PL249555B1 - Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego - Google Patents

Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego

Info

Publication number
PL249555B1
PL249555B1 PL451304A PL45130425A PL249555B1 PL 249555 B1 PL249555 B1 PL 249555B1 PL 451304 A PL451304 A PL 451304A PL 45130425 A PL45130425 A PL 45130425A PL 249555 B1 PL249555 B1 PL 249555B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
water
formula
methanol
solution
acid
Prior art date
Application number
PL451304A
Other languages
English (en)
Other versions
PL451304A1 (pl
Inventor
Mariola Koszytkowska-Stawińska
Ewa Mironiuk-Puchalska
Original Assignee
Politechnika Warszawska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Warszawska filed Critical Politechnika Warszawska
Priority to PL451304A priority Critical patent/PL249555B1/pl
Publication of PL451304A1 publication Critical patent/PL451304A1/pl
Publication of PL249555B1 publication Critical patent/PL249555B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego o wzorze 1, charakteryzujący się tym, że w pierwszym etapie 5,6-dihydrouracyl rozpuszcza się w wodzie, a następnie otrzymany roztwór traktuje się rozpuszczonym w wodzie lub w metanolu lub mieszaninie woda-metanol czwartorzędowym wodorotlenkiem amoniowym o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają podstawnik alkilowy o liczbie atomów węgla od C1 do C4, grupę benzylową lub grupę 2-hydroksyetylową, w ilości równomolowej w stosunku do 5,6-dihydrouracylu, a w drugim etapie roztwór 3-ureidopropanianu amoniowego o wzorze 3, w którym R1, R2, R3 i R4 są takie jak zdefiniowano powyżej, w wodzie lub w metanolu lub mieszanie woda-metanol poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej o charakterze kwasowym, w ilości zapewniającej nadmiar zdolności jonowymiennej w stosunku do 3-ureidopropanianu amoniowego, przy czym uzyskany roztwór poddaje się liofilizacji otrzymując kwas 3-ureidopropanowy.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego, który ma zastosowanie w medycynie.
Kwas 3-ureidopropanowy jest substancją powstającą w warunkach naturalnych w przebiegu szczególnych procesów zachodzących w organizmach żywych. Z praktycznego punktu widzenia kwas ten jest istotny, ponieważ jest stosowany w diagnostyce medycznej (metabolomice) lub w biochemii w roli wzorca/substancji referencyjnej endogennych metabolitów, a także w roli prekursora nowych leków w leczeniu chorób cywilizacyjnych lub nowotworowych oraz jako dodatek do leków zmniejszający ich szkodliwe skutki uboczne.
Z opisu zgłoszenia GB913713A znany jest sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego polegający na działaniu mocznikiem na beta-alaninę. Synteza ta jest niskowydajna (12%-wydajność kwasu 3-ureidopropanowego), wymaga stosowania dużego nadmiaru mocznika, podwyższonej temperatury i długiego czasu reakcji.
Z dokumentu Taillades J. i in. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 2001,1247-1254 znany jest sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego przez działanie cyjanianem potasu na beta-alaninę, przy czym sposób ten jest kosztochłonny, ze względu na długi czas prowadzenia reakcji (18 godzin), konieczność stosowania wysokiej temperatury reakcji (50°C), konieczność regulacji pH mieszaniny reakcyjnej przez dodawanie do niej 6M wodnego roztworu kwasu solnego przez cały czas prowadzenia reakcji, zaangażowanie skomplikowanego oprzyrządowania odpornego na korodujące działanie wkraplanego kwasu solnego, konieczność stosowania drogiej techniki analitycznej do śledzenia postępu reakcji i konieczność wydzielania docelowego kwasu 3-ureidopropanowego metodą krystalizacji.
Modyfikacje wymienionego powyżej sposobu otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego znane są z dokumentu Kravchenko, A. N. i in. Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2003, 52, 192-197 i polegają na ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia, dodawaniu stałego cyjanianu potasu do wrzącej mieszaniny reakcyjnej w pięciu porcjach i zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej stężonym kwasem solnym, co skutkuje zwiększeniem wydajności docelowego kwasu 3-ureidopropanowego, ale operacja dodawania stałego cyjanianu potasu do wrzącej mieszaniny reakcyjnej powoduje zwiększenie stopnia skomplikowania aparatury stosowanej do prowadzenia reakcji i zwiększenie stopnia skomplikowania wykonywanych czynności jednostkowych.
