PL234822B1

PL234822B1 - Sposób otrzymywania trazodonu

Info

Publication number: PL234822B1
Application number: PL420845A
Authority: PL
Inventors: Jolanta JAŚKOWSKA
Original assignee: Politechnika Krakowska Im Tadeusza Kosciuszki
Priority date: 2017-03-14
Filing date: 2017-03-14
Publication date: 2020-04-30
Also published as: PL420845A1; WO2018169420A9; WO2018169420A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania trazodonu o wzorze III w reakcji 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu o wzorze la lub wzorze Ib oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny o wzorze II.

Trazodon to lek przeciwdepresyjny. Jego działanie farmakologiczne wynika z faktu iż jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny oraz antagonistą receptorów 5-HT2, których pobudzenie prowadzi zazwyczaj do bezsenności, lęku, pobudzenia psychoruchowego i zaburzeń sfery seksualnej.

W opisanych dotychczas w literaturze sposobach otrzymywania trazodonu prowadzi się reakcję 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny w toluenie w obecności trietyloaminy, przez około 3 godziny [opis patentowy US3381009; N.R. Pai, D.A. Pusalkar, An efficient synthesis of neuroleptic drugs under microwave irradiation, J. Chem. Pharm. Res., 2010, 2, 506-517].

Według innego rozwiązania, znanego ze zgłoszenia patentowego US20090209550, trazodon otrzymuje się w reakcji 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny w acetonitrylu w obecności węglanu potasu, prowadzonej przez 24 godziny.

Znane są również procesy wytwarzania trazodonu w reakcji 1-(3-bromopropylo)-4-(3-chlorofenylo)piperazyny i [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyno-3(2H)-onu. Reakcję prowadzi się dwustopniowo w dioksanie, gdzie łączny czas reakcji wynosi ok. 21 godzin [Yong, Fui-Fong i in. Efficient copper-catalyzed cross-coupling of 1-Boc-piperazine with aryl iodides and its application in the synthesis of trazodone, Tetrahedron Letters, 2013, 54, 5332-5334] lub w alkoholu izopropylowym w obecności TBAB (bromek tetrabutyloamoniowy) oraz węglanu sodu [zgłoszenia patentowe WO2015110883].

Inne znane metody zakładają użycie jako substratu metanosulfonianu 3-(3-okso-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyno-2(3H)-ylo)propylowego w reakcji z 1-(3-chlorofenylo)piperazyną, co pozwala uzyskać oczekiwany produkt w ciągu 16 godzin ogrzewania w acetonitrylu w obecności węglanu potasu [US20090209550].

Znane metody, wymagają rozpuszczalników takich jak acetonitryl, toluen, dioksan czy alkohol izopropylowy, które są toksycznymi i drogimi rozpuszczalnikami, a czas syntezy produktu waha się od kilkunastu do kilkudziesięciu godzin.

Dotychczas nie natrafiono na doniesienia literaturowe na temat sposobu syntezy trazodonu w warunkach bezrozpuszczalnikowych.

Okazało się nieoczekiwanie, że w bezrozpuszczalnikowych warunkach można uzyskać trazodon (o wzorze III) w reakcji 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu (o wzorze la lub Ib) oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny (o wzorze II), prowadzonej w obecności węglanu potasu (K2CO3) jako nośnika reagentów, katalizatora przeniesienia międzyfazowego (phase transfer catalyst, PTC) oraz korzystnie dimetyloformamidu (DMF), o ile syntezę prowadzi się w polu mikrofalowym.

Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania trazodonu o wzorze III w reakcji 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu o wzorze la lub Ib oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny o wzorze II, prowadzonej w obecności węglanu potasu oraz katalizatora PTC, polega na tym, że reakcję syntezy trazodonu prowadzi się w warunkach bezrozpuszczalnikowych w obecności promieniowania mikrofalowego, przy stosunku molowym 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu do chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny wynoszącym 1:1 do 1,2, z wykorzystaniem węglanu potasu o uziarnieniu 20-900 μm, w ilości 35 do 45% wag. mieszaniny, katalizatora PTC, wybranego spośród TBAB (bromku tetrabutyloamoniowego), TEAC (chlorku tetraetyloamoniowego), DABCO (1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu), w ilości 1 do 4% wag. mieszaniny.

Po zakończeniu syntezy do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się wody, miesza i w znany sposób oddziela fazę ciekłą od stałej zawierającej trazodon, o czystości 96-99%.

Korzystnie dla skrócenia czasu syntezy stosuje się ponadto dimetyloformamid w ilości 0,2 do 20% wag. mieszaniny, a najlepiej w ilości 10% wag. mieszaniny.

Korzystnie stosunek substratów w reakcji syntezy trazodonu wynosi 1 : 1,1.

Korzystnie jako katalizator PTC stosuje się TBAB (bromek tetrabutyloamoniowy) w ilości 2,2% wag. mieszaniny.

Korzystnie proces prowadzi się w polu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W.

