JP7314157B2 - ペオノール及びアポシニンを含む液体製剤 - Google Patents

ペオノール及びアポシニンを含む液体製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP7314157B2
JP7314157B2 JP2020545869A JP2020545869A JP7314157B2 JP 7314157 B2 JP7314157 B2 JP 7314157B2 JP 2020545869 A JP2020545869 A JP 2020545869A JP 2020545869 A JP2020545869 A JP 2020545869A JP 7314157 B2 JP7314157 B2 JP 7314157B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
apocynin
paeonol
formulation
excipient
formulation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020545869A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021504461A (ja
Inventor
ジョン ラーキンズ ニコラス
Original Assignee
エーケーエル リサーチ アンド ディベロップメント リミティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エーケーエル リサーチ アンド ディベロップメント リミティド filed Critical エーケーエル リサーチ アンド ディベロップメント リミティド
Publication of JP2021504461A publication Critical patent/JP2021504461A/ja
Priority to JP2023079234A priority Critical patent/JP2023104963A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7314157B2 publication Critical patent/JP7314157B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/65—Paeoniaceae (Peony family), e.g. Chinese peony
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/24—Apocynaceae (Dogbane family), e.g. plumeria or periwinkle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A61K36/539—Scutellaria (skullcap)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/68—Plantaginaceae (Plantain Family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/70—Polygonaceae (Buckwheat family), e.g. spineflower or dock
    • A61K36/708—Rheum (rhubarb)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/898—Orchidaceae (Orchid family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

