PL249271B1 - Sól strontowa nimesulidu oraz sposób otrzymywania kryształów soli strontowej nimesulidu - Google Patents

Abstract

Istotą wynalazku jest nowy związek potencjalnie aktywny farmaceutycznie z grupy NLPZ - kryształ soli strontowej nimesulidu o wzorze sumarycznym C26H28N4O13S2Sr — pokazany na wzorze 1. W przedstawionym związku nimesulid występuje w postaci zjonizowanej - anionu. Strukturę związku cechuje obecność jonów strontu oraz cząsteczek wody. Wynalazek to również sposób otrzymywania soli strontowej nimesulidu.

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa substancja, kryształy nowej soli: soli strontowej nimesulidu oraz sposób otrzymywania kryształów soli strontowej nimesulidu.

Nimesulid - nazwa systematyczna: (2-fenoksy-4-nitro)metanosulfoanilid - jest lekiem zaliczanym do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), dostępnym w aptekach na receptę. Posiada właściwości przeciwgorączkowe, przeciwbólowe oraz przeciwzapalne, co opisano m.in. w Kress, H. G.; Baltov, A.; Basiński, A.; Berghea, F.; Castellsague, J.; Codreanu, C.; Copaciu, E.; Giamberardino, M. A.; Hakl, M.; Hrazdira, L.; Kokavec, M.; Lejcko, J.; Nachtnebl, L.; Stancik, R.; Śvec, A.; Tóth, T.; Vlaskovska, M. V; Woroń, J. (2016) Acute pain: a multifaceted challenge - the role of nimesulide, Current Medical Research and Opinion, 32(1), 23-36.

Tak jak większość leków NLPZ, mechanizm działania nimesulidu opiera się na hamowaniu aktywności cyklooksygenazy - enzymu, który bierze udział w syntezie prostaglandyn z lipidów błon komórkowych. Istnieją dwie izoformy tego enzymu COX-1 oraz COX-2. Pierwszy enzym jest aktywny w warunkach fizjologicznych w wielu tkankach. COX-2 jest enzymem, którego aktywność gwałtownie rośnie w przypadku tkanek objętych stanem zapalnym. Nimesulid w odróżnieniu od pozostałych leków NLPZ, działa preferencyjnie względem COX-2, niż COX-1, powodując zahamowanie syntezy prostaglandyn z tkanek objętych stanem zapalnym, co opisano w Vane, J. R.; Botting R. M. (1998) Mechanism of Action of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, The American Journal of Medicine, 104, 2-8.

Lek jest stosowany doustnie w formie granulatu lub tabletki, zwykle w dawce 200 mg na dobę. Lek w formie żelu przeznaczony do leczenia miejscowego bólu i obrzęków, stosuje się w dawce 3 g żelu, 2-3 razy na dobę. Substancja jest głównie wykorzystywana w leczeniu objawowym bólu do 15 dni.

Nimesulid jest substancją zaliczaną do słabych kwasów oraz wykazującą słabą rozpuszczalność w wodzie wynoszącą 0,01 mg/mL, co wykazano w publikacji Purcaru, S. O.; Ionescu, M.; Raneti, C.; Anuta, V.; Mircioiu, I.; Belu, I. (2010) Study of nimesulide release from solid pharmaceutical formulations in tween 80 solutions, Current Health Sciences Journal, 36(1), 42-9.

Stront to pierwiastek należący do grupy metali ziem alkalicznych. Substancje chemiczne z udziałem jonów strontu posiadają właściwości kościotwórcze i są wykorzystywane w leczeniu osteoporozy, co opublikowano w Cianferotti, L.; D’Asta, F.; Brandi, M. L. (2013). A review on strontium ranelate longterm antifracture efficacy in the treatment of postmenopausal osteoporosis, Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, 5(3), 127-139. Dodatkowo, w literaturze istnieją związki farmaceutycznie czynne z jonami strontu jako związek esomeprazol-stront (YoonJung, C.; HyeKyung, H.; Dongseong, Shin.; Kyoung S.L. & Kyung-Sang, Y. (2015) Comparison of the pharmacokinetics and tolerability of HCP1004 (a fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole strontium) and VIMOVO^® (a marketed fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole magnesium) in healthy volunteers, Drug Design, Development and Therapy, 9, 4127-4135.)

Znane są preparaty nimesulidu stanowiące dyspersje cząstek składnika czynnego w komponencie, który w przypadku kremów zawiera polimer hydrofitowy, substancję olejową, środek powierzchniowo czynny, substancję zasadową i wodę.

