PL249270B1 - Sól barowa nimesulidu oraz sposób otrzymywania kryształów soli barowej nimesulidu - Google Patents

Abstract

Istotą wynalazku jest nowy związek potencjalnie aktywny farmaceutycznie z grupy NLPZ - kryształ soli barowej nimesulidu o wzorze sumarycznym C26H26N4O12S2Ba — pokazany na wzorze 1. W przedstawionym związku nimesulid występuje w postaci zjonizowanej — anionu. Strukturę związku cechuje obecność jonów baru oraz obecność cząsteczek wody. Wynalazek to również sposób otrzymywania soli barowej nimesulidu.

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa substancja, kryształy nowej soli: soli barowej nimesulidu oraz sposób otrzymywania kryształów soli barowej nimesulidu.

Nimesulid - nazwa systematyczna: (2-fenoksy-4-nitro)metanosulfoanilid - jest lekiem zaliczanym do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), dostępnym w aptekach na receptę. Posiada właściwości przeciwgorączkowe, przeciwbólowe oraz przeciwzapalne, co opisano m.in. w Kress, H. G.; Baltov, A.; Basiński, A.; Berghea, F.; Castellsague, J.; Codreanu, C.; Copaciu, E.; Giamberardino, M. A.; Hakl, M.; Hrazdira, L.; Kokavec, M.; Lejcko, J.; Nachtnebl, L.; Stancik, R.; Śvec, A.; Tóth, T.; Vlaskovska, M. V; Woroń, J. (2016) Acute pain: a multifaceted challenge - the role of nimesulide, Current Medical Research and Opinion, 32(1), 23-36.

Tak jak większość leków NLPZ, mechanizm działania nimesulidu opiera się na hamowaniu aktywności cyklooksygenazy - enzymu, który bierze udział w syntezie prostaglandyn z lipidów błon komórkowych. Istnieją dwie izoformy tego enzymu COX-1 oraz COX-2. Pierwszy enzym jest aktywny w warunkach fizjologicznych w wielu tkankach. COX-2 jest enzymem, którego aktywność gwałtownie rośnie w przypadku tkanek objętych stanem zapalnym. Nimesulid w odróżnieniu od pozostałych leków NLPZ, działa preferencyjnie względem COX-2, niż COX-1, powodując zahamowanie syntezy prostaglandyn z tkanek objętych stanem zapalnym, co opisano w Vane, J. R.; Botting R. M. (1998) Mechanism of Action of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, The American Journal of Medicine, 104, 2-8.

Lek jest stosowany doustnie w formie granulatu lub tabletki, zwykle w dawce 200 mg na dobę. Lek w formie żelu przeznaczony do leczenia miejscowego bólu i obrzęków, stosuje się w dawce 3 g żelu, 2-3 razy na dobę. Substancja jest głównie wykorzystywana w leczeniu objawowym bólu do 15 dni.

Nimesulid jest substancją zaliczaną do słabych kwasów oraz wykazującą słabą rozpuszczalność w wodzie wynoszącą 0,01 mg/mL, co wykazano w publikacji Purcaru, S. O.; lonescu, M.; Raneti, C.; Anuta, V.; Mircioiu, I.; Belu, I. (2010) Study of nimesulide release from solid pharmaceutical formulations in tween 80 solutions, Current Health Sciences Journal, 36(1), 42-9.

Bar to pierwiastek należący do grupy metali ziem alkalicznych. Związki chemiczne zawierające jony baru są wykorzystywane jako kontrast w badaniach rentgenowskich, co opisano w Zaccarini, D. J., Lubin, D., Sanyal, S. et al. (2022) Barium Sulfate Deposition in the Gastrointestinal Tract: Review of the literature, Diagnostic Pathology 17, 99. Dodatkowo, w literaturze istnieją związki farmaceutycznie czynne z jonami baru jako sól barowa naproksenu, co opisano w Goia, C.; Matijevic, E. (1998) Precipitation of Barium and Calcium Naproxenate Particles of Different Morphologies, Journal of Colloid and Interface Science, 206(2), 583-591.

Znane są preparaty nimesulidu stanowiące dyspersje cząstek składnika czynnego w komponencie, który w przypadku kremów zawiera polimer hydrofitowy, substancję olejową, środek powierzchniowo czynny, substancję zasadową i wodę.

