PL238799B1

PL238799B1 - Sposób otrzymywania analogu flawanonu

Info

Publication number: PL238799B1
Application number: PL428568A
Authority: PL
Inventors: Anna Sykuła; Paulina Błazińska; Elżbieta Łodyga-Chruścińska
Original assignee: Politechnika Lodzka
Priority date: 2019-01-14
Filing date: 2019-01-14
Publication date: 2021-10-04
Also published as: PL428568A1

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest analog flawanonu, o nazwie chemicznej (E)-1-(2fenylochroman-4-ylideno)- tiosemikarbazyd, o wzorze przedstawionym poniżej. Zgłoszenie obejmuje tez sposób otrzymywania tego związku, który polega na reakcji flawanonu z tiosemikarbazydem w środowisku bezwodnego etanolu w obecności stężonego kwasu siarkowego (VI) w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną z wytrąconym osadem pozostawia się do wystudzenia, a następnie wytrącony osad produktu sączy się pod próżnią i przemywa etanolem oraz destylowaną wodą.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania analogu flawanonu, o nazwie chemicznej (E')-1-(2-fenylochroman-4-ylideno)tiosemikarbazyd, o wzorze 1

wzór 1

Flawanon (2,3-dihydroflawon) obecny w zdrowej żywności jako niepodstawiony flawanoid jest przedstawicielem podgrupy flawanonów.

Z publikacji w czasopiśmie Phytochemistry 66 (2005) 2399-2407 i Phytochemistry 65 (2004) 2631-2648 wiadomo, iż flawanony są prekursorami w biosyntezie wszystkich pozostałych grup flawanoidów. W różnych badaniach flawanony wykazują działanie lecznicze w chorobach sercowo-naczyniowych, przeciwproliferacyjne, przeciwzapalne czy zmiatające wolne rodniki. Sugeruje się, że naturalne produkty, w tym flawonoidy, biorą udział w ochronnym działaniu owoców i warzyw przeciwko nowotworom.

W publikacji w czasopiśmie Journal of Biomedical Science 14 (2007) 107-119 stwierdza się, iż flawanon niepodstawiony hamuje wzrost komórek linii komórkowych A549, LLC, AGS, SK-Hep1 i HA22T.

Natomiast z publikacji w czasopiśmie Chemico-Biological Interactions 167 (2007) 193-206 wiadomo, iż flawanon niezawierający grupy hydroksylowej (OH) znacząco hamuje inwazję, ruchliwość i adhezję matrycy komórkowej linii komórkowej gruczolakoraka płuc A549.

Z kolei w publikacji w czasopiśmie Toxicology and Applied Pharmacology 197 (2004) 84-95 stwierdzono, iż niepodstawiony flawanon wykazuje większy potencjał antyproliferacyjny w komórkach raka jelita grubego i komórkach fibroblastów myszy NIH3T3 niż flawanony z większą liczbą podstawień grupy OH.

W publikacji w czasopiśmie Free Radical Biology & Medicine 22 (1997) 749-760 stwierdza się, iż niepodstawiony flawanon spośród podgrupy flawanonów nie wykazuje aktywności antyoksydacyjnej ORACroo- oraz prooksydacyjnej.

Znane są związki chemiczne, takie jak tiosemikarbazyd, izoniazyd i benzhydrazyd, z których tiosemikarbazyd wykazuje interesujące właściwości chemiczne i biologiczne, izoniazyd i jego pochodne są stosowane w leczeniu gruźlicy, benzhydrazyd charakteryzuje się strukturą podobną do struktury izoniazydu.

Jak wykazują badania połączenie flawanonu z cząsteczką bioaktywną powoduje zwiększenie jego biodostępności lub aktywności biologicznej na przykład aktywności antyoksydacyjnej.

Analog flawanonu, o nazwie chemicznej (E)-1-(2-fenylochroman-4-ylideno)tiosemikarbazyd, o wzorze 1 jest znany z czasopism: Tetrahedron 1967, 23, 11, 4317, Tetrahedron 1991, 47, 44, 9305 oraz Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23,9, 2801.

Z publikacji w czasopiśmie Inorganica Chimica Acta 362 (2009) 4823-4831 jest znany sposób otrzymywania pochodnej flawanonu z hesperetyny i benzhydrazydu, polegający na tym, że hesperetynę i benzhydrazyd rozpuszcza się w metanolu, a następnie dodaje się kwas octowy jako katalizator i całość ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Roztwór powstały po tym czasie zatęża się i chłodzi, a powstały osad przesącza się i przemywa się dużą ilością wody. Następnie produkt poddaje się krystalizacji w mieszaninie dimetyloformamidu i wody, przesącza się i suszy.

