PL235473B1 - 1-Podstawiona pochodna pirydokarbazolu o właściwościach przeciwnowotworowych i sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca - Google Patents
1-Podstawiona pochodna pirydokarbazolu o właściwościach przeciwnowotworowych i sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca Download PDFInfo
- Publication number
- PL235473B1 PL235473B1 PL418685A PL41868516A PL235473B1 PL 235473 B1 PL235473 B1 PL 235473B1 PL 418685 A PL418685 A PL 418685A PL 41868516 A PL41868516 A PL 41868516A PL 235473 B1 PL235473 B1 PL 235473B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- chloroform
- pyridocarbazole
- derivative
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- MALZYBOXBVXCSN-UHFFFAOYSA-N 11h-pyrido[3,2-a]carbazole Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1N2 MALZYBOXBVXCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- -1 1-substituted pyridocarbazole Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 19
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 238000003222 MTT reduction assay Methods 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- WBGUTGOSUBJTJZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2H-pyrido[4,3-b]carbazole Chemical compound Cc1[nH]ccc2c(C)c3nc4ccccc4c3cc12 WBGUTGOSUBJTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWPKXZPQLGYYEG-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-5,6-dimethyl-1-(2-methyl-4-nitropyrazol-3-yl)pyrido[4,3-b]carbazole Chemical compound CC1=C2C(=CC=3C=4C=C(C=CC=4N(C1=3)C)OC)C(=NC=C2)C1=C(C=NN1C)[N+](=O)[O-] YWPKXZPQLGYYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000007959 normoxia Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest wykazująca aktywność przeciwnowotworową 1-podstawiona pochodna pirydokarbazolu o nazwie chemicznej 5,6-dimetylo-9-metoksy-1-(1-metylo-4-nitropirazolo-5-yl)-6H-pirydo[4,3-b]karbazol o wzorze 1. Zgłoszenie zawiera też sposób wytwarzania przedmiotowej pochodnej, kompozycję farmaceutyczną ją zawierającą oraz jej zastosowanie.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirydokarbazolu i sposób wytwarzania nowej pochodnej pirydokarbazolu o nazwie chemicznej 5,6-dimetylo-9-metoksy-1-(1-metylo-4-nitropirazol-5-ilo)-6/7-pirydo[4,3-b]karbazol.
Nowa pochodna wykazuje aktywność cytostatyczną, cytotoksyczną i jest przeznaczona do leczenia chorób nowotworowych.
Poszukiwanie nowych, skutecznych terapii przeciwnowotworowych jest jednym z kluczowych wyzwań współczesnej medycyny. Chemioterapia to leczenie naturalnymi i syntetycznymi środkami cytostatycznymi. Naturalnymi cytostatykami są między innymi oliwacyna i eliptycyna. Jednak, te alkaloidy nie znalazły zastosowania w lecznictwie z uwagi na różne ograniczenia typu: mała rozpuszczalność w wodzie czy niepożądane efekty uboczne. Dlatego też, rozpoczęto poszukiwania pochodnych oliwacyny i eliptycyny, które będą miały małą toksyczność, ale również większą selektywność w stosunku do komórek nowotworowych.
W ciągu ostatnich 20 lat odnotowano znaczący postęp w rozwoju proleków przeciwnowotworowych posiadających zdolność do ulegania procesom bioredukcji, których skutkiem jest otrzymanie innego związku, mającego odmienne właściwości biologiczne. Taki proces bioredukcji zachodzi w środowisku słabo ukrwionym, a co za tym idzie - ubogim w tlen. Jedną z najbardziej charakterystycznych cech guza nowotworowego jest panująca w nim hipoksja, związana właśnie z niedokrwieniem, spowodowanym niedostatkiem naczyń włosowatych obecnych w szybko rosnącej tkance nowotworowej.