本発明はヒト又は動物の治療のための抗炎症性及び／又は鎮痛性の製剤に関する。前記製剤は神経変性疾患の治療においても用いられてもよい。
抗炎症薬として使用するための薬物療法を形成するための４－ヒドロキシ－３－メトキシアセトフェノン（アポシニン）及び２－ヒドロキシ－４－メトキシアセトフェノン（ペオノール）の有効成分の組み合わせは既知である。そのような製剤の一つはＡＰＰＡとして知られており、そして犬の変形性関節症の治療において肯定的な結果が得られている。前記ＡＰＰＡ製剤はその有効成分と固体の賦形剤との組み合わせである。これらの固体剤形、例えば錠剤において、造粒工程中及び／又は打錠時に錠剤に誘発された熱は、低融点のペオノールの一過性の融解及びその後の有効成分の物理的性質の有害な変化を引き起しうる。固相製剤はまた、液体製剤よりもバイオアベイラビリティが劣っていることを示している。
前記有効成分は適当な溶液において溶解又は懸濁されることにより液相にすることができ、そして次にカプセル化させることができるか、又は患者により経口投与されなければならない標準化された液体抽出の形の液相にすることができる。そのような液相調製物は有効成分の濃度低下を有する。これは投与される必要のあるカプセル数の増加又は服用しなければならない液体抽出物の量の増大をもたらす。前記剤形は味が良くなく、そして患者は多くのカプセルを服用したり、口当たりの良くない薬を多量に飲んだりしないことを好むため、これは望ましくない。これらの投与の容易さ及びコンプライアンスの問題は特に臨床的に脆弱な患者グループ、例えば神経変性疾患の患者において関連性がある。
それゆえその有効成分を高濃度で有するアポシニン及びペオノールの液相製剤に対して需要がある。
ペオノールは２－ヒドロキシ－４－メトキシアセトフェノンであり、そして以下の式により示される。
Figure 0007314157000001
アポシニンは植物フェノールの４－ヒドロキシ－３－メトキシアセトフェノンであり、そして以下の式を有している。
Figure 0007314157000002
我々の研究によるとペオノールは約４９．７℃を有する低融点の固形である。我々の研究によるとアポシニンは約１１４．６℃のより高い融点を有する固形である。ＡＰＰＡは上記のようにペオノール及びアポシニンの混合物である。
前記化合物はペオノール約３．５：アポシニン１の（質量）比で混合する時に炎症性疾患の治療において効果的であることが既知である。本出願人は驚くべきことに、この比率で（又はその付近で）共融混合物が形成され、ペオノール及びアポシニンの両方を組み合わせた融点よりも低い、４４．７℃という顕著に低い組み合わされた融点をもたらすことを発見した。これは全ての混合比において、ＡＰＰＡシステムにとって考えられる最も低い融点である。
本出願人はさらに共融ＡＰＰＡ混合物への賦形剤の比較的少量の添加が室温で安定的な液体状態のＡＰＰＡを提供することを発見した。その賦形剤は任意の適当な低毒性の含酸素化合物でもよい。グリコール及びグリコール誘導体、多価アルコール、エステル及びエーテルを含む多くの賦形剤の材料が適切であり得る。調査によりマクロゴール（ポリエチレングリコール）４００が最も効果的であることが明らかになった。これはＰＥＧ４００と称する。
ペオノール３．５：アポシニン１の混合物と２．５部のＰＥＧ４００とを組み合わせた場合、約３℃の温度で保存された時も凝固しない安定的な液体が形成される。
少量の賦形剤物質のみが融点の実質的な低下の誘導のために要求されるので、得られる液体製剤は比較的高い活性化合物の濃度を有する。ペオノール３．５：アポシニン１の混合物と２．５部のＰＥＧ４００とを組み合わせた場合、形成される安定的な液体はＡＰＰＡを６４．３重量％で含む。１．１６５９ｇ／ｍＬの高密度を有した液体のため、これは単位体積当たりの質量に基づく７４．５％のＡＰＰＡと同等である。従って、本発明の液体製剤はＡＰＰＡの高濃度の形態を提供しうる。
ＡＰＰＡの共融混合物から作製されるそのような高濃度の液体製剤の製品は、患者の投与及びコンプライアンス（とその他のもの）の著しい改善を可能にする優れた発見として見られうる。
アポシニン及びペオノールの異性体は当該技術分野で周知である。アポシニン及びペオノールの異性体は２－ヒドロキシ－３－メトキシアセトフェノン「オルトアセトバニロン」（ＣＡＳ：７０３－９８－０）、２－ヒドロキシ－５－メトキシアセトフェノン（ＣＡＳ：７０５－１５－７）、３－ヒドロキシ－４－メトキシアセトフェノン「イソアセトバニロン」（ＣＡＳ：６１００－７４－９）及び４－ヒドロキシ－２メトキシアセトフェノン「イソペオノール」（ＣＡＳ：４９３－３３－４）を含む。
本発明において、２－ヒドロキシ－４－メトキシアセトフェノン（ペオノール）又はその異性体及び４－ヒドロキシ－３－メトキシアセトフェノン（アポシニン）又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤が提供され、その中でペオノールとアポシニンとの質量比は３：２から９：１である。
本発明において、２－ヒドロキシ－４－メトキシアセトフェノン（ペオノール）又はその異性体及び４－ヒドロキシ－３－メトキシアセトフェノン（アポシニン）又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤であって、その中でペオノールとアポシニンとの質量比は３：２から９：１であり、さらに少なくとも一つの賦形剤を含み、ここで活性化合物の総量（すなわちペオノール及びアポシニンの総質量）と賦形剤との質量比が２：３から１９：１である液体製剤がさらに提供される。好ましくは、活性化合物の総量と賦形剤との質量比が２：３から９：１である。
