PL232522B1 - Piperydynowe pochodne 9,10-antrachinonu - Google Patents
Piperydynowe pochodne 9,10-antrachinonuInfo
- Publication number
- PL232522B1 PL232522B1 PL407333A PL40733314A PL232522B1 PL 232522 B1 PL232522 B1 PL 232522B1 PL 407333 A PL407333 A PL 407333A PL 40733314 A PL40733314 A PL 40733314A PL 232522 B1 PL232522 B1 PL 232522B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- anthraquinone
- compound
- compounds
- piperidine
- piperidine derivatives
- Prior art date
Links
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 229940076442 9,10-anthraquinone Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 1,4-di (piperidin-1-yl) -9,10-anthraquinone Chemical compound 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LODWZJARTZILPC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-piperidin-1-ylanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=3C(Cl)=CC=CC=3C(=O)C2=C1N1CCCCC1 LODWZJARTZILPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004058 9,10-anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- YYZDUYBIFJVDQC-UHFFFAOYSA-N N1CCCCC1.C1=CC=CC=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O Chemical class N1CCCCC1.C1=CC=CC=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O YYZDUYBIFJVDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical group 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są piperydynowe pochodne 9,10-antrachinonu.
Wynalazek dotyczy nowych związków o właściwościach antybiotyków cytostatycznych hamujących podział komórek.
Choroby nowotworowe stały się główną przyczyną umieralności, szczególnie w XXI wieku głównie dlatego, że są one bardzo trudne do zdiagnozowania i wyleczenia.
Znane są związki posiadające w swej strukturze szkielet 9,10-antrachinonu zaliczane do najliczniejszej grupy antybiotyków nazywanych antracyklinami, bądź antybiotykami antrachinonowymi.
Wśród znanych i stosowanych pochodnych antrachinonów można wyróżnić antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna, aklarubicyna, mitoksantron i ich syntetyczne pochodne). Leki te stosowane są głównie w terapii w leczeniu ostrych białaczek, chłoniaków i różnych guzów litych, w tym raka piersi, płuc, tarczycy, jajnika oraz raka tkanek miękkich (Zejc A., Gorczyca M., Chemia leków, PZWL, Warszawa, 1999).
Antybiotyki antracyklinowe są najliczniejszą grupą antybiotyków cytostatycznych hamujących podział komórek stosowanych najczęściej w terapii przeciwnowotworowej. Literatura wyróżnia kilka różnych mechanizmów wyjaśniających biologiczne działanie tych antybiotyków. Pierwszy z nich oparty jest na interkalacji, czyli wtłaczaniu chemioterapeutyku pomiędzy dwie sąsiadujące ze sobą pary zasad w DNA. Interkalacja w helisę DNA może spowodować jej wydłużenie lub pęknięcie oraz zmianę właściwości biochemicznych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania zdolności do replikacji i transkrypcji (Gieseler F., Biersack H., Brieden T., Manderscheid J., Nubler V., Annals of Hematology, 1994, 69, 13-17).
Antybiotyki antracyklinowe są również inhibitorami topoizomerazy I i II. Topoizomerazy I i II są grupą homodimerycznych enzymów chromosomalnych odgrywających zasadniczą rolę w utrzymaniu fizjologicznej funkcji DNA. Enzymy te katalizują proces relaksacji cząsteczek DNA z chromosomów przez spowodowanie okresowo powtarzających się tzw. pęknięć, przerw w jednej lub dwóch niciach DNA, co ma wpływ na prawidłowy proces replikacji i transkrypcji (Omyła-Staszewska J., Deptała A., Współczesna onkologia, 2003, 7, 45-53).
Dodatkowo związki te związane z błoną komórkową mogą mieć istotny wpływ na płynność błon komórkowych, transport jonów, a także zakłócają równowagę procesów biochemicznych w komórce. Właściwości redoks antybiotyków antracyklinowych mogą doprowadzić do wytworzenia wolnych rodników lub rodników hydroksylowych, które powodują uszkodzenie DNA, co w konsekwencji prowadzi do zablokowania procesu transkrypcji (Frederick C. A., Williams L. D., Ughetto G., Marel G. A., Boom J. H., Rich A., Wang A. H., Biochemistry, 1990, 29, 2538-2549).