Celem wynalazku jest zapewnienie nowego, skutecznego związku o właściwościach przeciwnowotworowych, który pozwoliłby na przezwyciężenie istniejących niedogodności w leczeniu i zapobieganiu nowotworom poprzez zwiększenie aktywności cytostatycznej i cytotoksycznej wobec komórek nowotworowych w warunkach hipoksji, z jednoczesnym znaczącym osłabieniem działania cytostatycznego i cytotoksycznego wobec komórek znajdujących się w warunkach normalnej prężności tlenu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa pochodna pirydokarbazolu o nazwie chemicznej 5,6-dimetylo-9-metoksy-1-(1-metylo-4-nitropirazol-5-ilo)-6/7-pirydo[4,3-b]karbazol i o wzorze 1
Wzór 1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej pirydokarbazolu określonej powyżej o wzorze 1, charakteryzujący się tym, że 5,6-dimetylo-9-metoksy-1-(1-metylo-4-nitropirazol-5-ilo)-3,4-dihydro-6/7-pirydo[4,3-b]karbazol o wzorze 3
Wzór 3
PL 235 473 Β1 rozpuszcza się w eterze difenylowym i dodaje się 10% pallad na węglu aktywnym, całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia, następnie katalizator przesącza się, przesącz chłodzi do temperatury otoczenia i dodaje się heksan, powstały osad sączy się, zaś przesącz ekstrahuje 5% HCI, do oddzielonej wodnej części dodaje się NaHCCh i ekstrahuje chloroformem, po czym organiczne warstwy osusza się z użyciem MgSCM, po odsączeniu środka suszącego i odparowaniu chloroformu na wyparce rotacyjnej powstały osad oczyszcza się przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i wymywa produkt mieszaniną chloroform-metanol.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej pirydokarbazolu określonej powyżej wzorem 1, charakteryzujący się tym, że 9-metoksy-5-metylo-1-(1-metylo-4-nitropirazol-5-ilo)-6/7-pirydo[4,3-b]karbazol o wzorze 2
Wzór 2 węglan potasu, węglan dimetylu, dimetyloformamid i 18-crown-6 miesza i ogrzewa się do temperatury wrzenia, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, dodaje wodę i przeprowadza ekstrakcję chloroformem a uzyskany ekstrakt suszy się przy użyciu bezwodnego siarczanu magnezu, po czym odparowuje się chloroform, pozostałość oczyszcza się przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i wymywa produkt chloroformem.
Innym przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna pirydokarbazolu o wzorze 1, jak określono powyżej, do stosowania w leczeniu i profilaktyce przeciwnowotworowej.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania lub leczenia nowotworu, charakteryzująca się tym, że zawiera jako substancję aktywną pochodną pirydokarbazolu o wzorze 1, jak określono powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Substancje pomocnicze lub dodatki do kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku wybierać można spośród dopuszczonych farmaceutycznie nośników, substancji pomocniczych, substancji podtrzymujących, środków poślizgowych, wypełniaczy, rozpuszczalników, rozcieńczalników, barwników, substancji słodzących i zapachowych takich jak cukry, środków przeciwutleniających, środków wiążących, klejów, środków rozsadzających, środków antyadhezyjnych, środków poślizgowych i/lub zlepiających. W przypadku czopków, może to oznaczać woski lub estry kwasu tłuszczowego lub środki konserwujące, emulgatory i/lub nośniki do podawania pozajelitowego. Dobór tych substancji pomocniczych i/lub dodatków oraz ilości do stosowania zależał będzie od postaci zastosowania kompozycji farmaceutycznej. Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może być w dowolnej postaci odpowiedniej do zastosowania u ludzi i/lub zwierząt, korzystnie ludzi, w tym niemowląt, dzieci i dorosłych i można je wytwarzać typowymi procedurami znanymi specjalistom w dziedzinie. A zatem, kompozycję według wynalazku można przystosować do podawania miejscowego lub ogólnoustrojowego, zwłaszcza do podawania doskórnego, przezskórnego, podskórnego, domięśniowego, dostawowego, dootrzewnowego, dożylnego, dotętniczego, dopęcherzowego, dokostnego, dojamowego, dopłucnego, podpoliczkowego, podjęzykowego, dogałkowego, do ciała szklistego, donosowego, przezskórnego, doodbytniczego, dopochwowego, doustnego, nadtwardówkowego, dooponowego, dokomorowego, domózgowego, do komór mózgu, do przestrzeni podpajęczynówkowej, dordzeniowego, przykręgosłupowego, doczaszkowego, dostarczanego przez igły lub cewniki z urządzeniami pompującymi lub bez lub innymi drogami podawania. Wymienione preparaty będzie się wytwarzać z zastosowaniem typowych sposobów, takich jak te opisane w farmakopei oraz podobnych tekstach referencyjnych znanych w dziedzinie. W jednej realizacji według wynalazku, korzystnie związek według wynalazku stosuje się w terapeutycznie skutecznych ilościach. Lekarz określi dawkowanie niniejszego środka terapeutycz
PL 235 473 B1 nego, które będzie najodpowiedniejsze i będzie się zmieniać wraz z postacią podawania i poszczególnym wybranym związkiem a ponadto, będzie się zmieniać w zależności od pacj enta poddawanego leczeniu, wieku pacjenta, typu leczonej choroby lub leczonego stanu chorobowego. Gdy kompozycję podaje się doustnie, wówczas większe ilości substancji czynnej będą wymagane w celu wytworzenia takiego samego efektu jak mniejsza ilość podawana pozajelitowo. Związek jest przydatny w taki sam sposób, jak porównywalne środki terapeutyczne i poziom dawkowania jest takiego samego rzędu wielkości, jak jest ogólnie stosowany z tymi innymi środkami terapeutycznymi. Tę substancję czynną będzie się typowo podawać raz lub częściej na dobę np. 1, 2, 3 lub 4 razy na dobę, z typowymi całkowitymi dawkami dobowymi w zakresie od 0,1 do 1000 mg/kg/dobę.
Przedmiot wynalazku przedstawiono w przykładach wykonania i uwidoczniono na następujących figurach rysunku:
Figura 1. Test SRB. Zahamowanie wzrostu trzech linii komórek nowotworowych A549 (2A), CCRF/CEM (2B), MCF7 (2C) w hodowlach z nową pochodną pirydokarbazolu, eliptycyną i doksorubicyną. Stężenie hamujące (IC50) związków testowanych w normalnej zawartości tlenu (E0 pO2=20%) i w hipoksji (E, pO2= 5%, pO2=2%, pO2= 1%) [średnia ±SD; powtórzenia n = 5].
Figura 2. Ocena żywotności komórek trzech linii nowotworowych A549 (3A), CCRF/CEM (3B), MCF7 (3C) w hodowlach z nową pochodną pirydokarbazolu w teście redukcji MTT. Stężenie toksyczne (TD50) związków testowanych w normalnej zawartości tlenu E0 pO2 = 20%) i w hipoksji (E, pO2 = 5%, pO2= 2%, pO2 = 1%) [średnia ±SD; powtórzenia n = 5].
Figura 3. Ocena żywotności komórek linii NHDF w teście redukcji MTT (żywotność w stosunku do kontroli [%], kontrola K = 100). Na wykresie przedstawiono stężenia nowej pochodnej.
Figura 4. Porównanie aktywności (zahamowanie wzrostu linii nowotworowych) nowej pochodnej pirydokarbazolu (E) w stosunku do doksorubicyny (E0) - 1/(E/E0). Doksorubicyną = 1.
Figura 5. Porównanie aktywności (toksyczność dla linii nowotworowych) nowej pochodnej pirydokarbazolu (E) w stosunku do doksorubicyny (E0) - 1/(E/E0). Doksorubicyną = 1.
Przedmiot wynalazku wytwarza się według podanego poniżej przykładu:
Metoda 1.0,80 g (2 mmol) 5,6-dimetylo-9-metoksy-1-(1-metylo-4-nitropirazol-5-ilo)-3,4-dihydro-6 H-pirydo[4,3-b ]karbazolu o wzorze 3 rozpuszcza się w 80 ml eteru difenylowego i dodaje się 0,10 g 10% palladu na węglu aktywnym. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po tym czasie katalizator przesącza się, przesącz chłodzi do temperatury otoczenia i dodaje 100 ml heksanu. Powstały osad sączy się, zaś przesącz ekstrahuje 40 ml 5% HCl. Do oddzielonej wodnej części dodaje się NaHCOs i ekstrahuje 200 ml chloroformu. Warstwy organiczne osusza się MgSO4. Po odsączeniu środka suszącego i odparowaniu chloroformu na wyparce rotacyjnej, powstały osad oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z użyciem żelu krzemionkowego i wymywa mieszaniną chloroform-metanol (98:2). Otrzymuje się nowy związek o nazwie chemicznej 5,6-dimetylo-9-metoksy-1-(1-metylo-4-nitropirazol-5-ilo)-6 H-pirydo[4,3-b]karbazol o wzorze 1 i temperaturze topnienia 286-288°C.