好ましくは、前記液体製剤は２－ヒドロキシ－４－メトキシアセトフェノン（ペオノール）又はその異性体及び４－ヒドロキシ－３－メトキシアセトフェノン（アポシニン）又はその異性体の共融混合物から作製される。
好ましくは、前記液体製剤は２－ヒドロキシ－４－メトキシアセトフェノン（ペオノール）及び４－ヒドロキシ－３－メトキシアセトフェノン（アポシニン）の活性化合物を含み、その中でペオノールとアポシニンとの質量比が３：２から９：１であり、その製剤は少なくとも一つの賦形剤をさらに含み、ここで活性化合物の総量（すなわちペオノール及びアポシニンの総質量）と賦形剤との質量比が２：３から１９：１である。好ましくは、活性化合物の総量と賦形剤との質量比が２：３から９：１である。
アポシニン及びペオノールはお互いに異性体である。本発明において前記液体製剤が二つの異なる活性化合物（例えばアポシニンそれ自体及びペオノールそれ自体）を含むことが理解されるだろう。
前記賦形剤は任意の適当な低毒性の含酸素化合物であってよい。本明細書において低毒性という用語はその毒性が有害事象を及ぼさずにヒトへＡＰＰＡとともに長期の経口投与に適している材料を意味してよいことが理解されるだろう。
好ましくは前記賦形剤はグリコール又はグリコール誘導体、多価アルコール又はそのエステル及び／又はエーテルである。好ましくは前記賦形剤はグリコールである。好ましくは前記賦形剤はポリエチレングリコールである。さらに好ましくは前記賦形剤はポリエチレングリコール４００である。好ましい製剤はペオノール又はその異性体とアポシニン又はその異性体との質量比が８０：２０から７７．７：２２．３であることを有する。好ましくは、活性化合物の総量と賦形剤との質量比は６４：３６である。
好ましくは前記製剤は室温で安定の液体である（１５から２５℃）。
高濃度のＡＰＰＡ製剤は単一のソフトゲルカプセル内に含まれるために容認できる用量を可能にする。例えば、ペオノール３．５：アポシニン１と、２．５部のＰＥＧ４００との０．５３３ｍＬの混合物は４００ｍｇのＡＰＰＡを含む。これは、単一のソフトゲルカプセル内に適合する十分に少量の活性化合物の薬剤的に効果的な用量である。さらに、ペオノール３．５：アポシニン１と２．５等量のＰＥＧ４００との１．０７ｍＬの混合物は８００ｍｇのＡＰＰＡを含む。これはまた、単一のソフトゲルカプセル内に適合する十分に少量の活性化合物の薬剤的に効果的な用量である。
本発明によると、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む共融混合物から作製された液体製剤が提供される。
本発明によると、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体を含む共融混合物から作製された液体製剤がさらに提供され、その液体製剤はさらに少なくとも一つの賦形剤を含む。
好ましくは、その液体製剤はペオノール及びアポシニンの活性化合物を含む共融混合物から作製され、その液体製剤はさらに少なくとも一つの賦形剤を含む。
アポシニン及びペオノールはお互いに異性体である。本発明によれば、液体製剤は二つの異なる活性化合物（例えば、アポシニンそれ自体及びペオノールそれ自体）を含むことが理解されるだろう。
前記賦形剤は任意の適当な低毒性の含酸素化合物であってもよい。本明細書において、低毒性という用語はその毒性が有害事象を及ぼさずにヒトへのＡＰＰＡとともに長期の経口投与に適している材料を意味してよいことが理解されるだろう。
好ましくは前記賦形剤はグリコール又はグリコール誘導体、多価アルコール又はそのエステル及び／又はエーテルである。好ましくは前記賦形剤はグリコールである。好ましくは前記賦形剤はポリエチレングリコールである。より好ましくは前記賦形剤はポリエチレングリコール４００である。
好まれうる製剤は活性化合物の総量と賦形剤との質量比を２：３から１９：１で有する。好ましくは、活性化合物の総量と賦形剤との質量比は２：３から９：１である。好ましくは、活性化合物の総量と賦形剤との質量比は６４：３６である。
好ましくは、前記製剤は室温で安定な液体である（１５から２５℃）。
アポシニンは植物性物質及び植物抽出物中に見られ、例えばピクロリザ・クルロオア、アポシナム・カンナビニウム、アポシナム・ベネタム、アポシナム・アンドロサエミフォリウム及びヴァニラ種例えばヴァニラ・プラニフォリアの植物の抽出物に見られる。
本発明の製剤及び調製物には２－ヒドロキシ－４－メトキシアセトフェノン（アポシニン）を含む。好ましくは、アポシニンは植物及び精製物から合成され又は抽出される。これは単離されたアポシニンとして称されてよい。本明細書に記載の量及び比率は単離されたアポシニンに言及する。
アポシニンは植物の直接的な抽出物、例えば上記に述べられたもの（例えば未精製の植物又は根の抽出物の形で化合物の不溶性混合物の一部）として本発明に係る製剤又は調製物に存在してよい。これらは「天然型の」アポシニン又は「天然のアポシニン」と称されるだろう。例えば、ピクロリザ・クルロオアの形で本発明に係る調製物内に存在するアポシニンは「天然のアポシニン」と称されるだろう。「天然のアポシニン」又は「天然型の」アポシニンという用語はアポシニンのグリコシド、例えばアポシニンの見出された植物種内で見出されたそれらをまた含む。そのようなグリコシドは例えば、アンドロシン及びその他のイリドイドグリコシドを含む。
前記製剤は未精製の植物又は根の抽出物の形状で化合物の不溶性混合物の一部としてアポシニンを含んでもよく：それは「天然の」アポシニンである。ピクロリザ・クルロオアは標準化されたイリドイドグリコシド画分に基づいた標準化された形状である。；その形状は十分に知られている。標準化された形状のピクロリザ・クルロオアは、「クツキン min ４％」に標準化されたピクロリザ・クルオロアを含む。クツキンは結晶化で得られ、そして１：２のグルコシドピクロシドＩとクトシド、及び他の少量のグルコシドからなる（Ｓｉｎｇ ａｎｄ Ｒａｓｔｏｇｉ， １９７２， Ａｎｓａｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９８８）。