W opisie patentowym PL 190603 opisano miejscowe preparaty nimesulidu w postaci układów żelowych, zawierające polimer karboksywinylowy zobojętniony wodnym roztworem słabych zasad, rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z etanolu, izopropanolu, eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, oraz ewentualnie zawierające estry kaprylowe/kaprynowe i/lub glicerylo(8)OE, środki stabilizujące i/lub konserwanty, i mające zawartość wody w zakresie od 40 do 95% wagowych. Opisano też sposób otrzymania składający się z etapów:

- wytworzenie zdyspergowanej fazy wodnej zawierającej polimer karboksywinylowy jako środek żelotwórczy;

- dodanie rozpuszczalnika alkoholowego, wybranego z grupy składającej się z etanolu i izopropanolu, zdyspergowanie składnika czynnego nimesulidu, ewentualnie dodanie konserwantów i środków stabilizujących;

- zobojętnienie żywicy wodnym roztworem słabej zasady.

Z opisu patentowego PL 202852 znana jest kompozycja do stosowania miejscowego, która zawiera nimesulid w ilości od 0,1 do 5% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji, monooleinian gliceryny w ilości od 16,5 do 59% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji i niewodny rozpuszczalnik w ilości 25 do 82% wagowych w przeliczeniu na kompozycję wybrany z grupy obejmującej C1-C6-alkohol, N-metylopirolidon, glikol lub eter glikolowy, C8-C22 gliceryd lub etoksylowany gliceryd.

Zespół naukowy wynalazku zajmuje się kryształami soli nimesulidu jak i ich otrzymywaniem. Badania mające na celu poszukiwania innych form istniejących leków stanowią ważny aspekt w projektowaniu produktów o właściwościach leczniczych. Tworzenie nowych form leków - o ulepszonych właściwościach, a zwłaszcza o jak najmniejszych skutkach ubocznych związanych z ich przyjmowaniem jest możliwe dzięki projektowaniu wieloskładnikowych kryształów w formie soli, solwatów, polimorfów, czy kokryształów (Thakuria, R.; Sarma, B. (2018). Drug-Drug and Drug-Nutraceutical Cocrystal/Salt as Alternative Medicine for Com-bination Therapy: A Crystal Engineering Approach, Crystals, 8(2), 101, 1-39). Otrzymywanie kryształów wieloskładnikowych, w których przynajmniej jeden ze składników stanowi substancja aktywna farmaceutycznie umożliwia poprawę właściwości farmakodynamicznych leków posiadających ograniczony zakres terapeutyczny i wymagających stałej kontroli stężenia we krwi, a także minimalizować skutki uboczne ich stosowania (Blagden, N.; de Matas, M.; Gavan, P. T.; York, P. (2007) Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates, Advanced Drug Delivery Reviews, 59(7), 617-630).

Z dotychczasowego stanu wiedzy opisanej w The Cambridge Structural Database (CSD) wynika, że do tej pory zostało poznanych niewiele wieloskładnikowych kryształów z udziałem nimesulidu. CSD to ogólnoświatowa baza zawierająca zbiór wszystkich struktur krystalicznych związków organicznych i metaloorganicznych. Aktualnie w bazie znajdują się cztery struktury dwóch odmian polimorficznych nimesulidu zbadane w temperaturze pokojowej oraz niskiej temperaturze, jedna - pochodnej nimesulidu zmetylowanej na atomie azotu, cztery struktury kokryształów nimesulidu i pochodnych pirydyny co opisano w: Wang, M.; Ma, Y.; Shi, P.; Du, S.; Wu, S.; Gong J. (2021) Similar but Not the Same: Difference in the Ability to Form Cocrystals between Nimesulide and the Pyridine Analogues, Crystal Growth & Design, 21(1), 287-296 oraz pięć struktur kompleksów nimesulidu ze srebrem co opisano w: Dupont, L.; Pirotte, B.; Masereel, B.; Delarger, I; Geczy, J. (1995) Acta Crystallographica, C51, 507-509; Sanphui, P.; Sarma, B.; Nangia, A. (2011) Phase transformation in conformational polymorphs of nimesulide, Journal of phramace, Journal of Pharmaceutical Sciences, 100(6), 2287-2299; Michaux, C.; Charrier, C.; Julemont, F.; Norberg, B.; Dogne, J. M.; Durant, F. (2001) Acta Crystallographica, E57, 1012-1013. Badania aktywności niektórych kompleksów dowodzą, że posiadają one nie tylko właściwości przeciwbólowe, ale także przeciwnowotworowe. Kompleksy nimesulidu ze srebrem opisane w Banti, C. N.; Papatriantafyllopoulou, C.; Manoli, M.; Tasiopoulos, A. J.; Hadjikakou, S. K. (2016) Nimesulide Silver Metallodrugs, Containing the Mitochondriotropic, Triaryl Derivatives of Pnictogen; Anticancer Activity against Human Breast Cancer Cells, Inorganic Chemistry, 55, 17, 8681 — 8696 wykazują właściwości ochronne przed rozwojem nowotworu piersi.

