PL233200B1 - Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane zasadowymi aminokwasami - Google Patents
Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane zasadowymi aminokwasamiInfo
- Publication number
- PL233200B1 PL233200B1 PL411141A PL41114115A PL233200B1 PL 233200 B1 PL233200 B1 PL 233200B1 PL 411141 A PL411141 A PL 411141A PL 41114115 A PL41114115 A PL 41114115A PL 233200 B1 PL233200 B1 PL 233200B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- anthraquinone
- piperazin
- fmoc
- functionalized
- basic amino
- Prior art date
Links
- YOYNYOUTTSGHLA-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylanthracene-9,10-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1N1CCNCC1 YOYNYOUTTSGHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 229940076442 9,10-anthraquinone Drugs 0.000 claims description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 12
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 9
- -1 9-fluorenylmethoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- BMJRTKDVFXYEFS-XIFFEERXSA-N (2s)-2,6-bis(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CCCCNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 BMJRTKDVFXYEFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 4
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004058 9,10-anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu sfunkcjonalizowanych zasadowymi aminokwasami.
Wynalazek rozwiązuje zagadnienie opracowania nowych środków o aktywności przeciwnowotworowej opartych na bazie 9,10-antrachinonu.
Choroby nowotworowe stały się główną przyczyną umieralności, szczególnie w XXI wieku głównie dlatego, że są one bardzo trudne do zdiagnozowania i wyleczenia. Związki posiadające w swej strukturze szkielet 9,10-antrachinonu zaliczane są do najliczniejszej grupy antybiotyków nazywanych antracyklinami, bądź antybiotykami antrachinonowymi. Wśród stosowanych pochodnych antrachinonów można wyróżnić antracykliny jak doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna, aklarubicyna, mitoksantron i ich syntetyczne pochodne. Leki te stosowane są głównie w terapii w leczeniu ostrych białaczek, chłoniaków i różnych guzów litych, w tym raka piersi, płuc, tarczycy, jajnika oraz raka tkanek miękkich (Zajca A., Gorczyca M. Chemia leków. PZWL, Warszawa., 1999.).
Antybiotyki antracyklinowe są najliczniejszą grupą antybiotyków cytostatycznych hamujących podział komórek stosowanych najczęściej w terapii przeciwnowotworowej. Zaproponowano kilka różnych mechanizmów wyjaśniających biologiczne działanie tych antybiotyków. Pierwszy z nich oparty jest na interkalacji, czyli wtłaczaniu chemioterapeutyku pomiędzy dwie sąsiadujące ze sobą pary zasad w DNA. Interkalacja w helisę DNA może spowodować jej wydłużenie lub pęknięcie oraz zmianę właściwości biochemicznych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania zdolności do replikacji i transkrypcji (F. Gieseler, H. Biersack, T. Brieden, J. Manderscheid, V. Nubler, Annals of Hematology, 1994, 69, 13-17).
Cytostatyki oparte na strukturze 9,10-antrachinonu są inhibitorami topoizomeraz, enzymów biorących udział w procesie replikacji DNA. Hamowanie aktywności enzymów potrzebnych do replikacji DNA przez ich inhibitory prowadzi do stabilizacji kompleksu trójskładnikowego DNA-enzym-inhibitor. W procesie mitozy kompleks ten powoduje trwałe przerwanie nici prowadzące do apoptozy komórki (Y-H. Hsiang, L. Liu, Cancer Res. 1988, 48, 1722-1726).
Dodatkowo związki te związanie z błoną komórkową mogą mieć istotny wpływ na płynność błon komórkowych, transport jonów, a także zakłócają równowagę procesów biochemicznych w komórce. Właściwości redoks antybiotyków antracyklinowych mogą doprowadzić do wytworzenia wolnych rodników lub rodników hydroksylowych, które powodują uszkodzenie DNA, co w konsekwencji prowadzi do zablokowania procesu transkrypcji (Frederick C. A., Williams L. D., Ughetto G., Marel G. A., Boom J. H., Rich A., Wang A. H. Biochemistry, 199:, 29, 2538-2549).