天然のアポシニンと比較し、単離されたアポシニンはさらに一貫した品質のアポシニンを提供する。天然のアポシニンのスケールより大規模に生産できうる。結果的に、単離されたアポシニンは本発明において好まれて用いられる。
上記のように、前記製剤は天然型のアポシニンを含んでもよいが、これはあまり好まれない。天然のアポシニンが用いられるなら、当業者は本発明の製剤の作製のための比率をどのように調製するかをすぐに理解するだろう。しかしながら、このような場合は、副作用（例えば、ピクロリザ・クルロオアの他の植物化学種によって起こりうる胃の不調）を防ぐためにピクロリザ・クルロオアの量を制限することが必要だろう。しかしながら、大半の被験者は不快感なく１日当たり最大２，０００ｍｇのピクロリザ・クルロオア（クツキン min ２％）を摂取できることが知られている。
ペオノールは植物性物質及び植物抽出物に見出され得る。例えば、ペオノールは牡丹（Ｐａｅｏｎｉａ ｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａ）、芍薬（Ｐａｅｏｎｉａ ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ）、赤芍（Ｐａｅｏｎｉａ ｖｅｉｔｃｈｉｉ）、紅花山芍薬（Ｐａｅｏｎｉａ ｏｂｏｖａｔａ）、大黄根茎（Ｒｈｅｕｍ ｐａｌｍａｔｕｍ（ｒｈｉｚｏｍｅ））及びオウゴン根エキス（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ）に見出され得る。本発明の前記製剤及び調製物は２－ヒドロキシ－４－メトキシアセトフェノン（ペオノール）を含む。
好ましくは、ペオノールは植物及び精製物から合成又は抽出される。これは単離されたペオノールとして称されうる。本明細書に従うその量及び比は単離されたペオノールに言及する。あまり好ましくないことに、ペオノールは植物（すなわち、未精製の植物又は根の抽出物の形状で不溶性混合物の一部）の直接的な抽出物として本発明に係る調製物内に存在しうる。これらは「天然型の」ペオノール又は「天然のペオノール」と称されるだろう。例えば、牡丹（Ｐａｅｏｎｉａ ｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａ）の形状で本発明に係る調製液中に存在するペオノールは「天然のペオノール」と称されるだろう。「天然型の」ペオノール又は「天然のペオノール」という用語は、ペオノールのグリコシド、例えばペオノールが見つかった植物種内で見られたそれらをまた含む。そのようなグリコシドは例えばペオニン（Ｐａｅｏｎｉｎ）、ペオノリド（Ｐａｅｏｎｏｌｉｄｅ）及びペオノシド（Ｐａｅｏｎｏｓｉｄｅ）を含む。天然のペオノールが用いられるなら、当業者は本発明の製剤の提供のために比率をどのように調節するかをすぐに理解するだろう。
天然のペオノールと比較して単離されたペオノールはさらに一貫した品質のペオノールを提供する。結果的に、単離したペオノールは本出願で好まれて用いられる。本発明の製剤は、炎症性疾患の治療に用いられる。本開示の製剤はまた、神経変性疾患の治療に用いられうる。
本発明によると、（ａ）ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物の共融混合物を形成することを含む、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤の製造方法が提供される。
本発明によると、（ａ）ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物の共融混合物を形成すること；及び（ｂ）賦形剤（例えばグリコール）を添加することを含む、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む液体製剤の製造方法がさらに提供される。
本発明によると、ペオノール又はその異性体及びアポシニン又はその異性体の活性化合物を含む共融混合物から作製された製剤が提供される。好ましくはその製剤は液体である。
以下の実施を参照して、本発明を詳細に説明する。
実施例１：
室温で安定な液体の１０００ｍｇのＡＰＰＡ製剤を製造するために、７７７．８ｍｇのペオノールと２２２．２ｍｇのアポシニンとを混合する。その混合物を加熱し、そして５５５．６ｍｇのＰＥＧ４００をその混合物を撹拌している間に加える。安定的な混合物は約３℃で一晩貯蔵された場合に凝固せず製造される。
実施例２：４００ｍｇのＡＰＰＡカプセル
約４００ｍｇのＡＰＰＡを含む製剤を製造するために、３１１．１ｍｇのペオノールを８８．９ｍｇのアポシニンに混合する。その混合物を加熱し、そして２２２．２ｍｇのＰＥＧ４００をその混合物を撹拌している間に加える。これは室温で安定な０．５３３ｍＬのペオノール及びアポシニンの液体製剤を生じる。これをカプセルの形状の医薬品の提供のために当該技術分野で既知の方法でソフトゲルカプセル内にカプセル化してもよい。
実施例３：８００ｍｇのＡＰＰＡカプセル
約８００ｍｇのＡＰＰＡを含む製剤の製造のために、６２２．２ｍｇのペオノールを１７７．８ｍｇのアポシニンに混合する。その混合物を加熱し、そして４４４．４ｍｇのＰＥＧ４００をその混合物を撹拌している間に加える。これは室温で安定な１．０７ｍＬのペオノール及びアポシニンの液体製剤を生じる。これをカプセルの形状の医薬品の提供のために当該技術分野で既知の方法でソフトゲルカプセル内にカプセル化してもよい。