Metoda 2. 0,77 g (2 mmol) 9-metoksy-5-metylo-1-(1-metylo-4-nitropirazol-5-ilo)-6 H-pirydo[4,3-b]- karbazolu o wzorze 2, 0,6 g węglanu potasu, 40 ml węglanu dimetylu, 2 ml dimetyloformamidu i 0,02 g 18-crown-6 miesza się i ogrzewa do temperatury wrzenia. Reakcję prowadzi się przez 24 godziny. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej, dodaje 50 ml wody i przeprowadza ekstrakcję chloroformem. Ekstrakt suszy się z użyciem bezwodnego siarczanu magnezu. Po odsączeniu środka suszącego odparowuje się chloroform, a pozostałość oczyszcza się przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, wymywając produkt chloroformem. Otrzymuje się nowy związek o nazwie chemicznej 5,6-dimetylo-9-metoksy-1-(1 -metylo-4-nitropirazol-5-ilo)-6 H-pirydo[4,3-b ]karbazol o wzorze 1 i temperaturze topnienia 286-288°C.
Charakterystyka związku o wzorze 1 jest następująca:
Wyniki analizy elementarnej dla wzoru sumarycznego C22H19N5O3: (m.cz. 401.43) mieszczą się w granicach ± 0,3% w porównaniu z wartościami obliczonymi. Temperatura topnienia 286-288°C.
Spektroskopia: 1H NMR (CDCl3-d6) δ = ppm: 3,15 (s, 3H, 5-CH3), 3,74 (s, 3H, 1’-CH3), 3,94 (s, 3H, 9-OCH3), 4,15 (s, 3H, 6-CH3), 7,19 (d, J8-7 = 8,8 Hz, 1H, 8-H), 7,30 (d, J7-8 = 8,8 Hz, 1H, 7-H), 7,52 (s, 1H, 10-H), 8,04 (s, 1H, pirazol), 8,14 (d, J4-3 = 6,2 Hz, 1H, 4-H), 8,39 (s, 1H, 11-H), 8,63 (d, J3-4= 6,2 Hz, 1H, 3-H).
Charakterystyka związku o wzorze 2 jest następująca:
Wyniki analizy elementarnej dla wzoru sumarycznego C21H17N5O3: (m.cz. 387,40) mieszczą się w granicach ± 0,3% w porównaniu z wartościami obliczonymi. Temperatura topnienia 279-281°C.
PL 235 473 B1
Spektroskopia: 1H NMR (DMSO-de) δ = ppm: 2,89 (s, 3H, 5-CH3), 3,69 (s, 3H, Ι’-CHs), 3,83 (m, 3H, 9-OCH3), 7,13 (m, 1H, 8-H), 7,45 (d, J7-8 = 8,7 Hz, 1H, 7-H), 7,91 (s, 1H, 10-H), 8,17 (d, J4-3=6,1 Hz, 1H, 4-H), 8,56 (d, J3-4 = 6,1 Hz, 1H, 3-H), 8,44 (s, 1H, pirazol), 8,61 (s, 1H, 11-H), 11,35 (s, 1H, 6-NH).
Charakterystyka związku o wzorze 3 jest następująca:
Wyniki analizy elementarnej dla wzoru sumarycznego C22H21N5O3: (m.cz. 403,44) mieszczą się w granicach ± 0,3% w porównaniu z wartościami obliczonymi. Temperatura topnienia 237-239°C.
Spektroskopia: 1H NMR (DMSO-d6) δ = ppm: 2,71 (s, 3H, 5-CH3), 3,20 (m, 2H, 4-CH2), 3,79 (s, 3H, 1’-CH3), 3,83 (s, 3H, 9-OCH3), 3,91 (m, 2H, 3-CH2), 4,11 (s, 3H, 6-CH3), 7,07 (m, 1H, 8-H), 7,48 (m, 1H, 7-H), 7,63 (s, 1H, 10-H), 8,44 (s, 1H, pirazol), 8,59 (s, 1H, 11-H).