Z dokumentu Cerutti, P. i in. J. Am. Chem. Soc. 1968, 31,90, 771-775 znany jest sposób polegający na traktowaniu 3-ureidopropanol-1-olu nadmanganianem potasu. Ujawniona synteza wymaga skomplikowanego, czasochłonnego i energochłonnego procesu wydzielania docelowego kwasu 3-ureidopropanowego (wielokrotna krystalizacja), a wydajność wymienionego sposobu jest nieznana.
Z dokumentów Lengfeld, F.; Stieglitz, J. Am. Chem. J. 1893, 15, 504518 oraz Batt, R. D. i in. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 3663-3665 znane są sposoby otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego przez działanie wodorotlenkiem baru na ester kwasu 3-ureidopropanowego (Lengfeld, F.) lub 5,6-dihydrouracyl (Batt, R. D. i in.). Sposoby te są obarczone poważną wadą, ponieważ związki baru (z wyjątkiem siarczanu baru) są klasyfikowane jako związki szkodliwe o możliwym działaniu na układ sercowonaczyniowy pracowników (wartość NDS - najniższe dopuszczalne stężenie baru w powietrzu - dla baru i jego związków rozpuszczalnych wynosi 0,5 mg Ba/m3; Sapota, A.; Skrzypińska-Gawrysiak, M. Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 2006, 1,39-64).
Z dokumentu Lengfeld, F.; Stieglitz, J. Am. Chem. J. 1893, 15, 504-518 znany jest sposób polegający na działaniu wodorotlenku wapnia na 4-(3-(3-metoksy-3-oksopropylo)ureido)-4-oksobutanian metylu.
Z dokumentu Pojarlieff, I. G. Tetrahedron 1967, 23, 4307-4315 znany jest sposób polegający na traktowaniu 5,6-dihydrouracylu wodorotlenkiem sodu. Wydajność kwasu 3-ureidopropanowego otrzymanego tym sposobem jest niska (40-50%). Ponadto zadowalające oczyszczenie kwasu 3-ureidopropanowego otrzymanego tym sposobem wymagało dwukrotnej krystalizacji. Dodatkowo w wyniku stosowania tego procesu generowany jest odpad zawierający sole sodu, których utylizacja jest trudna z powodu niskiej temperatury topnienia sodu metalicznego.
W literaturze chemicznej opisane są sposoby otrzymywania mono-podstawionych alkilowych lub arylowych pochodnych mocznika przez działanie na N-acylo-N’-alkiloamidy lub N-acylo-N’-aryloamidy amoniakiem w alkoholu (WO2005/16909, 2005, A1), ciekłym amoniakiem lub p-nitrozotoluenem (Corwin, A. H.; Damerel C. I. J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1974-1984), aminą alifatyczną (np. trietyloaminą - Ball, M. i in. Org. Proc. Res. Dev. 2017, 21, 310-316, lub metyloaminą - Hanessian, S. i in.
