PL249273B1

PL249273B1 - Sól potasowa nimesulidu oraz sposób otrzymywania kryształów soli potasowych nimesulidu

Info

Publication number: PL249273B1
Application number: PL444224A
Authority: PL
Inventors: Artur Sikorski; Małgorzata Rybczyńska
Original assignee: Univ Gdanski
Priority date: 2023-03-28
Filing date: 2023-03-28
Publication date: 2026-03-16
Also published as: EP4438593A1; PL444224A1

Abstract

Istotą rozwiązania według wynalazku są nowe związki potencjalnie aktywnie farmaceutycznie z grupy NLPZ — kryształy soli potasowej nimesulidu o wzorze sumarycznym C13H11N2O5SK — pokazany jako wzór 1 oraz uwodnionej soli potasowej o wzorze sumarycznym C39H50N6O23S3K2 — pokazany jako wzór 2. W przedstawionych związkach nimesulid występuje w postaci zjonizowanej — anionu — a funkcje przeciwojonu pełni jon potasowy K+, co łączy wynalazki. Struktury związków różnią się tylko liczbą jonów potasu i nimesulidu oraz brakiem albo obecnością cząsteczek wody. Wynalazek to również sposób otrzymywania.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe substancje: kryształy nowych soli potasowych nimesulidu oraz sposób ich otrzymywania.

Nimesulid - nazwa systematyczna: (2-fenoksy-4-nitro)metanosulfonamid - jest lekiem zaliczanym do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), dostępnym w aptekach na receptę. Posiada właściwości przeciwgorączkowe, przeciwbólowe oraz przeciwzapalne, co opisano m.in. w Kress, H. G.; Baltov, A.; Basiński, A.; Berghea, F., Castellsague, J.; Codreanu, C., Copaciu, E.; Giamberardino, M. A.; Haki, M.; Hrazdira, L.; Kokavec, M.; Lejćko, J.; Nachtnebl, L.; Stanćik, R.; Śvec, A.; Tóth, T.; Vlaskovska, M. V.; Woroń, J. (2016) Acute pain: a multifaceted challenge - the role of nimesulide, Current Medical Research and Opinion, 32(1), 23-36.

Tak jak większość leków NLPZ, mechanizm działania nimesulidu opiera się na hamowaniu aktywności cyklooksygenazy - enzymu, który bierze udział w syntezie prostaglandyn z lipidów błon komórkowych. Istnieją dwie izoformy t ego enzymu COX-1 oraz COX-2. Pierwszy enzym jest aktywny w warunkach fizjologicznych w wielu tkankach. COX-2 jest enzymem, którego aktywność gwałtownie rośnie w przypadku tkanek objętych stanem zapalnym. Nimesulid w odróżnieniu od pozostałych leków NLPZ, działa preferencyjnie względem COX-2, niż COX-1, powodując zahamowanie syntezy prostaglandyn z tkanek objętych stanem zapalnym, co opisano w Vane, J. R.; Botting R. M. (1998) Mechanism of Action of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, The American Journal of Medicine, 104, 2-8.

Lek jest stosowany doustnie w formie granulatu lub tabletki, zwykle w dawce 200 mg na dobę. Lek w formie żelu przeznaczony do leczenia miejscowego bólu i obrzęków, stosuje się w dawce 3 g żelu, 2-3 razy na dobę. Substancja jest głównie wykorzystywana w leczeniu objawowym bólu do 15 dni. Nimesulid jest substancją zaliczaną do słabych kwasów oraz wykazującą słabą rozpuszczalność w wodzie wynoszącą 0,01 mg/mL, co wykazano w publikacji Purcaru, S. O.; lonescu, M.; Raneti, C.; Anuta, V.; Mircioiu, I.; Belu, I. (2010) Study of nimesulide release from solid pharmaceutical formulations in tween 80 solutions, Current Health Sciences Journal, 36(1), 42-9.

Jony potasu to elektrolity, pełniące niezbędną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu ludzkiego. Potas odpowiada za prawidłowe bicie serca i prawidłową funkcję mięśni co opisano w Meneely, G. R.; Battarbee, H. D. (2009), Sodium and Potassium, Nutrition Reviews‘ 34(8), 225-235. Elektrolity przechodzą bardzo łatwo w formę jonową w środowisku wodnym. Dodatkowo, tak jak nazwa wskazuje, powodują przewodzenie energii elektrycznej w roztworze. Sole potasowe wykazują bardzo dobrą rozpuszczalność w wodzie, co opublikowano w Kamel, K. S.; Charest, A. F.; Lin S.; Halperin M. (2006), Disorders of Water, Sodium, and Potassium Homeostasis, Clinical Critical Care Medicine, 46, 459-473.