Wykonano również ocenę działania cytostatycznego i cytotoksycznego pochodnej wobec komórek prawidłowych (fibroblasty skórne NHDF).
Otrzymana nowa, wyżej wymieniona pochodna, wykazuje aktywności: cytostatyczną, polegającą na hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych, oraz cytotoksyczną, polegającą na zmniejszeniu żywotności komórek nowotworowych w warunkach obniżonej zawartości O2. Wzrost komórek był mierzony w teście SRB, polegającym na pomiarze ilości białka komórkowego. Pomiar żywotności komórek wykonano z wykorzystaniem testu redukcji MTT. Wzrostu aktywności przeciwnowotworowej nie można było z góry przewidzieć. Działanie zostało potwierdzone in vitro na trzech nowotworowych liniach ciągłych: CCRF/CEM (białaczka T limfocytarna), A-549 (gruczolakorak płuc), MCF-7 (gruczolakorak piersi). Wyniki testu SRB przedstawiono w tabeli 1, wyniki testu MTT przedstawiono w tabeli 2. Otrzymane wyniki wykazały zwiększony wzrost komórek linii nowotworowych w warunkach hipoksji i spadek wzrostu w przypadku prawidłowych fibroblastów (NHDF).
PL 235 473 Β1
Dane przedstawione w Tabeli 1 i na Figurze 1 pokazują, że nowo syntetyzowana pochodna pirydokarbazolu wykazuje relatywnie słabe działanie cytostatyczne w stosunku do trzech linii komórek nowotworowych w hodowli z normalną zawartością tlenu - normoksja (20% 02). Dla pochodnej, standardowego cytostatyku - doksorubicyny i modelowego pirydokarbazolu - eliptycyny, wyliczono dawkę IC50
PL 235 473 Β1 (dawka związku, przy której następuje 50% zahamowane proliferacji). W porównaniu ze związkami kontrolnymi, wartość oznaczona dla pochodnej była istotnie wyższa, czyli aktywność pochodnej była niższa niż związków kontrolnych. Natomiast, w warunkach hipoksji działanie cytostatyczne pochodnej było silne, porównywanie zdziałaniem standardowych cytostatyków (doksorubicyną i eliptycyną), szczególnie w stosunku do A549 (gruczolakorak płuc) i MCF7 (rak piersi). Efekty wywierane przez pochodną w hipoksji oraz w warunkach normalnej zawartości tlenu porównano w Tabeli 1 i wyrażono jako stosunek E/EO. Wyniki pokazują, że aktywność cytostatyczna pochodnej w warunkach hipoksji była znacznie wyższa od jej działania w warunkach normalnej zawartości tlenu. W przypadku, doksorubicyny, jak i eliptycyny obserwowane różnice aktywności (wartości E/EO) były wielokrotnie mniejsze.
Dane przedstawione w Tabeli 2 na Figurze 2 pokazują, że nowo syntetyzowana pochodna pirydokarbazolu wykazuje słabe działanie cytotoksyczne w stosunku do trzech linii komórek nowotworo
PL 235 473 Β1 wych w hodowli z normalną zawartością tlenu - normoksja (20% O2); natomiast znaczny efekt cytotoksyczny obserwowany był w hodowlach w warunkach hipoksji (O2: 5%, 2% i 1%) i był on porównywalny z efektem wywoływanym przez standardowe cytostatyki (doksorubicyną i eliptycyną). Niezwykle korzystne jest to, że związek według wynalazku różni się od znanych i stosowanych cytostatyków, np. doksorubicyny i eliptycyny, tym, że wykazuje aktywność wyłącznie w warunkach hipoksji, typowych dla rozwijającej się intensywnie tkanki nowotworowej, tymczasem znane cytostatyki działają niezależnie od warunków tlenowych.