Bardzo istotne jest prowadzenie prac badawczych nad nowymi pochodnymi antybiotyków antracyklinowych, w celu opracowania serii nowych związków chemicznych charakteryzujących się wysoką aktywnością przeciwnowotworową przy jednocześnie niskiej toksyczności. Ważne jest również ograniczenie kardiotoksyczności nowych potencjalnych leków. Jednym ze sposobów ograniczenia kardiotoksyczności, wynalazku, przyjęta jest synteza nowych pochodnych opartych na szkielecie 9,10-antrachinonu modyfikowanych aminokwasami lub peptydami. Wprowadzenie do badanych molekuł aminokwasów może dodatkowo zwiększyć ich aktywność (Gatto B., Zagotto G, Sissi C., Cera C., Uriarte E., Palu G., Capranico G., Palumbo M., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39, 3114-3122).
Badania literaturowe wyraźnie sugerują, iż cząsteczki zawierające aminokwasy bądź peptydy są biologicznie aktywne i mogą być stosowane, jako chemioterapeutyki. Za pośrednictwem aminokwasów lub peptydów można swobodnie wpływać na aktywność całej molekuły w wyniku wprowadzenia do układu dodatkowego ładunku, układu heterocyklicznego lub aktywnego fragmentu peptydowego wykazującego aktywność przeciwnowotworową (Varvaresou A., Iakovou K., Gikas E., Fichtner I., Fiebig H.H., Kelland L.R., Double J.A., Bibby M.C., Hendriks H.R., Anticancer Research, 2004, 24, 907-920).
Ponadto dołączenie peptydu do antracyklin ułatwia wychwytywanie proleku przez komórki nowotworowe, co więcej takie koniugaty mogą być inhibitorami topoizomerazy I i topoizomerazy II. Topoizomerazy są więc ważnym celem komórkowym w projektowaniu nowych, skutecznych leków przeciwnowotworowych.
Znane i opisane rozwiązania środków o aktywności przeciwnowotworowej i sposobów ich otrzymywania wykazują następujące wady. Wadą antybiotyków antracyklinowych jest ich kardiotoksyczność oraz rozwój oporności w komórkach nowotworowych występująca obok innych działań niepożądanych. Zaburzenia w krążeniu przypisuje się produktom powstającym podczas biotransformacji antracyklin, szczególnie przy redukcji ugrupowań chinonowych do hydrochinonowych. Powstające rodniki tlenowe
PL 233 200 Β1 oraz rodniki hydroksylowe powodują tworzenie struktur nadtlenkowych w lipidach, a ich stopniowy rozkład prowadzi do związków działających uszkadzająco na mięsień sercowy.
Dlatego też, oczywistą potrzebą współczesnej medycyny jest poszukiwanie nowych związków, potencjalnych chemoterapeutyków przeciwnowotworowych.
Wynalazek rozwiązuje zagadnienie opracowania nowych środków o aktywności przeciwnowotworowej opartych na bazie 9,10-antrachinonu. W wynalazku oparto się na otrzymaniu aminokwasowych pochodnych 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu podstawionego w pozycji 4-pierścienia piperazynowego aminokwasami zasadowymi.
Według wynalazku opracowano następujące nowe związki pokazane wzorem ogólnym:
R
I
O gdzie R w przypadku 1-(4-L-lizynylopiperazyn-1-yl)-9,10-antrachinonu stanowi L-lizyna; 1-(4-L-argininylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu stanowi L-arginina; 1-(4-L-histydynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu stanowi L-histydyna.