PL 234 822 B1

Podstawową zaletą opracowanej metody, oprócz krótkiego czasu trwania procesu, jest eliminacja toksycznych rozpuszczalników organicznych i łatwość izolowania produktu z mieszaniny reakcyjnej przy użyciu wody.

Sposobem według wynalazku można uzyskać trazodon o czystości 96-99%, z wydajnością 91-97%. Przeprowadzone próby realizacji rozwiązania wykazały, że reakcja otrzymywania trazodonu zachodzi w czasie poniżej 10 minut, natomiast przy obecności w środowisku reakcji DMF, w ciągu 1-3 minut. Największą wydajność uzyskuje się przy użyciu 10% wag. DMF, co pozwala uzyskać produkt z wydajnością 97% w ciągu 1 min. Zwiększenie ilości DMF do 20% wag., powoduje niewielki spadek wydajności produktu. Ponadto stwierdzono, że zamiana katalizatora PTC z TBAB na TEAC lub DABCO pozwala uzyskać produkt z niższą wydajnością oraz przy dłuższym czasie reakcji.

Rozwiązanie według wynalazku przedstawiono w poniższych przykładach, nie ograniczających jednak jego zakresu ochrony.

P r z y k ł a d 1

W moździerzu utarto 0,01 mola (2,96 g) 2-(3-chloropropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu (la), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 5 minutach analiza TLC wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, trazodon odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Wydajność surowego produktu 90%. Czystość 97,2% (oznaczona metodą HPLC).

P r z y k ł a d 2

W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 5 minutach analiza TLC wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do zlewki, zawierającej 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, trazodon odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Wydajność surowego produktu 82%. Czystość 97,6% (HPLC).

P r z y k ł a d 3

W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 2% mas (0,22 ml) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 2 minutach, reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych, trazodon odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91%. Czystość surowego produktu 98,9% (HPLC).

P r z y k ł a d 4

W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 10% mas (2,08 ml) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 60 sekundach uzyskano całkowite przereagowanie substratów. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych odsączono trazodon, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 97,8%. Czystość surowego produktu 99,1% (HPLC).

P r z y k ł a d 5

W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,32 g) TBAB. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 20% mas (2,08 ml)

PL 234 822 B1

DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 60 sekundach uzyskano całkowite przereagowanie substratów. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych odsączono trazodon. Osad przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 91%. Czystość surowego produktu 97,1% (HPLC).

Pr z y k ł a d 6

W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,17 g) TEAC. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 10% mas (2,08 ml) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 2 minutach uzyskano całkowite przereagowanie substratów. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody.

Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych odsączono trazodon. Osad przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 90%. Czystość surowego produktu 97,9% (HPLC).

P r z y k ł a d 7

W moździerzu utarto 0,01 mola (2,56 g) 2-(3-bromopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-on (Ib), 0,011 mola (2,56 g) chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny, 0,03 mola (4,14 g) K2CO3 oraz 0,001 mola (0,12 g) DABCO. Mieszaninę umieszczono w kolbie stożkowej, dodano 10% mas (2,08 ml) DMF i poddawano działaniu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W, monitorując, w odstępach co 20 sekund, postęp reakcji przy pomocy cienkowarstwowe j chromatografii cieczowej (TLC) z użyciem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku obj. 9:1. Po 2 minutach uzyskano całkowite przereagowanie substratów. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 50 ml wody. Po rozpuszczeniu soli nieorganicznych odsączono trazodon. Osad przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Produkt uzyskano z wydajnością 83%. Czystość surowego produktu 96,1% (HPLC).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania trazodonu o wzorze III w reakcji 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu o wzorze la lub wzorze Ib oraz chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny o wzorze II, prowadzonej w obecności węglanu potasu oraz katalizatora przeniesienia międzyfazowego, znamienny tym, że reakcję syntezy trazodonu prowadzi się w warunkach bezrozpuszczalnikowych w obecności promieniowania mikrofalowego, przy stosunku molowym 2-(3-halogenopropylo)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirydyn-3(2H)-onu do chlorowodorku 1-(3-chlorofenylo)piperazyny wynoszącym 1 : 1 do 1,2, z wykorzystaniem węglanu potasu o uziarnieniu 20-900 gm, w ilości 35 do 45% wag. mieszaniny, katalizatora przeniesienia międzyfazowego, wybranego spośród chlorku tetraetyloamoniowego, bromku tetrabutyloamoniowego, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu, w ilości 1 do 4% wag. mieszaniny, a po zakończeniu syntezy do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się wodę, miesza i oddziela, korzystnie przez odsączenie lub dekantację, fazę ciekłą od zawierającej trazodon fazy stałej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się dimetyloformamid, w ilości 0,2 do 20% wag. mieszaniny, a korzystnie w ilości 10% wag. mieszaniny.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek substratów w reakcji syntezy trazodonu wynosi 1 : 1,1.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator przeniesienia międzyfazowego stosuje się bromek tetrabutyloamoniowy, w ilości 2,2% wag. mieszaniny.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że syntezę trazodonu prowadzi się w polu promieniowania mikrofalowego o mocy 300 W.