Wadą antybiotyków antracyklinowych jest ich kardiotoksyczność oraz rozwój odporności w komórkach nowotworowych, która występuje obok innych działań niepożądanych. Zaburzenia w krążeniu przypisuje się znanym produktom powstającym podczas biotransformacji antracyklin, szczególnie przy redukcji ugrupowań chinonowych do hydrochinonowych. Powstające rodniki tlenowe oraz rodniki hydroksylowe powodują niekorzystne tworzenie się struktur nadtlenkowych w lipidach, a ich stopniowy rozkład prowadzi do związków działających uszkadzająco na mięsień sercowy.
Dlatego też, oczywistą potrzebą współczesnej medycyny jest poszukiwanie nowych związków, potencjalnych chemioterapeutyków przeciwnowotworowych.
Wynalazek rozwiązuje zagadnienie opracowania nowych środków o aktywności przeciwnowotworowej oraz nowego sposobu ich otrzymywania, opartych na bazie pochodnych 9,10-antrachinonu zawierających układ heterocykliczny w postaci piperydyny.
Według wynalazku nowe środki o aktywności przeciwnowotworowej stanowią serię nowych związków chemicznych o właściwościach cytostatycznych, uzyskiwanych nowymi metodami ich otrzymywania.
Wynalazek opiera się na przyłączeniu fragmentu piperydyny w pierścień 9,10-antrachinonu. Pierwszym otrzymanym związkiem jest 1,4-di(piperydyn-1-ylo)-9,10-antrachinon (związek 1) zawierający w swojej strukturze dwa pierścienie piperydyny w położeniu 1 oraz 4 pierścienia 9,10-antrachinonowego. Związek ten charakteryzuje się aktywnością przeciwnowotworową.
Według wynalazku otrzymano również dwa inne charakterystyczne związki monopodstawione pierścieniem piperydyny w pozycji 1 pierścienia 9,10-antrachinonu, zawierające w różnych pozycjach 9,10-antrachinonu atom chloru: w pozycji 5 - związek (2) oraz pozycji 8 - związek (3).
PL 232 522 Β1
Związki według wynalazku przedstawiono na wzorze ogólnym:
R! = piperydyna, R2 = H, R3 = H - związek (1) r1 = h, R2 = Cl, R3 = H - związek (2)
Ri = H, R2 = H, R3 = Cl - związek (3)
Charakterystyka związków chemicznych otrzymanych według wynalazku przedstawia się następująco.
Wszystkie otrzymane związki chemiczne scharakteryzowano wszystkimi znanymi technikami spektroskopowymi i masowymi. Poniżej przedstawiono analizy masowe MALDI, IR oraz HPLC. Dla wszystkich nowych wynalezionych związków wykonano analizy wykorzystując zestaw analityczny HPLC firmy Schimadzu używając kolumny (firmy Phenomenex Luna C8, 150x4,6 mm, o średnicy ziaren sorbentu 3 pm i wielkości porów 100A), stosując przepływ 1,2 ml/min w gradiencie rozpuszczalników (A = H2O + 0,1% TFA, B = ACN + 0,1% TFA) przy długości fali 254 nm.
Związek (1) 1,4-di(piperydyn-1-ylo)-9,10-antrachinon:
MALDI-TOF MS: m/z 376,3 [M+2H]+, (MW = 374,47).
IR (KBr) (cm1): 3428, 2932, 2850, 1641, 1574, 1442, 1371, 1264, 1204, 1120,799,725.
RP-HPLC: Rt = 9,763 gradient 0-100% (A - B) w 15 min.
Związek (2) 1-chloro-5-(piperydyn-1-ylo)-9,10-antrachinon:
MALDI-TOF MS: m/z 326,1 [M+H]+, (MW = 325,79).
IR (KBr) (cnr1): 3424, 2935, 2810, 1672, 1580, 1426, 1307, 1245, 1221,1131,937,733.
RP-HPLC: Rt = 9,312 gradient 0-100% (A - B) w 15 min.
Związek (3) 1-chloro-8-(piperydyn-1-ylo)-9,10-antrachinon:
MALDI-TOF MS: m/z 326,1 [M+H]+, (MW = 325,79).
