznych substancji chemicznych, Centralny Instytut Ochrony Pracy-Państwowy Instytut Badawczy). W przywołanym dokumencie nie są podane żadne dowody potwierdzające tę sugestię (np. wydajność powstającego kwasu karboksylowego, jego czystość lub dane fizykochemiczne) ani nie są zamieszczone informacje na temat działania wodorotlenku choliny na benzoesan 2-acetylo-4-chlorofenylu w innej temperaturze niż temperatura wrzenia (np. w temperaturze pokojowej) i bez dodatku silnej zasady - trietyloaminy.
Nieoczekiwanie okazało się, że kwas 3-ureidopropanowy można otrzymać sposobem pozbawionym wielu niedogodności znanych ze stanu techniki.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego o wzorze 1
O O ϋ U
H2N TJ
H wzór 1 charakteryzujący się tym, że w pierwszym etapie 3-ureidopropanian metylu o wzorze 2
PL 249554 Β1
wzór 2 rozpuszcza się w wodzie, a następnie otrzymany roztwór traktuje się wodnym roztworem wodorotlenku choliny o wzorze 3
wzór 3 w ilości równomolowej w stosunku do 3-ureidopropanianu metylu, uzyskując roztwór 3-ureidopropanianu choliny o wzorze 4
wzór 4 przy czym w drugim etapie roztwór 3-ureidopropanianu choliny o wzorze 4 w wodzie poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej o charakterze kwasowym, w ilości zapewniającej nadmiar zdolności jonowymiennej w stosunku do 3-ureidopropanianu choliny o wzorze 4, przy czym uzyskany roztwór poddaje się liofilizacji otrzymując kwas 3-ureidopropanowy.
Korzystnie, pierwszy etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Korzystnie, drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Korzystnie, pierwszy i drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Korzystnie, w pierwszym etapie po dodaniu wodnego roztworu wodorotlenku choliny o wzorze 3, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 75 min.
Korzystnie, w pierwszym etapie uzyskany roztwór 3-ureidopropanianu choliny poddaje się liofilizacji, uzyskując 3-ureidopropanian choliny o wzorze 4.
Użycie wodorotlenku choliny w sposobie według wynalazku ma taką przewagę nad dotychczas znanymi sposobami otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego, że: reakcja hydrolizy 3-ureidopropanianu metylu jest prowadzona w znacznie krótszym czasie, korzystnie w temperaturze pokojowej, w nieskomplikowanej technicznie aparaturze, docelowy kwas 3-ureidopropanowy po wydzieleniu z jego soli z choliną nie wymaga dalszego oczyszczania, ponieważ charakteryzuje się dużą czystością. Żywica jonowymienna o charakterze kwasowym użyta w sposobie wg wynalazku nie stanowi odpadu, ponieważ po przemyciu wodą może stanowić źródło choliny, np. do otrzymywania soli choliny i kwasów karboksylowych (jak opisano w zgłoszeniu US3522296A) lub soli choliny i kwasu mineralnego.
Określenie „temperatura pokojowa” stosowane w niniejszym opisie oznacza temperaturę otoczenia, w której realizacja sposobu nie wymaga ogrzewania albo chłodzenia środowiska reakcji. W szczególności określenie „temperatura pokojowa” oznacza temperaturę w zakresie od 10°C do 40°C lub 15°C do 30°C, np. około 25°C albo około 20°C.
Sposób według wynalazku został objaśniony w przykładach wykonania.
Przykład 1
Otrzymywanie 3-ureidopropanianu choliny (związek o wzorze 4)
Do roztworu 3-ureidopropanianu metylu (307 mg, 2,1 mmol) w wodzie (7 cm3) dodaje się roztwór wodorotlenku choliny w wodzie (45% wag., 0,5 cm3) w temperaturze 24°C. Roztwór zostawia się w temperaturze 24°C na 75 min., tj. do zaniku 3-ureidopropanianu metylu, co kontroluje się metodą chroma tografii cienkowarstwowej (eluent : chloroform : metanol, 90:10, v/v; wywoływacz : aldehyd 2,4-dimetoksybenzoesowy, etanol, kwas octowy, kwas siarkowy; odpowiednio 4,5 g : 135 cm3 : 1,5 cm3 : 5 cm3; płytkę wygrzewa się w temperaturze 150°C przez 5 min.). 3-ureidopropanian choliny (490 mg, gęsty olej) wydziela się metodą liofilizacji. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (m, 2H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 3,12 (s, 9H), 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 174,63, 159,04, 67,45, 55,20, 53,12, 38,97, 37,29.