Pierwsza pochodna 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowana zasadowymi aminokwasami to 1-(4-L-lizynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon o wzorze:
O
Druga pochodna 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowana zasadowymi aminokwasami to 1-(4-L-argininylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon o wzorze:
O
PL 233 200 Β1
Trzecia pochodna 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowana zasadowymi aminokwasami to 1-(4-L-histydynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon o wzorze:
O
W celu otrzymania 1-(4-L-lizynylopiperazyn-1-yl)-9,10-antrachinonu, przeprowadza się reakcję w dichlorometanie DCM w czasie około 24 godzin, przez rozpuszczenie w pierwszym naczyniu technologicznym w DCM i ochłodzenie do 0°C 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu, rozpuszczenie w drugim naczyniu technologicznym w DCM Na,Ne-di-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-L-lizyny Fmoc-Lys(Fmoc)-OH, dodanie środka sprzęgającego w postaci Ν,Ν'-diizopropylokarbodiimidu DIC, a następnie przez umieszczenie naczynia na około 20 minut w temperaturze -10°C, po upływie których miesza się zawartość obu naczyń technologicznych i tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w mieszadle najkorzystniej magnetycznym przez około 24 godziny, kontrolując przebieg reakcji na płytkach używanych do cienkowarstwowej chromatografii cieczowej (Thin Layer Chromatography) TLC i stosując jako układ rozwijający DCM:MeOH w stosunku objętościowym około 5:0,2, po czym odsącza się powstałe produkty stałe, odparowuje się rozpuszczalnik organiczny na wyparce najlepiej próżniowej, a następnie prowadzi się „zdejmowanie” grup ochronnych znajdujących się zarówno w łańcuchu głównym jak i bocznym L-aminokwasu, stosując odpowiednią znaną kolejność oraz odpowiednie znane preparatywne procedury ich usuwania, a w przypadku zastosowanej do syntezy chronionej L-lizyny Fmoc-Lys(Fmoc)-OH, zarówno grupa a aminowa w łańcuchu głównym jak i ε aminowa w łańcuchu bocznym blokowane są przez grupę ochronną - 9-fluorenylometylokarbonylową Fmoc, i kolejno w celu usunięcia tej osłony, otrzymany po usunięciu rozpuszczalnika osad rozpuszcza się w małej ilości DCM i dodaje się 10 ml piperydyny, prowadząc tę reakcję przez około 30 min, po upływie których odrotowuje się rozpuszczalniki najkorzystniej na wyparce próżniowej, a otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w DCM i przemywa wodą dejonizowaną, po czym tak otrzymaną mieszaninę związków oczyszcza się wykorzystując wysokosprawną chromatografię cieczową w układzie faz odwróconych RP-HPLC w skali preparatywnej, stosując do oczyszczenia powstałego produktu jako eluent acetonitryl ACN i wodę w liniowym gradiencie acetonitrylu 30-80%, w czasie około 0-60 min, stosując przepływ około 10 ml/min, długość fali około 254 nm i kolumnę preparatywną najlepiej Vydac C18.
Dalszy sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu sfunkcjonalizowanej zasadowymi aminokwasami według wynalazku charakteryzuje się tym, że w celu otrzymania 1-(4-L-argininylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu postępuje się jak opisano wyżej, przy czym substratami wyjściowymi są odpowiednio 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon i N«-(9-fluorenylometylokarbonylo)-N,..-(2,2,4,6,7-pentametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylo)-L-argininę (Fmoc-Arg(Pbf)-OH).
Dalszy sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu sfunkcjonalizowanej zasadowymi aminokwasami według wynalazku, charakteryzuje się tym, że w celu otrzymania 1-(4-L-histydynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu postępuje się jak opisano wyżej, przy czym substratami wyjściowymi są odpowiednio 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon i N«-(9-fluorenylometylokarbonylo)-N(im)-trytylo-L-histydynę Fmoc-His(Trt)-OH.