Claims (22)

  1. ２－ヒドロキシ－４－メトキシアセトフェノン（ペオノール）及び４－ヒドロキシ－３－メトキシアセトフェノン（アポシニン）を活性化合物として含む液体製剤であって、ここでペオノールとアポシニンとの質量比が３：２から９：１である液体製剤であって、少なくとも一つの賦形剤をさらに含み、その中で活性化合物の総量と賦形剤との質量比が２：３から１９：１である液体製剤であって、かつ
    ここで、前記賦形剤がグリコール、多価アルコール、又はそのエステル及び／又はエーテルである液体製剤。
  2. 前記賦形剤がグリコールである請求項１に記載の製剤。
  3. 前記賦形剤がポリエチレングリコールである請求項２に記載の製剤。
  4. 前記賦形剤がポリエチレングリコール４００である請求項３に記載の製剤。
  5. ペオノールとアポシニンとの質量比が８０：２０から７７．７：２２．３である請求項１～４のいずれか一項に記載の製剤。
  6. 活性化合物の総量と賦形剤との質量比が６４：３６である請求項１～５のいずれか一項に記載の製剤。
  7. 前記製剤が室温で安定である請求項１～６のいずれか一項に記載の製剤。
  8. ２－ヒドロキシ－４－メトキシアセトフェノン（ペオノール）及び４－ヒドロキシ－３－メトキシアセトフェノン（アポシニン）の共融混合物を含む請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。
  9. 活性化合物であるペオノール及びアポシニンの共融混合物を含む液体製剤であって、前記液体製剤は、少なくとも１つの賦形剤をさらに含む製剤。
  10. 前記賦形剤がグリコール、多価アルコール、又はそのエステル及び／又はエーテルである請求項９に記載の製剤。
  11. 前記賦形剤がグリコールである請求項１０に記載の製剤。
  12. 前記賦形剤がポリエチレングリコールである請求項１１に記載の製剤。
  13. 前記賦形剤がポリエチレングリコール４００である請求項１２に記載の製剤。
  14. 活性化合物の総量と賦形剤との質量比が２：３から１９：１で、好ましくは２：３から９：１である請求項９～１３のいずれか一項に記載の製剤。
  15. 活性化合物の総量と賦形剤との質量比が６４：３６である請求項９～１４のいずれか一項に記載の製剤。
  16. ペオノールとアポシニンとの質量比が３：２から９：１である請求項９～１５のいずれか一項に記載の製剤。
  17. ペオノールとアポシニンとの質量比が８０：２０から７７．７：２２．３である請求項９～１６のいずれか一項に記載の製剤。
  18. 前記製剤が室温で安定である請求項９～１７のいずれか一項に記載の製剤。
  19. 炎症性疾患の治療のための請求項１～１８のいずれか一項に記載の製剤。
  20. 神経変性疾患の治療のための請求項１～１９のいずれか一項に記載の製剤。
  21. （ａ）活性化合物であるペオノール及びアポシニンの共融混合物を形成することを含む、ペオノール及びアポシニンを含む液体製剤の製造方法。
  22. （ｂ）賦形剤（例えばグリコール）を添加することをさらに含む請求項２１に記載の製造方法。
JP2020545869A 2017-11-23 2018-11-22 ペオノール及びアポシニンを含む液体製剤 Active JP7314157B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023079234A JP2023104963A (ja) 2017-11-23 2023-05-12 ペオノール及びアポシニンを含む液体製剤