Główną przeszkodę w stosowaniu nimesulidu stanowi jego słaba rozpuszczalność w wodzie oraz słaba rozpuszczalność w rozpuszczalnikach/surowcach, typowo stosowanych w preparatach farmaceutycznych.

Znane są preparaty nimesulidu stanowiące dyspersje cząstek składnika czynnego w komponencie, który w przypadku kremów zawiera polimer hydrofilowy, substancję olejową, środek powierzchniowo czynny, substancję zasadową i wodę.

W opisie patentowym PL 190603 opisano miejscowe preparaty nimesulidu w postaci układów żelowych, zawierające polimer karboksywinylowy zobojętniony wodnym roztworem słabych zasad, rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z etanolu, izopropanolu, eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, oraz ewentualnie zawierające estry kaprylowe/kaprynowe i/lub glicerylo(8)OE, środki stabilizujące i/lub konserwanty, i mające zawartość wody w zakresie od 40 do 95% wagowych. Opisano też sposób otrzymania składający się z etapów:

• wytworzenie zdyspergowanej fazy wodnej zawierającej polimer karboksywinylowy jako środek żelotwórczy;

• dodanie rozpuszczalnika alkoholowego, wybranego z grupy składającej się z etanolu i izopropanolu, zdyspergowanie składnika czynnego nimesulidu, ewentualnie dodanie konserwantów i środków stabilizujących;

• zobojętnienie żywicy wodnym roztworem słabej zasady.

Z opisu patentowego PL202852 znana jest kompozycja do stosowania miejscowego, która zawiera nimesulid w ilości od 0,1 do 5% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji, monooleinian gliceryny w ilości od 16,5 do 59% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji i niewodny rozpuszczalnik w ilości 25 do 82% wagowych, w przeliczeniu na kompozycję wybrany z grupy obejmującej C1-C6-alkohol, N-metylopirolidon, glikol lub eter glikolowy, C8-C22 gliceryd lub etoksylowany gliceryd. Zespół naukowy wynalazku zajmuje się kryształami soli nimesulidu jak i ich otrzymywaniem.

Badania mające na celu zwiększenie biodostępności leków słabo rozpuszczalnych w wodzie stanowią istotny aspekt w projektowaniu produktów o właściwościach leczniczych. Jedną z metod osiągania zamierzonego celu jest kompleksowanie substancji aktywnej farmaceutycznie z substancjami pomocniczymi. Tworzenie nowych form leków o ulepszonych właściwościach, a zwłaszcza o jak najmniejszych skutkach ubocznych związanych z ich przyjmowaniem, jest możliwe dzięki projektowaniu wieloskładnikowych kryształów w formie soli, solwatów, polimorfów, czy kokryształów (Thakuria, R.; Sarma, B. (2018), Drug-Drug and Drug -Nutraceutical Cocrystal/Salt as Alternative Medicine for Com-bination Therapy: A Crystal Engineering Approach, Crystals, 8(2), 101, 1-39). Otrzymywanie kryształów wieloskładnikowych, w których przynajmniej jeden ze składników stanowi substancja aktywną farmaceutycznie umożliwia poprawę właściwości farmakodynamicznych leków posiadających ograniczony zakres terapeutyczny i wymagających stałej kontroli stężenia we krwi, a także minimalizować skutki uboczne ich stosowania (Blagden, N.; de Matas, M.; Gavan, P. T.; York, P. (2007) Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates, Advanced Drug Delivery Reviews, 59(7), 617-630).