W przypadku zastosowania do syntezy chronionej L-argininy N«-(9-fluorenylometylokarbonylo)-N,..)-(2,2,4,6,7-pentametylodihydrobenzofurano-5-sulfonylo)-L-argininy (Fmoc-Arg(Pbf)-OH), grupa «.-aminowa w łańcuchu głównym chroniona jest grupą 9-fluorenylometylokarbonylową -Fmoc, natomiast grupa ω-aminowa w łańcuchu bocznym blokowana jest grupą 2,2,4,6,7-pentametylodihydrobenzofu
PL 233 200 B1 rano-5-sulfonylową (-Pbf). Natomiast stosując do syntezy chronioną L-histydynę (N«-(9-fluorenylometylokarbonylo)-N(im)-trytylo-L-histydynę) (Fmoc-His(Trt)-OH), w odpowiedni sposób i w odpowiedniej kolejności usuwa się z grupy α-aminowej w łańcuchu głównym osłonę -Fmoc, z grupy imidazolowej w łańcuchu bocznym grupę trytylową (-Trt). Otrzymując 1-(4-L-argininylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon (związek 2) z Fmoc-Arg(Pbf)-OH, w pierwszej kolejności usuwana jest osłona -Pbf przez dodanie TFA, a dopiero później używając piperydyny usuwa się osłonę -Fmoc. Przy otrzymywaniu 1-(4-L-histydynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu (związek 3) z Fmoc-His(Trt)-OH, najpierw usuwana jest osłona -Trt przez dodanie TFA, a dopiero później używając piperydyny usuwana zostaje osłona -Fmoc. W obu przypadkach otrzymaną mieszaninę związków oczyszcza się z wykorzystaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych w skali preparatywnej RP-HPLC, na kolumnie preparatywnej firmy Macherey Nagel z wypełnieniem Nucleosil 100-7 C18. Jako eluent zastosowano ACN i H2O w liniowym gradiencie acetonitrylu 20-45-50-80%, w czasie 0-15-25-35 min. W obu przypadkach podczas rozdziału zastosowano przepływ 10 ml/min i detekcję UV przy długość fali 254 nm.
Wynalazek jest szczegółowo opisany w przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1
W celu otrzymania 1-(4-L-lizynylopiperazyn-1-yl)-9,10-antrachinonu, przeprowadza się reakcję w dichlorometanie (DCM) w czasie 24 godzin, przez rozpuszczenie w pierwszym naczyniu technologicznym w DCM i ochłodzenie do 0°C 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu, rozpuszczenie w drugim naczyniu technologicznym w DCM Fmoc-Lys(Fmoc)-OH, dodanie środka sprzęgającego w postaci DIC, a następnie przez umieszczenie naczynia na 20 minut w temperaturze -10°C. Po upływie których miesza się zawartość obu naczyń technologicznych i tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w mieszadle magnetycznym przez 24 godziny, kontrolując przebieg reakcji na płytkach TLC i stosując jako układ rozwijający DCM:MeOH w stosunku objętościowym około 5:0,2, po czym odsącza się powstałe produkty stałe, odparowuje się rozpuszczalnik organiczny na wyparce próżniowej, a następnie prowadzi się „zdejmowanie” grup ochronnych znajdujących się zarówno w łańcuchu głównym jak i bocznym L-aminokwasu. Stosując odpowiednią kolejność oraz odpowiednie preparatywne procedury ich usuwania. W przypadku zastosowanej do syntezy chronionej L-lizyny -Na,Ne-di-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-L-lizyny (Fmoc-Lys(Fmoc)-OH), zarówno grupa α-aminowa w łańcuchu głównym jak i ε-aminowa w łańcuchu bocznym blokowane są przez grupę ochronną -Fmoc.
Następnie kolejno w celu usunięcia tej osłony, otrzymany po usunięciu rozpuszczalnika osad rozpuszcza się w małej ilości DCM i dodaje się 10 ml piperydyny, prowadząc tę reakcję przez 30 min, po upływie których odrotowuje się rozpuszczalniki na wyparce próżniowej. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w DCM i przemywa wodą dejonizowaną, po czym tak otrzymaną mieszaninę związków oczyszcza się wykorzystując wysokosprawną chromatografię cieczową w układzie faz odwróconych RP-HPLC w skali preparatywnej, stosując do oczyszczenia powstałego produktu jako eluent ACN i H2O w liniowym gradiencie acetonitrylu 30-80%, w czasie 0-60 min, stosując przepływ 10 ml/min, długość fali 254 nm i kolumnę preparatywną najlepiej Vydac C18.