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1719464.8A GB2568698A (en) 2017-11-23 2017-11-23 Formulation
GB1719464.8 2017-11-23
PCT/EP2018/082178 WO2019101842A1 (en) 2017-11-23 2018-11-22 Liquid formulation comprising paeonol and apocynin

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023079234A Division JP2023104963A (ja) 2017-11-23 2023-05-12 ペオノール及びアポシニンを含む液体製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021504461A JP2021504461A (ja) 2021-02-15
JP7314157B2 true JP7314157B2 (ja) 2023-07-25

Family

ID=60950758

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020545869A Active JP7314157B2 (ja) 2017-11-23 2018-11-22 ペオノール及びアポシニンを含む液体製剤
JP2023079234A Pending JP2023104963A (ja) 2017-11-23 2023-05-12 ペオノール及びアポシニンを含む液体製剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023079234A Pending JP2023104963A (ja) 2017-11-23 2023-05-12 ペオノール及びアポシニンを含む液体製剤

Country Status (20)

Country Link
US (2) US11701325B2 (ja)
EP (2) EP3713546B1 (ja)
JP (2) JP7314157B2 (ja)
KR (1) KR20200090858A (ja)
CN (2) CN111372572B (ja)
AU (2) AU2018371165B2 (ja)
CA (1) CA3082945A1 (ja)
CY (1) CY1124986T1 (ja)
DK (1) DK3713546T3 (ja)
ES (1) ES2906761T3 (ja)
GB (1) GB2568698A (ja)
HR (1) HRP20220303T1 (ja)
HU (1) HUE057595T2 (ja)
LT (1) LT3713546T (ja)
MX (2) MX2020005313A (ja)
PL (1) PL3713546T3 (ja)
PT (1) PT3713546T (ja)
RS (1) RS62923B1 (ja)
SI (1) SI3713546T1 (ja)
WO (1) WO2019101842A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202218160D0 (en) * 2022-12-02 2023-01-18 Akl Res & Development Ltd Formulation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2016887A1 (en) * 1989-05-16 1990-11-16 Henrich H. Paradies Process for preparing optically active 2-aryl-alkanoic acids, in particular 2-aryl propionic acids
CN100544708C (zh) * 2004-08-18 2009-09-30 上海佰加壹医药有限公司 一种丹皮酚软胶囊及其制备方法
GB2424833B (en) * 2005-04-08 2008-12-10 Nicholas John Larkins Anti-inflammatory formulation comprising apocyanin and paeonol
GB2463080A (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nicholas John Larkins Pharmaceutical preparation
GB201115757D0 (en) * 2011-09-12 2011-10-26 Akl Inflammatory Ltd Formulation for the treatment of benign prostate hyperplasia
GB201416909D0 (en) * 2014-09-25 2014-11-12 Prosonix Ltd Method of forming concentrated solution
GB2547241A (en) * 2016-02-11 2017-08-16 Akl Res & Dev Ltd Anti-inflammatory formulation