W opisie patentowym PL 190603 opisano miejscowe preparaty nimesulidu w postaci układów żelowych, zawierające polimer karboksywinylowy zobojętniony wodnym roztworem słabych zasad, rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z etanolu, izopropanolu, eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, oraz ewentualnie zawierające estry kaprylowe/kaprynowe i/lub glicerylo(8)OE, środki stabilizujące i/lub konserwanty, i mające zawartość wody w zakresie od 40 do 95% wagowych. Opisa no też sposób otrzymania składający się z etapów:

- wytworzenie zdyspergowanej fazy wodnej zawierającej polimer karboksywinylowy jako środek żelotwórczy;

- dodanie rozpuszczalnika alkoholowego, wybranego z grupy składającej się z etanolu i izopropanolu, zdyspergowanie składnika czynnego nimesulidu, ewentualnie dodanie konserwantów i środków stabilizujących;

- zobojętnienie żywicy wodnym roztworem słabej zasady.

Z opisu patentowego PL 202852 znana jest kompozycja do stosowania miejscowego, która zawiera nimesulid w ilości od 0,1 do 5% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji, monooleinian gliceryny w ilości od 16,5 do 59% wagowych w przeliczeniu na masę kompozycji i niewodny rozpuszczalnik w ilości 25 do 82% wagowych w przeliczeniu na kompozycję wybrany z grupy obejmującej C1-C6-alkohol, N-metylopirolidon, glikol lub eter glikolowy, C8-C22 gliceryd lub etoksylowany gliceryd.

Zespół naukowy wynalazku zajmuje się kryształami soli nimesulidu jak i ich otrzymywaniem. Badania mające na celu poszukiwania innych form istniejących leków stanowią ważny aspekt w projekto waniu produktów o właściwościach leczniczych. Tworzenie nowych form leków - o ulepszonych właściwościach, a zwłaszcza o jak najmniejszych skutkach ubocznych związanych z ich przyjmowaniem jest możliwe dzięki projektowaniu wieloskładnikowych kryształów w formie soli, solwatów, polimorfów, czy kokryształów (Thakuria, R.; Sarma, B. (2018). Drug-Drug and Drug-Nutraceutical Cocrystal/Salt as Alternative Medicine for Com-bination Therapy: A Crystal Engineering Approach, Crystals, 8(2), 101, 1-39). Otrzymywanie kryształów wieloskładnikowych, w których przynajmniej jeden ze składników stanowi substancja aktywna farmaceutycznie umożliwia poprawę właściwości farmakodynamicznych leków posiadających ograniczony zakres terapeutyczny i wymagających stałej kontroli stężenia we krwi, a także minimalizować skutki uboczne ich stosowania (Blagden, N.; de Matas, M.; Gavan, P. T.; York, P. (2007) Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improve solubility and dissolution rates, Advanced Drug Delivery Reviews, 59(7), 617-630).

Z dotychczasowego stanu wiedzy opisanej w The Cambridge Structural Database (CSD) wynika, że do tej pory zostało poznanych niewiele wieloskładnikowych kryształów z udziałem nimesulidu. CSD to ogólnoświatowa baza zawierająca zbiór wszystkich struktur krystalicznych związków organicznych i metaloorganicznych. Aktualnie w bazie znajdują się cztery struktury dwóch odmian polimorficznych nimesulidu zbadane w temperaturze pokojowej oraz niskiej temperaturze, jedna - pochodnej nimesulidu zmetylowanej na atomie azotu, 4 struktury kokryształów nimesulidu i pochodnych piryd yny co opisano w: Wang, M.; Ma, Y.; Shi, P.; Du, S.; Wu, S.; Gong J. (2021) Similar but Not the Same: Difference in the Ability to Form Cocrystals between Nimesulide and the Pyridine Analogues, Crystal Growth & Design, 21(1), 287-296 oraz 5 struktur kompleksów nimesulidu ze srebrem co opisano w: Dupont, L.; Pirotte, B.; Masereel, B.; Delarger, J.; Geczy, J. (1995) Acta Crystallographica, C51, 507-509; Sanphui, P.; Sarma, B.; Nangia, A. (2011) Phase transformation in conformational polymorphs of nimesulide, Journal of phramace, Journal of Pharmaceutical Sciences, 100(6), 2287-2299; Michaux, C.; Charlier, C.; Julemont, F.; Norberg, B.; Dogne, J. M.; Durant, F. (2001) Acta Crystallographica, E57, 1012-1013. Badania aktywności niektórych kompleksów dowodzą, że posiadają one nie tylko właściwości przeciwbólowe, ale także przeciwnowotworowe. Kompleksy nimesulidu ze srebrem opisane w Banti, C. N.; Papatriantafyllopoulou, C.; Manoli, M.; Tasiopoulos, A. J.; Hadjikakou, S. K. (2016) Nimesulide Silver Metallodrugs, Containing the Mitochondriotropic, Triaryl Derivatives of Pnictogen; Anticancer Activity against Human Breast Cancer Cells, Inorganic Chemistry, 55, 17, 8681-8696 wykazują właściwości ochronne przed rozwojem nowotworu piersi.