PL 249555 Β1
J. Org. Chem. 2005, 70, 6721-6734), wodorotlenkiem sodu (Archibald, J. L. i in. J. Med. Chem. 1980, 23, 857-861), wodorotlenkiem potasu (WO2023/147372, 2023, A1), węglanem potasu (CN105541792, 2016, A), węglanem cezu (CN105541792, 2016, A), wodorowęglanem sodu (Sharp, P. P. i in. Org. Lett. 2013, 15, 2616-2619), metanolanem sodu (US2002/45615, 2002, A1), kwasem solnym (US2012/328565, 2012, A1) lub siarkowym (DE600707, 1932), /V-metyloditiokarbaminianem sodu (Marui; K. Chem. Pharm. Buli. 1992, 40, 575-579), winianem sodowopotasowym (W02005/16909, 2005, A1), mieszaniną tetrahydrofuranu i metanolu (Pietsch, M.; Gutschow, M. J. Med. Chem. 2005, 48, 82708288), żelem krzemionkowym w metanolu (W02007/26920, 2007, A2). Sposoby te są energochłonne ze względu na konieczność stosowania niskiej temperatury (Corwin, A. H.; Damerel C. I. J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1974-1984) lub wysokiej temperatury (WO2012/64631, 2012, A1 lub Pietsch, M.; Gutschow, M. J. Med. Chem. 2005, 48, 8270-8288) lub generują trudne w utylizacji odpady w postaci soli metalu (sodu, potasu lub cezu) lub generują stały odpad w postaci żelu krzemionkowego, którego utylizacja lub przygotowanie do innych zastosowań jest kosztochłonne ze względu na konieczność obróbki termicznej, chemicznej lub fotochemicznej (Wahshi, F.S. i in. Proceedings 2019, 9, 28). Wadą sposobów wykorzystujących niskocząsteczkowe aminy alifatyczne jest konieczność stosowania specjalnych technik pracy podczas użycia gazowych reagentów (metyloaminy) oraz to, że użytych zasad nie można regenerować w celu ponownego wykorzystania. Użycie metanolanu sodu wymaga stosowania skomplikowanej aparatury chemicznej w celu uchronienia środowiska reakcji przez dostępem wilgoci z powietrza i spowodowanego jej działaniem rozkładu metanolanu sodu.
Nieoczekiwanie okazało się, że kwas 3-ureidopropanowy można otrzymać sposobem pozbawionym wielu niedogodności znanych ze stanu techniki.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego o wzorze 1
wzór 1 /
charakteryzujący się tym, że w pierwszym etapie 5,6-dihydrouracyl rozpuszcza się w wodzie, a następnie otrzymany roztwór traktuje się rozpuszczonym w wodzie lub w metanolu lub mieszaninie woda-metanol czwartorzędowym wodorotlenkiem amoniowym o wzorze 2
R2
I® 3 Θ
R1—N—R3 OH
R4 wzór 2 w którym R1, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają podstawnik alkilowy o liczbie atomów węgla od C1 do C4, grupę benzylową lub grupę 2-hydroksyetylową, w ilości równomolowej w stosunku do 5,6-dihydrouracylu, a w drugim etapie roztwór 3-ureidopropanianu amoniowego o wzorze 3
R2
R1—Ń—R3
A* wzór 3
PL 249555 Β1 w którym R1, R2, R3i R4 są takie jak zdefiniowano powyżej, w wodzie lub w metanolu lub mieszanie woda-metanol poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej o charakterze kwasowym, w ilości zapewniającej nadmiar zdolności jonowymiennej w stosunku do 3-ureidopropanianu amoniowego, przy czym uzyskany roztwór poddaje się liofilizacji otrzymując kwas 3-ureidopropanowy.
Korzystnie, pierwszy etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Korzystnie, drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Korzystnie, pierwszy i drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Korzystnie, w pierwszym etapie po dodaniu roztworu czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego w wodzie lub w metanolu lub mieszaninie woda-metanol, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 75 min.
Korzystnie, czwartorzędowy wodorotlenek amoniowy o wzorze 2 jest wybrany spośród związków o następujących wzorach
H3C—N— ch3 S°h
Korzystnie, w pierwszym etapie uzyskany roztwór 3-ureidopropanianu amoniowego poddaje się liofilizacji, uzyskując 3-ureidopropanian amoniowy.
Zaletami sposobu według wynalazku jest krótki czas reakcji, która korzystnie zachodzi w temperaturze pokojowej, w nieskomplikowanej technicznie aparaturze, a docelowy kwas 3-ureidopropanowy po wydzieleniu z jego soli z czwartorzędowym wodorotlenkiem amoniowym nie wymaga dalszego oczyszczania, ponieważ charakteryzuje się dużą czystością. Żywica jonowymienna o charakterze kwasowym użyta w sposobie wg wynalazku nie stanowi odpadu, ponieważ po przemyciu wodą może być wykorzystana do otrzymywania czwartorzędowych soli amoniowych kwasów karboksylowych (np. choliny, jak opisano w zgłoszeniu US3522296A) lub kwasów mineralnych.