Z dotychczasowego stanu wiedzy opisanej w The Cambridge Structural Database (CSD) wynika, że do tej pory zostało poznanych niewiele wieloskładnikowych kryształów z udziałem nimesulidu. CSD to ogólnoświatowa baza zawierająca zbiór wszystkich struktur krystalicznych związków organicznych i metaloorganicznych. Aktualnie w bazie można znaleźć 14 kompleksów z udziałem nimesulidu: cztery to struktury dwóch odmian polimorficznych nimesulidu zbadane w temperaturze pokojowej oraz niskiej temperaturze, jedna - pochodnej nimesulidu zmetylowanej na atomie azotu, a pozostałe pięć, to struktury kompleksów nimesulidu ze srebrem co opisano w: Dupont, L.; Pirotte, B., Masereel, B.; Delarger, J.; Geczy, J. (1995) Acta Crystallographica, C51,507-509; Sanphui, P.; Sarma, B.; Nangia, A. (2011) Phase transformation in conformational polymorphs of nimesulide, Journal of phramace, Journal of Pharmaceutical Sciences, 100(6), 2287 -2299; Michaux, C.; Charlier, C.; Julemont, F.; Norberg, B.; Dogne, J. M.; Durant, F. (2001) Acta Crystallographica, E57, 1012-1013. Badania aktywności niektórych kompleksów dowodzą, że posiadają one nie tylko właściwości przeciwbólowe, ale także przeciwnowotworowe. Kompleksy nimesulidu ze srebrem opisane w Banti, C. N.; Papatriantafyllopoulou, C.; Manoli, M.; Tasiopoulos, A. J.; Hadjikakou, S. K. (2016) Nimesulide Silver Metallodrugs, Containing the Mitochondriotropic, Triaryl Derivatives of Pnictogen; Anticancer Activity against Human Breast Cancer Cells, Inorganic Chemistry, 55, 17, 8681-8696 wykazują właściwości ochronne przed rozwojem nowotworu piersi. Dodatkowo, w 2020 roku w bazie pojawiły się cztery nowe struktury kokryształów nimesulidu i pochodnych pirydyny co opisano w: Wang, M.; Ma, Y.; Shi, P.; Du, S.; Wu, S.; Gong J. (2021) Similar hut Not the Same: Difference in the Ability to Form Cocrystals between Nimesulide and the Pyridine Analogues , Crystal Growth & Design, 21(1), 287-296. W żadnej z powyższych struktur nimesulid nie występuje w postaci zjonizowanej (anionu nimesulidu).

Istotą rozwiązania według wynalazku są nowe związki potencjalnie aktywne farmaceutycznie z grupy NLPZ - kryształy soli potasowej nimesulidu o wzorze sumarycznym C13H11N2O5SK - pokazany jako Wzór 1, oraz uwodnionej soli potasowej o wzorze sumarycznym C39H50N6O23S3K2 - pokazany jako Wzór 2. W przedstawionych związkach nimesulid występuje w postaci zjonizowanej - anionu - a funkcje przeciwjonu pełni jon potasowy K+, co łączy wynalazki. Struktury związków różnią się tylko liczbą jonów potasu i nimesulidu oraz brakiem albo obecnością cząsteczek wody.

Korzystnie kryształy soli potasowej nimesulidu o Wzorze 1 występują w postaci stałej krystalicznej lub polimorfów.

Korzystnie kryształy soli potasowej nimesulidu o Wzorze 2 występują w postaci stałej krystalicznej.

Istotą wynalazku jest także sposób wytwarzania kryształów soli potasowych nimesulidu o wzorze sumarycznym C13H11N2O5SK - Wzór 1, polegający na tym, że:

- substraty: nimesulid oraz związek stanowiący źródło jonów potasowych, w formie sproszkowanych ciał stałych, miesza się ze sobą w równomolowym stosunku, tworząc mieszaninę;

- następnie mieszaninę rozpuszcza w rozpuszczalniku: alkohol etylowy dla polimorfu I soli o Wzorze 1, alkohol etylowy w obecności zasady organicznej z grupy akrydyn dla polimorfu II soli o Wzorze 1, w takim stosunku objętościowym, aby całkowicie rozpuścić mieszaninę, uzyskując roztwór;

- w kolejnym etapie roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez co najmniej 1 minutę do całkowitego rozpuszczenia substratów;

- w ostatnim etapie otrzymany roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej w miejscu bez dostępu światła słonecznego do całkowitego odparowania rozpuszczalnika i krystalizacji związku.

Istotą jest także sposób wytwarzania uwodnionej soli potasowej o wzorze sumarycznym C39H50N6O23S3K2 - 2, polegający na tym, że:

- następnie mieszaninę rozpuszcza w rozpuszczalniku - wodzie, w takim stosunku objętościowym, aby całkowicie rozpuścić mieszaninę, uzyskując roztwór;

Korzystnie związkiem stanowiącym źródło jonów potasowych jest wodorotlenek potasu.