IR (KBr) (cnr1): 3424, 2935, 2810, 1672, 1580, 1426, 1307, 1245, 1221,1131,937,733.
RP-HPLC: Rt = 9,117 gradient 0-100% (A - B) w 15 min.
Procedura otrzymywania związku 1,4-di(piperydyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu (1). Związkami wyjściowymi są piperydyna i ditosyloxy pochodna 9,10-antrachinonu podstawiona w pozycji 1,4 pierścienia 9,10-antrachinonu. Reakcję przeprowadza się w czasie 24 godzin w temperaturze 80°C, następnie otrzymaną mieszaninę poreakcyjną rozpuszczoną w chlorku metylenu przemywa się wodą. Warstwę organiczną suszy się bezwodnym MgSO4, po czym mieszaninę związków izoluje się stosując jako metodę rozdziału chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując jako eluent chlorek metylenu ze wzrastającym gradientem metanolu.
Związki (2) oraz (3) otrzymuje się w podobnej reakcji chemicznej, stosując jako substrat wyjściowy piperydynę oraz dichloropochodne 9,10-antrachinonu podstawione odpowiednio w pozycji 1,5 i 1,8 pierścienia 9,10-antrachinonu odpowiednio dla związku (2) oraz związku (3). W przeprowadzonej reakcji uzyskać można również nowe charakterystyczne związki chemiczne, podstawione jedną cząsteczką piperydyny, zawierające w swojej strukturze dodatkowo jeden atom chloru 1-chloro-5-(piperydyn-1-ylo)-9,10-antrachinon - związek (2) i 1-chloro-8-(piperydyn-1-ylo)-9,10-antrachinon związek (3). Powyższe związki również wykazują aktywność przeciwnowotworową. Charakterystyczna procedura otrzymywania mono-chloro-podstawionych pochodnych 9,10-antrachinonu podstawionych pierścieniem-piperydyn-1-ylowym w pozycji 1 oraz atomem chloru w pozycjach 5 i 8 jest do siebie zbliżona. Opisane związki (2) i (3) zawierają w swojej strukturze pierścień piperydyny w pozycji 1 oraz atom chloru podstawiony w pozycjach 5 i 8 szkieletu 9,10-antrachinonu.
Wszystkie wynalezione związki chemiczne wykazują aktywność cytostatyczną wobec co najmniej następujących przykładowo podanych linii komórek nowotworowych: ostrej białaczki promielocytarnej ludzkiej HL-60, ostrej białaczki promielocytarnej ludzkiej opornej na mitoksantron HL-60/MX2,
PL 232 522 Β1 ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego LoVo, ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego opornego na doksorubicynę LoVo/DX.
Wszystkie pochodne 9,10-antrachinonu według wynalazku zostały przebadane pod kątem aktywności cytostatycznej również wobec komórek prawidłowych morfologicznie, gdzie do badań zostały użyte komórki prawidłowe mysich fibroblastów BALB/3T3.
Aktywność cytotoksyczną testowanych związków wobec komórek linii HL-60 oraz HL-60/MX2 oceniono przy użyciu testu MTT mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 96-godzinnej hodowli in vitro (Marcinkowska et al., J. Steroid Biochem. Mol. 67:71-78, 1998). Natomiast w przypadku komórek linii B16, Hs 294T, LoVo, LoVo/DX oraz Balb/3T3, do oceny aktywności cytostatycznej testowanych związków użyto testu SRB mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 96-godzinnej hodowli in vitro (Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112, 1990).
Z przeprowadzonych badań wynika, że testowana seria wynalezionych związków wykazuje wysoką aktywność antyproliferacyjną. Komórki nie wykazują lekooporności na żaden z testowanych związków. Ponadto, wszystkie związki wykazują stosunkowo niską toksyczność wobec komórek prawidłowych mysich fibroblastów BALB/3T3, a jednocześnie dość silnie działają w stosunku do badanych nowotworowych linii komórkowych.