Istotą wynalazku jest nowy związek potencjalnie aktywny farmaceutycznie z grupy NLPZ - kryształy soli strontowej o wzorze sumarycznym C2sH28N4O13S2Sr - pokazany jako Wzór 1. W przedstawionym związku nimesulid występuje w postaci zjonizowanej - anionu.

Korzystnie sól strontowa nimesulidu występuje w postaci krystalicznego ciała stałego.

Istotą wynalazku jest także sposób wytwarzania kryształów soli strontowej nimesulidu o wzorze sumarycznym C2sH28N4O13S2Sr - pokazany jako Wzór 1 charakteryzujący się tym, że składa się z następujących etapów:

- substraty: nimesulid oraz wodorotlenek strontu w formie sproszkowanych ciał stałych miesza się ze sobą w równomolowym stosunku, tworząc mieszaninę;

- następnie mieszaninę rozpuszcza się w rozpuszczalniku: alkoholu etylowym i wodzie, w równym stosunku objętościowym, uzyskując roztwór;

- w kolejnym etapie roztwór doprowadza się do temperatury wrzenia i taką reakcję prowadzi się przez 20 minut do całkowitego rozpuszczenia substratów;

- w ostatnim etapie otrzymany roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej w miejscu bez dostępu światła słonecznego do całkowitego odparowania rozpuszczalnika i krystalizacji związku.

Korzystnie reakcja zachodzi z wydajnością nie mniejszą niż 50%, gdy nimesulid i wodorotlenek strontu, zmiesza się w stosunku molowym 1:1.

Wynalazek może mieć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako lek przeciwbólowy, przeciwzapalny oraz przeciwgorączkowy, w chorobach zwyrodnieniowych stawów i innych, a także przy otrzymywaniu leków w leczeniu osteoporozy, co potwierdzają badania właściwości podobnych substancji opisane w literaturze naukowej.

Otrzymany wynalazek stanowi nowy, wieloskładnikowy związek stały z udziałem nimesulidu substancji aktywnej farmaceutycznie. Uzyskana struktura może wykazywać nowe działania lecznicze.

PL 249271 Β1

Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach jego wykonania oraz rysunkach, gdzie:

Fig. 1 przedstawia część asymetryczną komórki elementarnej strontowej soli nimesulidu o Wzorze 1 wraz z podaną numeracją atomów.

Fig. 2 przedstawia upakowanie jonów w sieci krystalicznej strontowej soli nimesulidu o Wzorze 1 pokazujący występujące oddziaływania.

Fig. 3 przedstawia wykres temperatury topnienia kryształów strontowej soli nimesulidu o Wzorze 1 wykonany na kriometrze BUCHI.

Fig. 4 przedstawia porównanie widm ATR-FTIR nimesulidu oraz soli strontowej nimesulidu

Przykład 1

Odważono i zmieszano równomolową liczbę gramów substratów: 50 mg nimesulidu (0,162 mmol) oraz 19,72 mg wodorotlenku strontu (0,162 mmol). Następnie mieszaninę substratów rozpuszczono w alkoholu etylowym (rozpuszczalniku) i wodzie w takim samym stosunku objętościowym - co najmniej w 5 cm³ alkoholu etylowego. W celu całkowitego rozpuszczenia w/w mieszaniny - układ doprowadzono do wrzenia i tak całość ogrzewano przez co najmniej 20 min. Zlewkę z roztworem pozostawia się w temperaturze pokojowej do całkowitego odparowania rozpuszczalnika, w miejscu pozbawionym dostępu światła słonecznego. Po 5 dniach otrzymano na dnie zlewki żółte kryształy produktu. Otrzymany produkt to kryształy soli strontowej nimesulidu (Wzór 1), co potwierdzają badania rentgenostrukturalne XRD pokazane w tabeli 1, na Fig. 1-2, wykres temperatury topnienia pokazany na Fig. 3 oraz widmo ATR-FTIR pokazane na Fig. 4. Pomiary metodą rentgenowskiej analizy strukturalnej XRD przeprowadzono w temperaturze 20°C na czterokołowym dyfraktometrze Gemini R Ultra z detektorem Ruby CCD, firmy Oxford Diffraction, wykorzystując promieniowanie o długości fali Xmo = 0,71073 A. Rejestrację, redukcję i analizę danych wykonano przy użyciu programów CRYSALIS-CCD i CRYSALIS-RED. Strukturę rozwiązano metodami bezpośrednimi przy użyciu programu SHELXS-2013 i udokładniono przy użyciu programu SHELXL-17, co przedstawiono w Tabeli 1.