Określenie „temperatura pokojowa” stosowane w niniejszym opisie oznacza temperaturę otoczenia, w której realizacja sposobu nie wymaga ogrzewania albo chłodzenia środowiska reakcji. W szczególności określenie „temperatura pokojowa” oznacza temperaturę w zakresie od 10°C do 40°C albo 15°C do 30°C, np. około 25°C albo około 20°C.
Sposób według wynalazku został objaśniony w przykładach realizacji.
Przykład 1
Otrzymywanie 3-ureidopropanianu choliny
Do roztworu 5,6-dihydrouracylu (230 mg, 2,0 mmol) w wodzie (7 cm3) dodaje się roztwór wodorotlenku choliny w wodzie (45% wag., 0,5 cm3) w temperaturze pokojowej. Roztwór zostawia się w temperaturze pokojowej na 75 min., tj. do zaniku 5,6-dihydrouracylu. Postęp reakcji kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (eluent : chloroform : metanol, 90:10, v/v; wywoływacz : aldehyd 2,4- dimetoksybenzoesowy, etanol, kwas octowy, kwas siarkowy; odpowiednio 4,5 g : 135 cm3:1,5 cm3 : 5 cm3; płytkę wygrzewa się w temperaturze 150°C przez 5 min.). 3-ureidopropanian choliny (462 mg, gęsty olej) wydziela się metodą liofilizacji. 1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) δ 3,84 (m, 2H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 3,12 (s, 9H), 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-cfe) δ 174,63, 159,04, 67,45, 55,20, 53,12, 38,97, 37,29.
Przykład 2
Otrzymywanie kwasu 3-ureidopropanowego
3-ureidopropanian choliny (215 mg) rozpuszcza się w wodzie (3 cm3) i przepuszcza przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 200 mesh, jakość analityczna; 8 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (eluent : chloroform : metanol : kwas octowy, 90 : 10 : 3, v/v/v; wywoływacz jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy wydziela się metodą liofilizacji (80 mg, 73%; białe ciało stałe). 1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) δ 12,18 (s, 1H), 5,97 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,15 (td, J = 6,5 Hz, J = 5,9 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 6,5 Hz, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-cfe) δ 173,38, 158,57, 35,25, 34,93.
Przykład 3
Otrzymywanie kwasu 3-ureidopropanowego w wariancie bez wyodrębniania związku pośredniego
Do mieszaniny 5,6-dihydrouracylu (114 mg, 1,0 mmol) i wody (3,2 cm3) dodaje się roztwór wodorotlenku choliny w wodzie (45% wag., 251 pL) w temperaturze pokojowej. Roztwór zostawia się w temperaturze pokojowej na 75 min., tj. do zaniku 5,6-dihydrouracylu. Postęp reakcji kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 200 mesh, jakość analityczna; 10 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy o wzorze 1 wydziela się metodą liofilizacji (125 mg, 95% spodziewanej masy, czystość 97,53% wg 1H QNMR, DMSO-d6, 600 MHz; białe ciało stałe).
Przykład 4
Otrzymywanie kwasu 3-ureidopropanowego przy użyciu wodorotlenku tetrametyloamoniowego
Do mieszaniny 5,6-dihydrouracylu (114 mg, 1,0 mmol) i wody (3,0 cm3) dodaje się roztwór wodorotlenku tetrametyloamoniowego w metanolu (25% wag., 426 pL) w temperaturze pokojowej. Roztwór zostawia się w temperaturze pokojowej na 75 min., tj. do zaniku 5,6-dihydrouracylu. Postęp reakcji kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 - 200 mesh, jakość analityczna; 10 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy o wzorze 1 wydziela się metodą liofilizacji (116 mg, 88% spodziewanej masy, czystość 81,36% wg 1H QNMR, DMSO-d6, 600 MHz; białe ciało stałe).
Przy kła d 5
Otrzymywanie kwasu 3-ureidopropanowego przy użyciu wodorotlenku tetrabutyloamoniowego
Do mieszaniny 5,6-dihydrouracylu (114 mg, 1,0 mmol) i wody (2,8 cm3) dodaje się roztwór wodorotlenku tetrabutyloamoniowego w wodzie (40% wag., 656 pL) w temperaturze pokojowej. Roztwór zostawia się w temperaturze pokojowej na 75 min., tj. do zaniku 5,6-dihydrouracylu. Postęp reakcji kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 - 200 mesh, jakość analityczna; 10 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy o wzorze 1 wydziela się metodą liofilizacji (117 mg, 89% spodziewanej masy, czystość 82,46% wg 1H QNMR, DMSO-d6, 600 MHz; białe ciało stałe).