Istotą wynalazku jest nowy związek potencjalnie aktywny farmaceutycznie z grupy NLPZ - kryształy soli barowej nimesulidu o wzorze sumarycznym C2sH2sN4O12S2Ba - pokazany jako Wzór 1. W przedstawionym związku nimesulid występuje w postaci zjonizowanej - anionu.

Korzystnie sól barowa nimesulidu występuje w postaci krystalicznego ciała stałego.

Istotą wynalazku jest także sposób wytwarzania kryształów soli barowej nimesulidu o wzorze sumarycznym C2sH2sN4O12S2Ba - pokazany jako Wzór 1, charakteryzujący się tym, że składa się z następujących etapów:

- substraty: nimesulid oraz wodorotlenek baru w formie sproszkowanych ciał stałych, miesza się ze sobą w równym stosunku molowym, tworząc mieszaninę;

- następnie mieszaninę rozpuszcza się w rozpuszczalniku - alkoholu etylowym i wodzie, w równym stosunku objętościowym, uzyskując roztwór;

- w kolejnym etapie roztwór doprowadza się do temperatury wrzenia i taką reakcję prowadzi się przez 20 minut do całkowitego rozpuszczenia substratów;

- w ostatnim etapie otrzymany roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej w miejscu bez dostępu światła słonecznego do całkowitego odparowania rozpuszczalnika i krystalizacji związku.

Korzystnie reakcja zachodzi z wydajnością nie mniejszą niż 50%, gdy nimesulid i wodorotlenek baru zmiesza się w stosunku molowym 1:1.

Wynalazek może mieć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako lek przeciwbólowy, przeciwzapalny oraz przeciwgorączkowy, w chorobach zwyrodnieniowych stawów i innych, a także jako środek kontrastowy co potwierdzają badania właściwości podobnych substancji opisane w literaturze naukowej.

Otrzymany wynalazek stanowi nowy, wieloskładnikowy związek stały z udziałem nimesulidu substancji aktywnej farmaceutycznie. Uzyskana struktura może wykazywać nowe działania lecznicze.

PL 249270 BI

Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach jego wykonania oraz rysunkach, gdzie:

Fig. 1 przedstawia część asymetryczną komórki elementarnej barowej soli nimesulidu o wzorze 1 wraz z podaną numeracją atomów.

Fig. 2 przedstawia upakowanie jonów w sieci krystalicznej barowej soli nimesulidu o wzorze 1 pokazujący występujące oddziaływania.

Fig. 3 przedstawia wykres temperatury topnienia kryształów barowej soli nimesulidu o wzorze \ 1 wykonany na kriometrze BUCHI.

Fig.4 p rzedstawia porównanie widm ATR-FTIR nimesulidu oraz soli barowej nimesulidu.

Przykład 1

Odważono i zmieszano równomolową liczbę gramów substratów: 50 mg nimesulidu (0,162 mmol) oraz 27,7 mg wodorotlenku baru (0,162 mmol).

Następnie mieszaninę substratów rozpuszczono w alkoholu etylowym (rozpuszczalniku) i wodzie w takim samym stosunku objętościowym - co najmniej w 5 cm³ alkoholu etylowego. W celu całkowitego rozpuszczenia w/w mieszaniny - układ doprowadzono do wrzenia i tak całość ogrzewano przez co najmniej 20 minut. Zlewkę z roztworem pozostawia się w temperaturze pokojowej do całkowitego odparowania rozpuszczalnika, w miejscu pozbawionym dostępu światła słonecznego. Po 5 dniach otrzymano na dnie zlewki żółto-pomarańczowe kryształy produktu. Otrzymany produkt to kryształy soli barowej nimesulidu (wzór 1), co potwierdzają badania rentgenostrukturalne XRD pokazane w tabeli 1 oraz na Fig. 1-2, wykres temperatury topnienia pokazany na Fig. 3 oraz widmo ATR-FTIR pokazane na Fig. 4. Pomiary metodą rentgenowskiej analizy strukturalnej XRD przeprowadzono w temperaturze 20°C na czterokołowym dyfraktometrze Gemini R Ultra z detektorem Ruby CCD, firmy Oxford Diffraction wykorzystując promieniowanie o długości fali Xmo = 0,71 073 A. Rejestrację, redukcję i analizę danych wykonano przy użyciu programów CRYSALIS-CCD i CRYSALIS-RED. Strukturę rozwiązano metodami bezpośrednimi przy użyciu programu SHELXS- 2013 i udokładniono przy użyciu programu SHELXL-17, co przedstawiono w Tabeli 1.