Pełne dane krystalograficzne dotyczące struktury krystalicznej związku zostały zdeponowane w Cambridge Crystallographic Data Centre (numer depozytu: CCDC 2332827) i można je uzyskać ze strony internetowej: http://www.ccdc.cam.ac.uk lub pisemnie pod adresem: The Director, CCDC, 12 Union Road, Cambridge, CB2 1EZ, Wielka Brytania.

Tabela 1. Wybrane dane krystalograficzne dla kryształów soli strontowej nimesulidu (Wzór 1)

Wzór empiryczny	C2sH2sN40i3S2Sr
Masa molowa [g/mol]	756,26
Temperatura pomiaru [K]	293(2)
Długość fali promieniowania [A]	0,71073
Układ krystalograficzny	jednoskośny
Grupa przestrzenna	P2Jn
Parametry komórki elementarnej	a = 34,835(5) A a = 90° b = 7,2995(5) A β = 114,459(17)° c = 14,2995( 17) A γ = 90°
Objętość komórki elementarnej [A3]	3309,7(8)
Liczba cząsteczek w komórce elementarnej	4
Gęstość teoretyczna kryształu [g/cm3]	1,518
Współczynnik absorpcji liniowej, μ [mm4]	1,823
Zakres kąta θ [°]	3,385 -25,001
Wskaźnik rozbieżności dla refleksów Τ>2σ(Ι)	R1 = 0,0565, wR2 = 0,0974
Wskaźnik rozbieżności dla wszystkich refleksów	R1 =0,1349, wR2 = 0,1226

PL 249271 Β1

Z Tabeli 1 wynika, że sól strontowa nimesulidu o Wzorze 1 krystalizuje w układzie jednoskośnym, grupie przestrzennej P2/n. W części asymetrycznej komórki elementarnej kryształów badanego związku znajdują się dwa aniony nimesulidu, jeden kation strontu oraz trzy cząsteczki wody, co pokazano na Fig. 1. Analiza upakowania w sieci krystalicznej pokazuje, że jony są połączone poprzez wiązania wodorowe, wiązania typu π···π orz Ο-Η···π, co pokazano na Fig. 2.

Przy użyciu aparatu BUCHI została zbadana temperatura topnienia kryształów otrzymanej soli, która wynosi 243,6°C, co pokazano na wykresie temperatury topnienia na Fig. 3.

Przy użyciu aparatu Perkin Elmer Spectrum 2™ instrument (Perkin Elmer, Waltham, USA) zostały wykonane widma ATR-FTIR dla czystego nimesulidu oraz kryształów otrzymanej soli, potwierdzające strukturę otrzymanego związku, co pokazano na Fig. 4

Nimesulid, ATR-FTIR (cm-¹): 3278 (vNH), 1589-1487 (vC=C), 1514 i 1316 (v_as i v_symNO₂), 1335 i 1150 (vas i vsymSO₂), 1282-1069 (vC-N i vC-O).

Związek o wzorze 1, ATR-FTIR (cm·¹): 1582-1486 (vC=C i v_asNO₂), 1329 (v_asSO₂ i/lub v_symNO₂), 1150 (vs_ymSO₂), 1293-1083 (vC-N i vC-O),

Claims (4)

1. Sól strontowa nimesulidu o wzorze sumarycznym C₂6H₂sN4Oi3S₂Sr o Wzorze 1:

gdzie nimesulid występuje w postaci zjonizowanej.

2. Sól strontowa nimesulidu według zastrz. 1 znamienna tym, że występuje w postaci stałej krystalicznej.

3. Sposób wytwarzania kryształów soli strontowej nimesulidu o wzorze sumarycznym C₂6H₂sN4Oi3S₂Sr - pokazany jako Wzór 1 znamienny tym, że składa się z następujących etapów:

- substraty: nimesulid oraz wodorotlenek strontu w formie sproszkowanych ciał stałych miesza się ze sobą w równomolowym stosunku, tworząc mieszaninę;

- następnie mieszaninę rozpuszcza się w rozpuszczalniku - alkoholu etylowym i wodzie, w równym stosunku objętościowym, uzyskując roztwór;

- w kolejnym etapie roztwór doprowadza się do temperatury wrzenia i taką reakcję prowadzi się przez 20 minut do całkowitego rozpuszczenia substratów;

- w ostatnim etapie otrzymany roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej w miejscu bez dostępu światła słonecznego do całkowitego odparowania rozpuszczalnika i krystalizacji związku.

4. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że reakcja zachodzi z wydajnością nie mniejszą niż 50%, gdy nimesulid i wodorotlenek strontu, zmiesza się w stosunku molowym 1:1.