P rzy kła d 6
Otrzymywanie kwasu 3-ureidopropanowego przy użyciu wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego
Do mieszaniny 5,6-dihydrouracylu (114 mg, 1,0 mmol) i wody (3,0 cm3) dodaje się roztwór wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego w metanolu (40% wag., 454 pL) w temperaturze pokojowej. Roztwór zostawia się w temperaturze pokojowej na 75 min., tj. do zaniku 5,6-dihydrouracylu. Postęp reakcji kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Otrzymaną mieszaninę przepuszcza się przez kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną o charakterze kwasowym (DOWEX® 50 WX8, 100 - 200 mesh, jakość analityczna; 10 cm3). Obecność kwasu 3-ureidopropanowego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Kwas 3-ureidopropanowy o wzorze 1 wydziela się metodą liofilizacji (118 mg, 89% spodziewanej masy, czystość 83,24% wg 1H QNMR, DMSO-d6, 600 MHz; białe ciało stałe).
Przykład porównawczy 7
Otrzymywanie kwasu 3-ureidopropanowego bez użycia roztworu czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego
Do roztworu 5,6-dihydrouracylu (114 mg, 1,0 mmol) w wodzie (14 cm3) dodaje się żywicę jonowymienną o charakterze silnie zasadowym, sfunkcjonalizowaną grupą trimetyloamoniową (Amberlite™ HPR 4800 OH, 3 cm3) w temperaturze 21 °C. Mieszaninę wytrząsa się w temperaturze 21 °C przez 75 min., tj. do zaniku 5,6-dihydrouracylu, co kontroluje się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Żywicę jonowymienną wprowadza się do kolumny chromatograficznej i przemywa wodą (25 cm3), a następnie 0,1M roztworem kwasu siarkowego. Obecność kwasu 3-ureidopropano
PL 249555 Β1 wego w wycieku z kolumny sprawdza się metodą chromatografii cienkowarstwowej (jak w przykładzie 1). Frakcje niezawierające kwasu siarkowego poddaje się liofilizacji. Zawartość kwasu 3-ureidopropanowego (66,01% wagowych) w otrzymanym białym ciele stałym (108 mg) określa się metodą 1H QNMR (DMSO-c/6, 600 MHz).

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego o wzorze (1)
    wzór 1 znamienny tym, że w pierwszym etapie 5,6-dihydrouracyl rozpuszcza się w wodzie, a następnie otrzymany roztwór traktuje się rozpuszczonym w wodzie lub w metanolu lub mieszaninie woda-metanol czwartorzędowym wodorotlenkiem amoniowym o wzorze 2
    R2
    R1—l!l—R3 OH
    R4 wzór 2 w którym R1, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają podstawnik alkilowy o liczbie atomów węgla od C1 do C4, grupę benzylową lub grupę 2-hydroksyetylową, w ilości równomolowej w stosunku do 5,6-dihydrouracylu, a w drugim etapie roztwór 3-ureidopropanianu amoniowego o wzorze 3
    O O R2
    JL ® r1_KI—r3 hn n^-^o r 7 R
    H wzór 3 w którym R1, R2, R3 i R4 są takie jak zdefiniowano powyżej, w wodzie lub w metanolu lub mieszanie woda-metanol poddaje się działaniu żywicy jonowymiennej o charakterze kwasowym, w ilości zapewniającej nadmiar zdolności jonowymiennej w stosunku do 3-ureidopropanianu amoniowego, przy czym uzyskany roztwór poddaje się liofilizacji otrzymując kwas 3- ureidopropanowy.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy i drugi etap prowadzi się w temperaturze pokojowej.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie po dodaniu roztworu czwartorzędowego wodorotlenku amoniowego w wodzie lub w metanolu lub mieszaninie woda-metanol, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 75 min.