Pełne dane krystalograficzne dotyczące struktury krystalicznej związku zostały zdeponowane w Cambridge Crystallographic Data Centre (numer depozytu: CCDC 2332828) i można je uzyskać ze strony internetowej: http://www.ccdc.cam.ac.uk lub pisemnie pod adresem: The Director, CCDC, 12 Union Road, Cambridge, CB2 1EZ, Wielka Brytania.

Tabela 1. Wybrane dane krystalograficzne dla kryształów soli barowej nimesulidu (Wzór 1)

Wzór empiryczny	C^LUN-OnSiBa
Masa molowa [g/mol]	787,97
Temperatura pomiaru [K]	293(2)
Długość fali promieniowama [A]	0,71073
Układ kry stalograficzny	jednoskośny
Grupa przestrzenna	Ilia
Parametry komórki elementarnej	a = 26,2150(11) A a = 90° b = 7,9077(3) A β= 113,318(6)° c = 31,5526(17) A y = 90°
Objętość komórki elementarnej [A3]	6006,6(5)
Liczba cząsteczek w komórce elementarnej	8

PL 249270 BI

Gęstość teoretyczna kry ształu [g/cm31	1,743
Współczynnik absorpcji liniowej, μ [mm1]	1,531
Zakres kąta 0 [ ° |	3,33 - 25,00
Wskaźnik rozbieżności dla refleksów Ι>2σ(Ι)	R1 = 0,0358, wR2 = 0,0681
Wskaźnik rozbieżności dla wszystkich refleksów	R1 = 0,0521, wR2 = 0,0733

Tabeli 1 wynika, że sól barowa nimesulidu o Wzorze 1 krystalizuje w układzie jednoskośnym, grupie przestrzennej /2/a. W części asymetrycznej komórki elementarnej kryształów badanego związku znajdują się dwa aniony nimesulidu, jeden kation baru oraz dwie cząsteczki wody, co pokazano na Fig. 1. Analiza upakowania w sieci krystalicznej pokazuje, że jony są połączone poprzez wiązania wodorowe, wiązania typu, co pokazano na Fig. 2.

Przy użyciu aparatu BUCHI została zbadana temperatura topnienia kryształów otrzymanej soli, która wynosi 221,3°C, co pokazano na wykresie temperatury topnienia na Fig. 3.

Przy użyciu aparatu Perkin Elmer Spectrum 2™ instrument (Perkin Elmer, Waltham, USA) zostały wykonane widma ATR-FTIR dla czystego nimesulidu oraz kryształów otrzymanej soli, potwierdzające strukturę otrzymanego związku, co pokazano na Fig. 4.

Nimesulid, ATR-FTIR (cm-¹): 3278 (vNH), 1589-1487 (vC=C), 1514 i 1316 (v_as i v_symNO₂), 1335 i 1150 (vas i vsymSO₂), 1282-1069 (vC-N i vC-O).

Związek o wzorze 1, ATR-FTIR (cm-¹): 1582-1472 (vC=C i v_asNO₂), 1341 i 1150 (v_asSO₂ i vsymSO₂),‘l323 (vsymNO₂), 1293-1081 (vC-N i vC-O).

Claims (4)

1. Sól barowa nimesulidu o wzorze sumarycznym C₂6H₂eN4Oi₂S₂Ba o Wzorze 1:

gdzie nimesulid występuje w postaci zjonizowanej.

2. Sól barowa nimesulidu według zastrz. 1 znamienna tym, że występuje w postaci stałej krystalicznej.

3. Sposób wytwarzania kryształów soli barowej nimesulidu o wzorze sumarycznym C₂6H₂eN4Oi₂S₂Ba - pokazany jako Wzór 1 znamienny tym, że składa się z następujących etapów:

- substraty: nimesulid oraz wodorotlenek baru w formie sproszkowanych ciał stałych, miesza się ze sobą w równomolowym stosunku, tworząc mieszaninę;

- następnie mieszaninę rozpuszcza się w rozpuszczalniku - alkoholu etylowym i wodzie, w równym stosunku objętościowym, uzyskując roztwór;

- w kolejnym etapie roztwór doprowadza się do temperatury wrzenia i taką reakcję prowadzi się przez 20 minut do całkowitego rozpuszczenia substratów;

- w ostatnim etapie otrzymany roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej w miejscu bez dostępu światła słonecznego do całkowitego odparowania rozpuszczalnika i krystalizacji związku.

4. Sposób według zastrz. 3 znamienny tym, że reakcja zachodzi z wydajnością nie mniejszą niż 50%, gdy nimesulid i wodorotlenek baru zmiesza się w stosunku molowym 1:1.