PL 238 799 Β1

Z opisu zgłoszenia patentowego P. 424932 znany jest sposób otrzymywania hybrydowej pochodnej flawanonu, o wzorze A

wzór A polegający na tym, że flawanon poddaje się reakcji z tiokarbohydrazydem w środowisku bezwodnego etanolu w obecności stężonego kwasu siarkowego (VI) jako katalizatora, w temperaturze 80°C w czasie 24 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawia się do wystudzenia i następnie utrzymuje w temperaturze 4°C do wytrącenia się osadu, a wytrącony osad produktu sączy się pod próżnią i przemywa etanolem. Na 0,22 g flawanonu stosuje się 0,053 g tiokarbohydrazydu, 15 ml bezwodnego etanolu, zaś stężony kwas siarkowy(VI) stosuje się w ilości zapewniającej pH reakcji = 4.

Sposób otrzymywania analogu flawanonu, o wzorze 1

wzór 1 z flawanonu, w środowisku bezwodnego etanolu, w obecności stężonego kwasu siarkowego (VI) jako katalizatora w ilości zapewniającej pH reakcji = 4, według wynalazku polega na tym, że flawanon poddaje się reakcji z tiosemikarbazydem w środowisku bezwodnego etanolu w obecności stężonego kwasu siarkowego (VI), w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin, stosując na 0,22 g flawanonu 0,8950 g tiosemikarbazydu i 10 ml bezwodnego etanolu, po czym mieszaninę reakcyjną z wytrąconym osadem pozostawia się do wystudzenia. Wytrącony osad produktu sączy się pod próżnią i przemywa etanolem oraz wodą destylowaną.

Analog flawanonu, o wzorze 1 wykazuje w badaniach in vitro zwiększoną aktywność antyoksydacyjną i przeciwmikrobiologiczną oraz oddziałuje z białkami, w związku z czym znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym oraz kosmetycznym jako antyoksydant i związek zapobiegający rozwojowi mikroorganizmów oraz w biotechnologii do badania oddziaływań z białkami.

Sposób według wynalazku ilustruje poniższy przykład.

Przykład

224.4 mg (1 mmol) flawanonu i 89.50 mg (1 mmol) tiosemikarbazydu przeniesiono ilościowo do kolby okrągłodennej i rozpuszczono w 10 ml bezwodnego etanolu w temperaturze 60°C. Zawartość kolby mieszano przez 30 minut aż do całkowitego rozpuszczenia składników. Do otrzymanego roztworu dodano kroplę stężonego kwasu siarkowego (VI) jako katalizatora do osiągnięcia pH 4 i reakcję prowadzono w temperaturze 60°C w ciągu 24 godzin. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną z wytraconym

PL 238 799 Β1 osadem wystudzono i odsączono pod próżnia, przemyto bezwodnym etanolem i destylowaną wodą i pozostawiono w eksykatorze do wysuszenia.

Otrzymano 262.28 mg produktu, który stanowił kremowy proszek o temperaturze topnienia 199-200°C.

Wyniki analizy elementarnej, IR, NMR. ESI-MS i UV-Vis otrzymanego produktu były następujące: analiza elementarna: C 64,62%, H 5,08%, N 14,13%, O 5,38%, S 10,78%.

znaleziono: C 64,43%, H 5,23%, N 14,10%:

IRvmax(cm·¹): v(NH₂)(asym): 3500, v(NH₂)(sym): 3429, v(N-H)(stretch)3215,v(C-H) 3138, v(C-N): 1600, v(C=S): 1120;

Ή NMR (DMSO-de, 200 MHz), δ 2.82 (2H, m. 3(a). 3(e)-H; 5.23 (1H, d, J = 11 Hz, 2-H); 6.98 (2H, m, 6, 8-H); 7.36 (5H, m„ 2’, 3’, 4’, 5’, 6’-H); 7.54 (1H, J = 6.6 Hz. 7-H); 8.11 (1H, s, 5-H): 8.31 (2H, d, J = 7.4 Hz, NH₂): 10,45 (1H, bs, -NH-C=S);

HPLC ESI-MS dla Ci₆Hi₅N₃OS [M-H]’: m/z 296.37, znaleziono: m/z 297,14.

UV-Vis Xmax(nrn) w DMSO: 332 nm: w DMF: 330 nm;

i świadczyły o tym, że stanowi on pochodna tiosemikarbazonową flawanonu o wzorze 1.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

1. Sposób otrzymywania analogu flawanonu, o nazwie chemicznej (E)-1-(2-fenylochroman-4-ylideno)tiosemikarbazyd, o wzorze 1,

wzór 1 z flawanonu, w środowisku bezwodnego etanolu w obecności stężonego kwasu siarkowego (VI) jako katalizatora użytego w ilości zapewniającej pH reakcji = 4, znamienny tym, żeflawanon poddaje się reakcji z tiosemnikarbazydem w środowisku bezwodnego etanolu w obecności stężonego kwasu siarkowego (VI) w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin, stosując na 0,22 g flawanonu 0,8950 g tiosomikarbazydu i 10 ml bezwodnego etanolu, po czym mieszaninę reakcyjną z wytrąconym osadem pozostawia się do wystudzenia, a następnie wytrącony osad produktu sączy się pod próżnią i przemywa etanolem oraz wodą destylowaną.