Wyniki pokazują, że aktywność cytostatyczna badanej pochodnej w hodowlach w warunkach hipoksji była znacznie zwiększona w porównaniu z jej działaniem w warunkach normalnej prężności tlenu. W związku z tym, na podstawie powyższych analiz można stwierdzić, że badany związek działa na komórki nowotworowe, będzie zaś obojętny wobec zdrowych komórek, a zatem doskonale spełnia wymagania stawiane związkom przeciwnowotworowym.
PL 235 473 Β1
W Tabeli 3 i na Figurze 3 przedstawiono wpływ badanej pochodnej na żywotność komórek prawidłowych - komórki pierwotne, prawidłowe fibroblasty ludzkie skórne (NHDF). Nie stwierdzono istotnego odziaływania cytostatycznego na fibroblasty skórne w teście SRB w całym zakresie testowanych stężeń a ocena w teście redukcji MTT pokazała większą (2-3-krotnie) żywotność hodowli z pochodną pirydokarbazolu w porównaniu z hodowlami kontrolnymi prowadzonymi ze standardowymi cytostatykami (doksorubicyną, eliptycyną).
Przeprowadzone porównanie wykazało (Figura 4 i 5), że aktywność badanej pochodnej różniła się w zależności od prężności tlenu podczas testu, zarówno w teście MTT, jak i SRB. W przypadku związku wzorcowego doksorubicyny, różnice efektu w zależności od prężności O2 w hodowlach były znacząco mniejsze w teście SRB, a w przypadku testu MTT nie były statystycznie znamienne.
Porównanie efektu badanej pochodnej pirydokarbazolu wywieranego na hodowle komórek linii nowotworowych użytych do badania pokazało, że związek ten nie różnił się swoim wpływem w przypadku oceny żywotności komórek (MTT), natomiast wykazał niewielkie, chociaż statystycznie znamienne, różnice w zakresie wpływu na proliferację (SRB) trzech linii nowotworowych.
Uzyskane wyniki pokazały, że otrzymana pochodna wykazuje znacznie zwiększoną aktywność cytostatyczną i cytotoksyczną na komórki nowotworowe w warunkach hipoksji, przy słabym działaniu cytostatycznym i cytotoksycznym w hodowlach komórek w normalnej prężności tlenu (normoksji).
Claims (5)
1. Nowa pochodna pirydokarbazolu o nazwie chemicznej 5,6-dimetylo-9-metoksy-1-(1-metylo-4-nitropirazol-5-ilo)-6/7-pirydo[4,3-b]karbazol, o wzorze 1:
Wzór 1
2. Sposób wytwarzania nowej pochodnej pirydokarbazolu określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że 5,6-dimetylo-9-metoksy-1-(1-metylo-4-nitropirazol-5-ilo)-3,4-dihydro-6/7-pirydo[4,3-b]-karbazol o wzorze 3:
Wzór 3 rozpuszcza się w eterze difenylowym i dodaje się katalizator zawierający pallad, korzystnie 10% pallad na węglu aktywnym, całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia, następnie katalizator przesącza się, przesącz chłodzi do temperatury otoczenia i dodaje się heksan, powstały osad sączy się, zaś przesącz ekstrahuje, korzystnie 5% HCI, do oddzielonej wodnej części dodaje się NaHCOs i ekstrahuje chloroformem, po czym organiczne warstwy osusza się, korzystnie z użyciem MgSCM, po odsączeniu środka suszącego i odparowaniu chloroformu, korzystnie na
PL 235 473 Β1 wyparce rotacyjnej powstały osad oczyszcza się przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i wymywa produkt mieszaniną chloroform-metanol.
3. Sposób wytwarzania nowej pochodnej pirydokarbazolu określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że 9-metoksy-5-metylo-1-(1-metylo-4-nitropirazol-5-ilo)-6/7-pirydo[4,3-b]]karbazol o wzorze 2:
ch3 o o2N-SN ch3
N T
H CH3
Wzór 2 węglan potasu, węglan dimetylu, dimetyloformamid i 18-crown-6 miesza się i ogrzewa się do temperatury wrzenia, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, dodaje wodę i przeprowadza ekstrakcję chloroformem a uzyskany ekstrakt suszy się, korzystnie przy pomocy bezwodnego siarczanu magnezu, po czym odparowuje się chloroform a pozostałość oczyszcza się przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, wymywając produkt chloroformem.