Korzystnie reakcja zachodzi z wydajnością nie mniejszą niż 50%, gdy nimesulid oraz wodorotlenek potasu zmiesza się stosunku molowym 1:1.

Wynalazek może mieć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako lek przeciwbólowy, przeciwzapalny oraz przeciwgorączkowy, w chorobach zwyrodnieniowych stawów i innych, a także przy otrzymywaniu leków o działaniu przeciwnowotworowym, co potwierdzają badania właściwości substancji opisane w literaturze naukowej.

Kryształy soli potasowej według wynalazku cechuje dobra rozpuszczalność w wodzie w temperaturze pokojowej - co najmniej 1,9 mg/mL, czyli co najmniej 100-krotnie większa niż rozpuszczalność nimesulidu w wodzie wynosząca 0,01 mg/mL, co sprawia, że posiadają one większą biodostępność, niż czysty nimesulid.

Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach jego wykonania oraz rysunkach, gdzie:

Fig. 1 przedstawia część asymetryczną komórki elementarnej potasowej soli nimesulidu o Wzorze 1 (polimorf I) wraz z podaną numeracją atomów.

Fig. 2 przedstawia upakowanie jonów w sieci krystalicznej potasowej soli nimesulidu (poli- morf I) o Wzorze 1 pokazujący połączenie jonów poprzez wiązania wodorowe (zaznaczone przerywaną linią).

Fig. 3 przedstawia wykres temperatury topnienia kryształów potasowej soli nimesulidu o Wzorze 1 (polimorf I) wykonany na kriometrze BUCHI.

Fig. 4 przedstawia część asymetryczną komórki elementarnej potasowej soli nimesulidu o Wzorze 1 (polimorf II) wraz z podaną numeracją atomów.

Fig. 5 przedstawia upakowanie jonów w sieci krystalicznej potasowej soli nimesulidu o Wzorze 1 (polimorf II) pokazujący połączenie jonów poprzez wiązania wodorowe (zaznaczone przerywaną linią).

Fig. 6 przedstawia wykres temperatury topnienia kryształów potasowej soli nimesulidu o Wzorze 1 (polimorf II) wykonany na kriometrze BUCHI.

Fig. 7 przedstawia część asymetryczną komórki elementarnej potasowej soli nimesulidu o Wzorze 2 wraz z podaną numeracją atomów.

Fig. 8 przedstawia upakowanie jonów w sieci krystalicznej potasowej soli nimesulidu o Wzorze 2 pokazujący połączenie jonów poprzez wiązania wodorowe (zaznaczone przerywaną linią).

Fig. 9 przedstawia wykres temperatury topnienia kryształów potasowej soli nimesulidu o Wzorze 2 wykonany na kriometrze BUCHI.

Przykład 1

Odważono i zmieszano równomolową liczbę gramów substratów: 50 mg nimesulidu (0,0162 mmol) oraz 9 mg wodorotlenku potasu (0,0162 mmol). Następnie mieszaninę substratów rozpuszczono

PL 249273 BI w rozpuszczalniku - alkoholu etylowym w takim stosunku objętościowym, aby całkowicie rozpuścić mieszaninę - co najmniej w 5 cm³ alkoholu etylowego - i całość miesza przez co najmniej 1 minutę w temperaturze pokojowej. W ten sposób uzyskuje się roztwór. Zlewkę z roztworem pozostawia się w temperaturze pokojowej do całkowitego odparowania rozpuszczalnika, w miejscu pozbawionym dostępu światła słonecznego. Po pięciu dniach otrzymano na dnie zlewki żółte kryształy produktu. Otrzymany produkt to kryształy soli potasowej nimesulidu o Wzorze 1 (polimorf I), co potwierdzają badania rentgenostrukturalne XRD oraz wykres temperatury topnienia pokazane w Tabeli 1, oraz na Fig. 1-3. Pomiary metodą rentgenowskiej analizy strukturalnej XRD przeprowadzono w temperaturze 20°C na czterokołowym dyfraktometrze Gemini R Ultra z detektorem Ruby CCD, firmy Oxford Diffraction wykorzystując promieniowanie o długości fali Xcu =1,54184 A. Rejestrację, redukcję i analizę danych wykonano przy użyciu programów CRYSALIS-CCD i CRYSALIS-RED. Strukturę rozwiązano metodami bezpośrednimi przy użyciu programu SHELXS-2013 i udokładniono przy użyciu programu SHELXL-17, co przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1. Wybrane dane krystalograficzne dla kryształu soli potasowej nimesulidu (Wzór 1 polimorf I)