Claims (2)
1. 1,4-di(piperydyn-1-ylo)-9,10-antrachinon: zawierający w swojej strukturze 2 pierścienie piperydyny w położeniu 1 i 4 pierścienia 9,10-antrachinonowe o wzorze ogólnym:
R2 O Ri
R1 = piperydyna, R2 = H, R3 = H - związek (1)
2. Piperydynowa pochodna 9,10-antrachinonu zawierające atomy chloru w pozycji 5 (związek 2) i w pozycji 8 (związek 3) o wzorze ogólnym:
R2 O Rj = H, R2 = Cl, R3 = H - związek (2)
Ri = H, R2 = H, R3 = Cl - związek (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407333A PL232522B1 (pl) | 2014-02-27 | 2014-02-27 | Piperydynowe pochodne 9,10-antrachinonu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407333A PL232522B1 (pl) | 2014-02-27 | 2014-02-27 | Piperydynowe pochodne 9,10-antrachinonu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL407333A1 PL407333A1 (pl) | 2015-08-31 |
| PL232522B1 true PL232522B1 (pl) | 2019-06-28 |
Family
ID=53938573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL407333A PL232522B1 (pl) | 2014-02-27 | 2014-02-27 | Piperydynowe pochodne 9,10-antrachinonu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL232522B1 (pl) |
-
2014
- 2014-02-27 PL PL407333A patent/PL232522B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL407333A1 (pl) | 2015-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2533710T3 (es) | Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina | |
| EP3464308B1 (en) | 8-chloroadenosine phosphoramidate derivatives for use in the treatment of cancer | |
| KR102548806B1 (ko) | 항암제로서 새로운 2' 및/또는 5' 아미노산 에스테르 포스포르아미데이트 3'-디옥시아데노신 유도체 | |
| IT8322143A1 (it) | Derivati di morfolinil daunorubicina, morfolinil doxorubicina e loro analoghi | |
| CN113939285B (zh) | Pin1活性的调节剂及其用途 | |
| Tang et al. | Novel cytisine derivatives exert anti-liver fibrosis effect via PI3K/Akt/Smad pathway | |
| Niedziałkowski et al. | Synthesis and electrochemical, spectral, and biological evaluation of novel 9, 10-anthraquinone derivatives containing piperidine unit as potent antiproliferative agents | |
| Gonzalez-Sabin et al. | Exploring novel opportunities for aureolic acids as anticancer drugs | |
| Ottria et al. | Synthesis and evaluation of in vitro anticancer activity of some novel isopentenyladenosine derivatives | |
| PL232523B1 (pl) | Mono-chloro pochodne 9,10-antrachinonu i piperazyny | |
| PL232524B1 (pl) | Nowe pochodne 9,10-antrachinonu zawierające układy piperazynowe | |
| PL235255B1 (pl) | Nowe analogi 9,10-antrachinonu zawierające piperazyny podstawione różnymi grupami funkcyjnymi oraz sposób ich otrzymywania | |
| Champeil et al. | Synthesis of Mitomycin C and Decarbamoylmitomycin C N2 deoxyguanosine-adducts | |
| PL235483B1 (pl) | Wielocząsteczkowe układy molekularne zawierające pierścienie 9,10-antrachinonu | |
| EP2638047A1 (en) | Substituted 4-beta-acrylamidopodophyllotoxin congeners as antitumour antibiotics and the process for preparation thereof | |
| Martı́nez et al. | Synthesis and cytotoxic evaluation of N1, Nm-bis [(tetrahydrobenzo [a] acridin-12-yl) phenyl] alkanediamides and N1, Nm-bis [(tetrahydrobenzo [c] acridin-7-yl) phenyl] alkanediamides | |
| PL233199B1 (pl) | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane wybranymi aminokwasami | |
| WO2014091020A1 (en) | Phenanthrene derivatives for use as medicaments | |
| EP4474386A1 (en) | Anthracyclines | |
| PL233143B1 (pl) | Pochodna 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowana aminokwasem | |
| CN104086609A (zh) | 一类柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用 | |
| PL233200B1 (pl) | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane zasadowymi aminokwasami | |
| Oladapo | Synthesis of TU100 Analogs and Biological Assays | |
| van der Zanden et al. | Doxorubicin and aclarubicin: shuffling anthracycline glycans for improved anticancer agents | |
| PL247624B1 (pl) | Nowe pochodne iwermektyny, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie do leczenia onkologicznego |