Przykł ad 2
Otrzymywanie kwasu 3-ureidopropanowego (związek o wzorze 1)
3-ureidopropanian choliny (215 mg) rozpuszcza się w wodzie (3 cm3) i przepuszcza przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 200 mesh, jakość analityczna; 8 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (eluent : chloroform : metanol : kwas octowy, 90 : 10 : 3, v/v/v; wywoływacz jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy wydziela się metodą liofilizacji (80 mg, 73%; białe ciało stałe). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 5,97 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,15 (td, J = 6,5 Hz, J = 5,9 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 6,5 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 173,38, 158,57, 35,25, 34,93.
P rzy kła d 3
Otrzymywanie kwasu 3-ureidopropanowego (związek o wzorze 1) w wariancie bez wyodrębniania związku pośredniego
Do roztworu 3-ureidopropanianu metylu (437 mg, 3 mmol) w wodzie (10 cm3) dodaje się roztwór wodorotlenku choliny w wodzie (45% wag., 753 pL) w temperaturze pokojowej. Roztwór zostawia się w temperaturze 21°C na 75 min., tj. do zaniku 3-ureidopropanianu metylu, co kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 200 mesh, jakość analityczna; 30 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy wydziela się metodą liofilizacji (305 mg, 77%; białe ciało stałe, czystość 97,92% wg QNMR).
Przykład porównawczy 4
Do roztworu 3-ureidopropanianu metylu (146 mg, 1 mmol) w wodzie (2 cm3) dodaje się 0,5 M roztwór monohydratu wodorotlenku litu (2 cm3) w temperaturze 21 °C. Roztwór zostawia się w temperaturze pokojowej na 75 min., tj. do zaniku 3-ureidopropanianu metylu, co kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 - 200 mesh, jakość analityczna; 8 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy wydziela się metodą liofilizacji (90 mg, 69%; białe ciało stałe).
Przykład porównawczy 5
Do roztworu 3-ureidopropanianu metylu (175 mg, 1,2 mmol) w wodzie (2 cm3) dodaje się 0,5 M roztwór wodorotlenku sodu (2 cm3) w temperaturze 22°C. Roztwór zostawia się w temperaturze pokojowej na 75 min., tj. do zaniku 3-ureidopropanianu metylu, co kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 - 200 mesh, jakość analityczna; 8 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy wydziela się metodą liofilizacji (104 mg, 66%; białe ciało stałe).
Przykład porównawczy 6
Do roztworu 3-ureidopropanianu metylu (145 mg, 1 mmol) w wodzie (3,5 cm3) dodaje się żywicę jonowymienną AmberSep® 900 (3 cm3) w temperaturze 20°C. Mieszaninę wytrząsa się w temperaturze 20°C przez 75 min., tj. do zaniku 3-ureidopropanianu metylu, co kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Żywicę jonowymienną wprowadza się do kolumny chromatograficznej i przemywa wodą (25 cm3), a następnie 0,1 M roztworem kwasu siarkowego. Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Frakcje niezawierające kwasu siarkowego poddaje się liofilizacji. Zawartość kwasu 3- ureidopropanowego (80% molowych) w otrzymanym białym ciele stałym (120 mg) określa się metodą 1H NMR na podstawie integracji sygnałów przy 2,36 ppm (kwas 3-ureidopropanowy, 2H), 2,99 ppm (kwas 3-aminopropanowy, 2H) i 2,43 ppm (5,6-dihydrouracyl, 2H).