Wzór empiryczny	Ci₃HnN2O₅SK
Masa molowa fg/molj	346,40
Temperatura pomiaru [Kj	293(2)
Długość fali promieniowania [A]	1,54184
Układ krystalograficzny	jednoskośny
Grupa przestrzenna	P2i/n
Parametry komórki elementarnej	a = 5,4037(3) A a = 90° b= 17,1864(8) A β = 99,044(5)° C = 16,0256(10) A Y = 90°
Objętość komórki elementarnej (A³]	1469.81(14)
Liczba cząsteczek w komórce elementarnej	4
Gęstość teoretyczna kryształu [g/cm³ \|	1,565
Współczynnik absorpcji liniowej, μ [mm¹!	4,739
Zakres kąta θ \|°J	3,797- 67,371
Wskaźnik rozbieżności dla refleksów Ι>2σ(Ι)	R1 = 0,0462, wR2 = 0,1084
Wskaźnik rozbieżności dla wszystkich refleksów	Rl = 0,0672, wR2 = 0,1203

Z Tabeli 1 wynika, że sól potasowa nimesulidu o Wzorze 1 (polimorf I) krystalizuje w układzie jednoskośnym, grupie przestrzennej P2i/n. W części asymetrycznej komórki elementarnej kryształów badanego związku znajduje się jeden anion nimesulidu oraz jeden anion potasu, co pokazano na Fig. 1. Analiza upakowania w sieci krystalicznej pokazuje, że jony są połączone poprzez wiązania wodorowe, co pokazano na Fig. 2. Przy użyciu aparatu BUCHI została zbadana temperatura topnienia kryształów otrzymanej soli, która wynosi 253,7°C, co pokazano na wykresie temperatury topnienia na Fig. 3.

Z badań przeprowadzonych w celu określenia rozpuszczalności kryształów soli potasowej nimesulidu o Wzorze 1 wynika, że substancję według wynalazku cechuje dobra rozpuszczalność w wodzie w temperaturze pokojowej - co najmniej 2,0 mg/mL, czyli co najmniej 100-krotnie większa niż rozpuszczalność nimesulidu w wodzie wynosząca 0,01 mg/mL.

Przykład 2

Odważono 50 mg nimesulidu (0,0162 mmol), który dodano do 9 mg wodorotlenku potasu (0,0162 mmol). Dodatkowo odważono i dodano 9,5 mg chlorowodorku 1,2,3,4-tetrahydro-9-akrydynoaminy (0,00405 mmol), uzyskując mieszaninę. Następnie mieszaninę substratów rozpuszczono w rozpuszczalniku - alkoholu etylowym w takim stosunku objętościowym, aby całkowicie rozpuścić mieszaninę - co najmniej w 5 cm³ alkoholu etylowego - i całość miesza przez co najmniej 1 minutę w temperaturze pokojowej. Zlewkę z roztworem pozostawia się w temperaturze pokojowej do całkowitego odparowania rozpuszczalnika, w miejscu pozbawionym dostępu światła słonecznego. Po siedmiu dniach otrzymano na dnie zlewki żółte kryształy produktu. Otrzymany produkt to kryształy soli potasowej nimesulidu o Wzorze 1 (polimorf II), co potwierdzają badania rentgenostrukturalne

PL 249273 BI

XRD oraz wykres temperatury topnienia pokazane w Tabeli 2 oraz na Fig. 4-6. Pomiary metodą rentgenowskiej analizy strukturalnej XRD przeprowadzono w temperaturze 20°C na czterokołowym dyfraktometrze Gemini R Ultra z detektorem Ruby CCD, firmy Oxford Diffraction wykorzystując promieniowanie o długości fali fali XCu = 1,54184 A. Rejestrację, redukcję i analizę danych wykonano przy użyciu programów CRYSALIS-CCD i CRYSALIS-RED. Strukturę rozwiązano metodami bezpośrednimi przy użyciu programu SHELXS-2013 i udokładniono przy użyciu programu SHELXL-17, co przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2. Wybrane dane krystalograficzne dla kryształu soli potasowej nimesulidu (Wzór 1 polimorf II).