    PL 249555 Β1
  6. 6. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że czwartorzędowy wodorotlenek amoniowy o wzorze 2 jest wybrany spośród związków o następujących wzorach
    CH,
    I© © h3c—n-ch3°oh ch3
  7. 7. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że w pierwszym etapie uzyskany roztwór 3-ureidopropanianu amoniowego poddaje się liofilizacji, uzyskując 3-ureidopropanian amoniowy.
PL451304A 2025-02-25 2025-02-25 Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego PL249555B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL451304A PL249555B1 (pl) 2025-02-25 2025-02-25 Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL451304A PL249555B1 (pl) 2025-02-25 2025-02-25 Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL451304A1 PL451304A1 (pl) 2025-08-18
PL249555B1 true PL249555B1 (pl) 2026-05-11

Family

ID=96736229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL451304A PL249555B1 (pl) 2025-02-25 2025-02-25 Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL249555B1 (pl)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB913713A (en) * 1959-09-09 1962-12-28 Inventa Ag Process for the manufacture of omega-ureido-carboxylic acids

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB913713A (en) * 1959-09-09 1962-12-28 Inventa Ag Process for the manufacture of omega-ureido-carboxylic acids

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOOGLE; Pojarlieff,I.G. Kinetics of cyclization of 3-ureidopropionic acid to dihydrouracil in hydrochloric acid, Tetrahedron, 1967 , vol. 23, p. 4307 – 4315 *
GOOGLE; Richard D Batt, J Keith Martin, James Mct Ploeser, James Murray, Chemistry of the Dihydropyrimidines. Ultraviolet Spectra and Alkaline Decomposition Journal of the American Chemical Society, volume 76, issue 14, pages 3663-3665 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL451304A1 (pl) 2025-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Usyatinsky et al. Microwave-assisted synthesis of substituted imidazoles on a solid support under solvent-free conditions
EP3160962B1 (en) Method for producing fused heterocyclic compound
Kende et al. Regioselective C-3 alkylations of oxindole dianion
KR102232744B1 (ko) Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체
EP1809625A1 (en) Methods for preparing indazole compounds
Epishina et al. Henry and Mannich reactions of polynitroalkanes in ionic liquids
Leonova et al. Reactions of γ-sultones containing a polycyclic fragment
JP6852671B2 (ja) アルキルアミン誘導体の製造方法及びその製造中間体
PL249554B1 (pl) Sposób otrzymywania kwasu 3-ureidopropanowego
AU2020290672A1 (en) Novel spirobicyclic intermediates
JP2013505961A (ja) ビフェニルイミダゾール化合物の調製方法
Gavande et al. Microwave-enhanced synthesis of 2, 3, 6-trisubstituted pyridazines: application to four-step synthesis of gabazine (SR-95531)
DK162095B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af thiotetronsyre
Luk’yanov et al. 3-Amino-4-(α-nitroalkyl-ONN-azoxy) furazans and some of their derivatives
Kim et al. Synthesis and anion binding affinities of novel molecular tweezers based on chenodeoxycholic acid bearing different lengths of arm
Havet et al. Synthesis and N-methylation of tetrabutylammonium isocyanurate
Chupakhin et al. Direct CC Coupling of moso-Octamethylcalix-(4) pyrrole with 6-Nitroazolopyrimidines
ES2165047T3 (es) Procedimiento quimico mejorado para preparar derivados de amida del antibiotico a 40926.
Alami et al. Synthesis of Some New N-protected 2-(Substituted-1H-1, 2, 3-Triazol-1-yl) glycine Derivatives
Paciaroni et al. Microwave-enhanced, stereospecific ring-closure of medium-ring cyanamide ethers to yohimbine
Yarovenko et al. Synthesis of carbamoyl-containing N, S-heterocyclic compounds
Cao et al. One-pot synthesis of dehydrating reagent and its application in preparation of nitriles from amides
Ignatovich et al. Synthesis of functionalized amides of 2-(arylamino) pyrimidine series
Knez et al. Azide-and Transition-Metal-Free Access to Sulfonyl Amidines via C (sp2)-N Coupling of Trifluoroborate-Iminiums with N-Fluorobenzenesulfonimide
WO2026039606A1 (en) Synthesis of hydropersulfides and thioethers