Przykład po równawczy 7
Do roztworu 3-ureidopropanianu metylu (143 mg, 1 mmol) w wodzie (3,5 cm3) dodaje się żywicę jonowymienną Amberlite® HPR 4800 (3 cm3) w temperaturze 21 °C. Mieszaninę wytrząsa się w temperaturze 21°C przez 75 min., tj. do zaniku 3-ureidopropanianu metylu, co kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Żywicę jonowymienną wprowadza się do kolumny chromatograficznej i przemywa wodą (25 cm3), a następnie 0,1M roztworem kwasu siarkowego. Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Frakcje niezawierające kwasu siarkowego poddaje się liofilizacji. Zawartość kwasu 3-ureidopropanowego (84% molowych) w otrzymanym białym ciele stałym (57 mg) określa się metodą 1H NMR na podstawie integracji sygnałów przy 2,36 ppm (kwas 3-ureidopropanowy, 2H), 2,99 ppm (kwas 3-aminopropanowy, 2H) i 2,43 ppm (5,6-dihydrouracyl, 2H).
Przykład porównawczy 8
Do roztworu 3-ureidopropanianu metylu (147 mg, 1 mmol) w wodzie (3,5 cm3) dodaje się żywicę jonowymienną Amberlyst® A21 (3 cm3) w temperaturze 20°C. Mieszaninę wytrząsa się w temperaturze 20°C przez 3 doby. Postęp reakcji okresowo kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Żywicę jonowymienną wprowadza się do kolumny chromatograficznej i przemywa wodą (25 cm3). Obecność 3-ureidopropanianu metylu w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). 3-ureidopropanian metylu wydziela się metodą liofilizacji (135 mg). 1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-D) δ 6,06 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,51 (t, J = 6,2 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, CHLOROFORM-D) δ 173,42, 159,88, 51,86, 35,89, 34,76.
Przykład porównawczy 9
Do roztworu 3-ureidopropanianu metylu (290 mg, 2 mmol) w wodzie (6,0 cm3) dodaje się roztwór wodorotlenku tetrametyloamoniowego w metanolu (25% wag., 852 μL) w temperaturze 22°C. Roztwór zostawia się w temperaturze 22°C na 75 min., tj. do zaniku 3-ureidopropanianu metylu, co kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 - 200 mesh, jakość analityczna; 16 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy wydziela się metodą liofilizacji (200 mg, czystość 86,96% wg QNMR; białe ciało stałe).
Pr zykład porównawczy 10
Do roztworu 3-ureidopropanianu metylu (290 mg, 2 mmol) w wodzie (5,5 cm3) dodaje się roztwór wodorotlenku tetrabutyloamoniowego w wodzie (40% wag., 1,31 cm3) w temperaturze 21°C. Roztwór zostawia się w temperaturze 21°C na 75 min., tj. do zaniku 3-ureidopropanianu metylu, co kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 - 200 mesh, jakość analityczna; 16 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy wydziela się metodą liofilizacji (212 mg, czystość 69,43% wg QNMR; białe ciało stałe).
Przykład porównawczy 11
Do roztworu 3-ureidopropanianu metylu (290 mg, 2 mmol) w wodzie (6,0 cm3) dodaje się roztwór wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego w metanolu (40% wag., 908 μL) w temperaturze 21 °C. Roztwór zostawia się w temperaturze 21°C na 75 min., tj. do zaniku 3-ureidopropanianu metylu, co kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 - 200 mesh, jakość analityczna; 16 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy wydziela się metodą liofilizacji (144 mg; 55%; białe ciało stałe).

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego o wzorze (1)
    O O
    wzór 1 znamienny tym, że w pierwszym etapie 3-ureidopropanian metylu o wzorze (2)
    wzór 2 rozpuszcza się w wodzie, a następnie otrzymany roztwór traktuje się wodnym roztworem wodorotlenku choliny o wzorze (3)
    wzór 3 w ilości równomolowej w stosunku do 3-ureidopropanianu metylu, uzyskując roztwór 3-ureidopropanianu choliny o wzorze (4)
    przy czym w drugim etapie roztwór 3-ureidopropanianu choliny o wzorze (4) w wodzie poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej o charakterze kwasowym, w ilości zapewniającej nadmiar zdolności jonowymiennej w stosunku do 3-ureidopropanianu choliny o wzorze (4), przy czym uzyskany roztwór poddaje się liofilizacji otrzymując kwas 3-ureidopropanowy o wzorze (1).