Wzór empiryczny	C13H11N2O5SK
Masa molowa [g/mol]	346,40
Temperatura pomiaru [K]	293(2)
Długość fali promieniowania [A]	1,54184
Układ krystalograficzny	rombowy
Grupa przestrzenna	P2i2i2i
Parametry komórki elementarnej	a = 5,53280(12) A a = 90° b= 14,8587(3) A β = 90 ° c= 17,4577(3) A γ = 90 ⁰
Objętość komórki elementarnej [A³]	1435,20(5)
Liczba cząsteczek w komórce elementarnej	4
Gęstość teoretyczna kryształu [g/cm³]	1.603
Współczynnik absorpcji liniowej, μ [mm¹]	4,853
Zakres kąta θ [°]	5,067 - 67,222
Wskaźnik rozbieżności dla refleksów Ι>2σ(Γ)	R1 = 0,0369, wR2 = 0,0881
Wskaźnik rozbieżności dla wszystkich refleksów	R1 = 0,0428, wR2 = 0,0926

Z Tabeli 2 wynika, że sól potasowa nimesulidu o Wzorze 1 (polimorf II) krystalizuje w układzie rombowym, grupie przestrzennej P2i2i2i. W części asymetrycznej komórki elementarnej kryształów badanego związku znajduje się jeden anion nimesulidu oraz jeden anion potasu, co pokazano na Fig. 4. Analiza upakowania w sieci krystalicznej pokazuje, że jony są połączone poprzez wiązania wodorowe, co pokazano na Fig. 5. Przy użyciu aparatu BUCHI została zbadana temperatura topnienia kryształów otrzymanej soli, która wynosi 251,8°C, co pokazano na wykresie temperatury topnienia na Fig. 6. Z badań przeprowadzonych w celu określenia rozpuszczalności kryształów soli potasowej nimesulidu o Wzorze 1 (polimorf II) wynika, że substancję według wynalazku cechuje dobra rozpuszczalność w wodzie w temperaturze pokojowej - co najmniej 2,1 mg/mL, czyli co najmniej 100-krotnie większa niż rozpuszczalność nimesulidu w wodzie wynosząca 0,01 mg/mL.

Przykład 3

Odważono i zmieszano równomolową liczbę gramów substratów: 50 mg nimesulidu (0,0162 mmol) oraz 9 mg wodorotlenku potasu (0,0162 mmol). Następnie mieszaninę substratów rozpuszczono się w rozpuszczalniku - wodzie w takim stosunku objętościowym, aby całkowicie rozpuścić mieszaninę - co najmniej w 5 cm³ wody, i całość miesza przez co najmniej 1 minutę w temperaturze pokojowej. Zlewkę z roztworem pozostawia się w temperaturze pokojowej do całkowitego odparowania rozpuszczalnika, w miejscu pozbawionym dostępu światła słonecznego. Po 14. dniach otrzymano na dnie zlewki żółte kryształy produktu. Otrzymany produkt to kryształy soli potasowej nimesulidu o Wzorze 2, co potwierdzają badania rentgenostrukturalne XRD oraz wykres temperatury topnienia pokazane w Tabeli 3 oraz na Fig. 7-9. Pomiary metodą rentgenowskiej analizy strukturalnej XRD przeprowadzono w temperaturze 20°C na czterokołowym dyfraktometrze Gemini R Ultra z detektorem Ruby CCD, firmy Oxford Diffraction, wykorzystując promieniowanie o długości fali Xmo = 0,71073A. Rejestrację, redukcję i analizę danych wykonano przy użyciu programów CRYSALIS-CCD i CRYSALIS-RED. Strukturę rozwiązano

PL 249273 BI metodami bezpośrednimi przy użyciu programu SHELXS-2013 i udokładniono przy użyciu programu SHELXL-17, co przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3. Wybrane dane krystalograficzne dla kryształu soli potasowej nimesulidu (Wzór 2).