Also Published As

Publication number Publication date
HUE057595T2 (hu) 2022-05-28
WO2019101842A1 (en) 2019-05-31
RS62923B1 (sr) 2022-03-31
SI3713546T1 (sl) 2022-04-29
US20230330017A1 (en) 2023-10-19
ES2906761T3 (es) 2022-04-20
MX2020005313A (es) 2020-08-17
JP2021504461A (ja) 2021-02-15
MX2022008551A (es) 2022-08-10
CN111372572B (zh) 2023-08-29
GB201719464D0 (en) 2018-01-10
AU2018371165A1 (en) 2020-05-21
EP4019005A1 (en) 2022-06-29
CN116999417A (zh) 2023-11-07
CY1124986T1 (el) 2023-01-05
PT3713546T (pt) 2022-02-02
AU2024203514A1 (en) 2024-06-20
AU2018371165B2 (en) 2024-02-29
US11701325B2 (en) 2023-07-18
EP3713546B1 (en) 2021-12-08
DK3713546T3 (da) 2022-01-31
HRP20220303T1 (hr) 2022-05-13
KR20200090858A (ko) 2020-07-29
US20200297628A1 (en) 2020-09-24
CA3082945A1 (en) 2019-05-31
PL3713546T3 (pl) 2022-05-02
EP3713546A1 (en) 2020-09-30
LT3713546T (lt) 2022-03-10
JP2023104963A (ja) 2023-07-28
CN111372572A (zh) 2020-07-03
GB2568698A (en) 2019-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2606332T3 (es) Formulaciones orales para la administración de butanos catecólicos incluyendo compuestos de NDGA
Xuan et al. Extended release of highly water soluble isoniazid attained through cocrystallization with curcumin
JPH10245337A (ja) 薬学的組成物
AU2024203514A1 (en) Liquid formulation comprising paeonol and apocynin
WO2012034540A1 (zh) 抗肿瘤药物组合物
WO2011071194A1 (ko) 20-O-β-D-글루코피라노실-20(S)-프로토파낙사디올을 포함하는 고체분산체
Wang et al. Research Progress of Plant Active Ingredients in Pharmaceutical Cocrystal
KR100485936B1 (ko) 진세노사이드 Rh2 및 Rg3 항암 조성물
KR20010068837A (ko) 느릅나무과에서 추출한 만소논이를 포함하는 항암제
KR20190083770A (ko) 밀크시슬을 포함하는 용출율이 향상된 간 질환 예방 및 치료용 조성물
TW200946140A (en) Stable-type Cucurbitacin medicinal liquid compositions
KR100379155B1 (ko) 새로운 진통제 조성물
JP2003321383A (ja) 更年期障害治療用組成物、性ホルモン上昇用組成物
KR101183384B1 (ko) 20?Ｏ?β?Ｄ?글루코피라노실?20（Ｓ）?프로토파낙사디올을 포함하는 고체분산체
US20240091244A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising picroside
RU2174836C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующим действием
CN103933248A (zh) 一种瑞香狼毒组分肠溶胶囊
CN103893402A (zh) 一种瑞香狼毒提取物栓剂
CN103908525A (zh) 一种瑞香狼毒提取物薄膜衣片
CN103933234A (zh) 一种瑞香狼毒提取物无糖颗粒
CN103893397A (zh) 一种瑞香狼毒提取物胃内漂浮片
CN103933238A (zh) 一种瑞香狼毒提取物糖衣片
CN103933235A (zh) 一种瑞香狼毒提取物软胶囊
CN103877266A (zh) 一种瑞香狼毒组分粉针剂
CN103877269A (zh) 一种瑞香狼毒提取物分散片

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211101

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220913

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220914

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20221212

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230111

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230214

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230512

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230620

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230712

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7314157

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150