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy i drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie po dodaniu wodnego roztworem wodorotlenku choliny o wzorze (3), reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 75 min.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie uzyskany roztwór 3-ureidopropanianu choliny poddaje się liofilizacji, uzyskując 3-ureidopropanian choliny o wzorze (4).
PL450490A 2024-12-05 2024-12-05 Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego PL249554B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL450490A PL249554B1 (pl) 2024-12-05 2024-12-05 Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL450490A PL249554B1 (pl) 2024-12-05 2024-12-05 Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL450490A1 PL450490A1 (pl) 2025-07-21
PL249554B1 true PL249554B1 (pl) 2026-05-11

Family

ID=96430910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL450490A PL249554B1 (pl) 2024-12-05 2024-12-05 Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL249554B1 (pl)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH380716A (de) * 1959-09-09 1964-08-15 Inventa Ag Verfahren zur Herstellung von w-Ureido-carbonsäuren

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH380716A (de) * 1959-09-09 1964-08-15 Inventa Ag Verfahren zur Herstellung von w-Ureido-carbonsäuren

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOOGLE; Kravchenko, A.N., Maksareva, E.Y., Belyakov, P.A. et al. Synthesis of 2-monofunctionalized 2,4,6,8-tetraazabicyclo[3.3.0]octane-3,7-diones. Russian Chemical Bulletin vol. 52, # 1 p. 192–197 (2003). https://doi.org/10.1023/A:1022473004714 *
GOOGLE; Pojarlieff,I.G. Kinetics of cyclization of 3-ureidopropionic acid to dihydrouracil in hydrochloric acid Tetrahedron, 1967 , vol. 23, p. 4307 - 4315 *
GOOGLE; Subrayan, Ramachandran P., Thurber, Ernest L., Rasmussen,, Paul G. (1994/02/28)."Synthesis and assignments of regioisomeric cyanoimidazole esters." Tetrahedron 50(9): 2641-2656. http://hdl.handle.net/2027.42/31763 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL450490A1 (pl) 2025-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Xu et al. A fast and highly efficient protocol for Michael addition of N-heterocycles to α, β-unsaturated compound using basic ionic liquid [bmIm] OH as catalyst and green solvent
CN115466196A (zh) 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
US10822358B2 (en) Process for preparing phosphorus-containing alpha-aminonitriles
DE2528069B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonsäureestern
EP0597329B1 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha-Fluor -beta-dicarbonylverbindungen
EP0268820B1 (en) Process for producing 2-acylfuran derivatives
EP0161220B1 (de) Verfahren zur Herstellung von beta-(Benzthiazolylthio)- und beta-(Benzimidazolylthio)-carbonsäurederivaten
TW201831441A (zh) 一鍋法製備有機碘化化合物之方法
DE69802388T2 (de) Verfahren zur herstellung von nicotinsäuren
RU2182572C2 (ru) Способ получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом
CZ2003524A3 (cs) Katalytický způsob přípravy thiazolových derivátů
PL249555B1 (pl) Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego
DE60127455T2 (de) Verfahren zur herstellung von beta-ketonitrilverbindungen
Wu et al. The chemical transformation of β-bromodifluoromethyl β-enaminoketones: Synthesis of difluoromethylene thioether compounds
EP1606246A1 (de) Verfahren zur hertellung von 2-cyan-3-hydroxy-n-(phenyl)but-2-enamiden
EP1828149B1 (de) Verfahren zur herstellung von oxazolen durch kondensation von aromatischen aldehyden mit alfa-ketoximen zu n-oxiden und nachfolgende reaktion mit aktivierten säurederivaten
JPH0520425B2 (pl)
RU2003115621A (ru) Новые 7-азаиндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения
SU1298204A1 (ru) Способ получени 3,4-диарил-гамма-аминомасл ных кислот или их циклических амидов
JPH04230693A (ja) （シアノフルオルメチル）ホスホン酸のエステルの製造方法
JPH07267950A (ja) ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法
EP0087656B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsäure
JP2623113B2 (ja) ２―（ペンタフルオロフェニル）アルカン酸類の製造方法
JP2023155765A (ja) アミド化合物の製造方法
JP3764832B2 (ja) ｔｒａｎｓ−４−置換−２−ピペリジンカルボニトリル類の製造方法