Wzór empiryczny	C₃9H₅qN₆O23S₃K2
Masa molowa [g/mol]	1145,23
Temperatura pomiaru [K]	293(2)
Długość fali promieniowania [A]	0,71073
Układ krystalograficzny	trój skośny
Grupa przestrzenna	P-1
Parametry komórki elementarnej	a = 8,1110(3) A a= 114,544(7)° b=17,6040(13) A β = 98,888(4)° c = 20,1459(14) A γ = 94,562(4)°
Objętość komórki elementarnej [A^J]	2552,0(3)
Liczba cząsteczek w komórce elementarnej	2
Gęstość teoretyczna kryształu [g/cm³]	1,490
Współczynnik absorpcji liniowej, μ [mm'¹]	0,395
Zakres kąta θ [°]	3,26-25,00
Wskaźnik rozbieżności dla refleksów Ι>2σ(Τ)	Ri = 0,0684, wR₂ = 0,1588
Wskaźnik rozbieżności dla wszystkich refleksów	Ri = 0,1573, wR₂ = 0,2098

Z Tabeli 3 wynika, że sól potasowa nimesulidu o Wzorze 2 krystalizuje w układzie trójskośnym, w grupie przestrzennej P-1. W części asymetrycznej komórki elementarnej kryształów badanego związku znajduje się trzy aniony nimesulidu, dwa kationy potasu, jeden jon oksoniowy oraz siedem cząsteczek wody, co pokazano na Fig. 7. Analiza upakowania w sieci krystalicznej pokazuje, że jony są połączone poprzez wiązania wodorowe, co pokazano na Fig. 8. Przy użyciu aparatu BUCHI została zbadana temperatura topnienia kryształów otrzymanej soli, która wynosi 79,2°C, co pokazano na wykresie temperatury topnienia na Fig. 9.

Z badań przeprowadzonych w celu określenia rozpuszczalności kryształów soli potasowej nimesulidu o Wzorze 2 wynika, że substancję według wynalazku cechuje dobra rozpuszczalność w wodzie w temperaturze pokojowej - co najmniej 1,9 mg/mL, czyli co najmniej 100-krotnie większa niż rozpuszczalność nimesulidu w wodzie wynosząca 0,01 mg/mL.

Claims

1. Sól potasowa nimesulidu o wzorze sumarycznym C13H11N2O5SK o Wzorze 1, gdzie nimesulid występuje w postaci zjonizowanej.

2. Sól potasowa nimesulidu według zastrz. 1 znamienna tym, że sól występuje w postaci stałej krystalicznej oraz jej polimorfów.

3. Sposób wytwarzania polimorfu I soli potasowej nimesulidu o wzorze sumarycznym C13H11N2O5SK - Wzór 1 znamienny tym, że składa się z następujących etapów:

- następnie mieszaninę rozpuszcza w rozpuszczalniku - alkoholu etylowym w takim stosunku objętościowym, aby całkowicie rozpuścić mieszaninę, uzyskując roztwór;

4. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że związkiem stanowiącym źródło jonów potasowych jest wodorotlenek potasu.

5. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że reakcja zachodzi z wydajnością nie mniejszą niż 50%, gdy nimesulid oraz wodorotlenek potasu zmiesza się stosunku molowym 1:1.

6. Sposób wytwarzania polimorfu II soli potasowej nimesulidu o wzorze sumarycznym C13H11N2O5SK - Wzór 1 znamienny tym, że składa się z następujących etapów:

- następnie mieszaninę rozpuszcza w rozpuszczalniku: alkohol etylowy w obecności zasady organicznej z grupy akrydyn w takim stosunku objętościowym, aby całkowicie rozpuścić mieszaninę, uzyskując roztwór;

7. Sposób według zastrz. 4 znamienny tym, że związkiem stanowiącym źródło jonów potasowych jest wodorotlenek potasu.

8. Sposób według zastrz. 4 znamienny tym, że reakcja zachodzi z wydajnością nie mniejszą niż 50%, gdy nimesulid oraz wodorotlenek potasu zmiesza się stosunku molowym 1:1.

9. Sól potasowa nimesulidu o wzorze sumarycznym C39H50N6O23S3K2 o Wzorze 2, gdzie nimesulid występuje w postaci zjonizowanej.

10. Sól potasowa nimesulidu według zastrz. 9 znamienna tym, że sól występuje w postaci stałej krystalicznej.

11. Sposób wytwarzania kryształów uwodnionej soli potasowej o wzorze sumarycznym C39H50N6O23S3K2 - Wzór 2, znamienny tym, że składa się z następujących etapów:

12. Sposób według zastrz. 11 znamienny tym, że związkiem stanowiącym źródło jonów potasowych jest wodorotlenek potasu.

13. Sposób według zastrz. 11 znamienny tym, że reakcja zachodzi z wydajnością nie mniejszą niż 50%, gdy nimesulid oraz wodorotlenek potasu zmiesza się stosunku molowym 1:1.