4. Nowa pochodna pirydokarbazolu jak określono w zastrz. 1, do stosowania w leczeniu i profilaktyce przeciwnowotworowej.
5. Kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania lub leczenia nowotworu, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną pochodną pirydokarbazolu jak określono w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418685A PL235473B1 (pl) | 2016-09-13 | 2016-09-13 | 1-Podstawiona pochodna pirydokarbazolu o właściwościach przeciwnowotworowych i sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca |
| PCT/PL2017/050043 WO2018052324A1 (en) | 2016-09-13 | 2017-09-13 | 1-substituted derivative of pyridocarbazole with anticancer properties, and method of its preparation, its use, and pharmaceutical composition comprising thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418685A PL235473B1 (pl) | 2016-09-13 | 2016-09-13 | 1-Podstawiona pochodna pirydokarbazolu o właściwościach przeciwnowotworowych i sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL418685A1 PL418685A1 (pl) | 2018-03-26 |
| PL235473B1 true PL235473B1 (pl) | 2020-08-24 |
Family
ID=61618886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL418685A PL235473B1 (pl) | 2016-09-13 | 2016-09-13 | 1-Podstawiona pochodna pirydokarbazolu o właściwościach przeciwnowotworowych i sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL235473B1 (pl) |
| WO (1) | WO2018052324A1 (pl) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL393493A1 (pl) * | 2010-12-30 | 2012-07-02 | Akademia Medyczna im. Piastów Śląskich we Wrocławiu | Pochodna oliwacyny o nazwie chemicznej 5,6-dimetylo-9-metoksy-1-{2-[1-(bis-hydroksymetylo)etyloamino-metylo]piryd-6-ylo}-6H-pirydo[4,3-b]karbazol i sposób jej wytwarzania |
-
2016
- 2016-09-13 PL PL418685A patent/PL235473B1/pl unknown
-
2017
- 2017-09-13 WO PCT/PL2017/050043 patent/WO2018052324A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL418685A1 (pl) | 2018-03-26 |
| WO2018052324A1 (en) | 2018-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2561356T3 (es) | Derivados de camptotecina con actividad antitumoral | |
| EP4144732A1 (en) | Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use | |
| Mustafa et al. | Synthesis, antioxidant and antitumor activities of new coumarins grafted to 5-fluorouracil | |
| CN102731519B (zh) | 用于抗肿瘤药物的对硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药 | |
| PL235473B1 (pl) | 1-Podstawiona pochodna pirydokarbazolu o właściwościach przeciwnowotworowych i sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca | |
| RU2561118C2 (ru) | Производные камптотецина, обладающие противоопухолевой активностью | |
| CA2653298A1 (en) | Crystalline form of 5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin | |
| JP5313895B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体 | |
| CN102731518B (zh) | 用于抗肿瘤药物的邻硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药 | |
| CN102746316B (zh) | 用于抗肿瘤药物的间硝基芳甲氧基喜树碱缺氧激活前药 | |
| EP3596054B1 (en) | 5-carboxamide-2-thiobarbituric acids and use thereof as medicaments | |
| EP1480984A2 (en) | Condensed camptothecins as antitumor agents | |
| CN100366622C (zh) | 20(s)-喜树碱衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN114907193A (zh) | 一种基于Claisen重排反应的多酚类化合物及其制备方法和应用 | |
| TW201231470A (en) | 4-anilinofuro[2,3-b]quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| WO2011103773A1 (zh) | 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途 | |
| CN120554369A (zh) | 喜树碱类似物及其应用 | |
| ES2350711T3 (es) | Derivados de camptotecina con actividad antitumoral. | |
| TWI588144B (zh) | 作爲ｐａｒｐ抑制劑的稠合四或五環吡啶並酞嗪酮 | |
| CN116981662A (zh) | 嘧啶-4，6-二胺衍生物及其制备方法和药学上的应用 | |
| HK40090213A (en) | Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use | |
| HK1201266A1 (zh) | 作为parp抑制剂的稠合的四元或五元环吡啶并酞嗪酮类化合物 | |
| HK1201266B (en) | Fused tetra or penta-cyclic pyridophthalazinones as parp inhibitors |