P r z y k ł a d 2
W celu otrzymania 1-(4-L-argininylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu postępuje się jak opisano w przykładzie 1, przy czym substratami wyjściowymi są odpowiednio 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon i Fmoc-Arg(Pbf)-OH.
P r z y k ł a d 3
W celu otrzymania 1-(4-L-histydynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu postępuje się jak opisano w przykładzie 1, przy czym substratami wyjściowymi są odpowiednio 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon i Fmoc-His(Trt)-OH.
P r z y k ł a d 4
Potwierdzenie otrzymania pochodnych
Wszystkie otrzymane według wynalazku związki chemiczne scharakteryzowano technikami spektroskopowymi i masowymi. Dla wszystkich związków wykonano analizy wykorzystując zestaw analityczny HPLC firmy Schimadzu, używając kolumny Phenomenex Luna C8(2), 150 x 3 mm, o średnicy ziaren sorbentu 5 μm i wielkości porów 100A, w linowym gradiencie rozpuszczalników 0-100% A (A = H2O + 0,1% TFA, B = ACN + 0,1% TFA), stosując przepływ 1 ml/min w przypadku (związek 1 i związek 2), a dla (związek 3) przepływ 1,2 ml/min, przy długości fali 254 nm dla wszystkich wynalezionych związków.
Związek (1) 1-(4-L-lizynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon MALDI - TOF MS: m/z 421.2 [M+H]+, (MW = 420,51)
PL 233 200 Β1
IR (KBr) (cm-1): 3358, 2927, 1666, 1642, 1580, 1468,1443, 1382, 1316, 1267, 1236, 1154, 1081, 1031, 1003, 897, 834, 753, 710, 664.
RP-HPLC: Rt = 8.167 - gradient 0-100% (A-B) w 15 min
Związek (2) 1-(4-L-argininylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon
MALDI - TOF MS: m/z 449,1 [M+H]+, (MW = 448,53).
IR (KBr) (cm1): 3423, 2925, 1670, 1581,1430, 1385, 1321, 1270, 1202, 1131, 1031,835, 721,709. RP-HPLC: Rt = 8.119, 8.232 gradient 0-100% (A-B) w 15 min Związek (3) 1-(4-L-histydynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon MALDI-TOF MS: m/z 430.1 [M+H]+, (MW = 429,48).
IR (KBr) (cm1): 3414, 2968, 1669, 1582, 1433, 1384, 1327, 1287, 1269, 1202, 1133, 1044, 1029, 834, 797, 721,708, 627.
RP-HPLC: Rt = 8.094 gradient 0-100% (A-B) w 15 min
W badaniu eksperymentalnym wykazano, że wszystkie związki chemiczne wykazują aktywność cytostatyczną wobec wybranych linii komórkowych. W badaniach zastosowano linie komórek nowotworowych: ostrej białaczki promielocytarnej ludzkiej HL-60, ostrej białaczki promielocytarnej ludzkiej opornej na mitoksantron HL-60/MX2, ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego LoVo, ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego opornego na doksorubicynę LoVo/DX. Pochodne 9,10-antrachinonu zostały przebadane pod kątem aktywności cytostatycznej również wobec komórek prawidłowych morfologicznie, gdzie do badań zostały użyte komórki prawidłowe mysich fibroblastów BALB/3T3. Aktywność cytotoksyczną testowanych związków wobec komórek linii HL-60 oraz HL-60/MX2 oceniono przy użyciu testu MTT mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 96-godzinnej hodowli in vitro (Marcinkowska et al. J. Steroid Biochem. Mol. 67:71-78,1998). Natomiast w przypadku komórek linii B16, Hs 294T, LoVo, LoVo/DX oraz Balb/3T3, do oceny aktywności cytostatycznej testowanych związków użyto testu SRB mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 96-godzinnej hodowli in vitro [Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112, 1990], W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano co najmniej trzy razy. Dla każdego z badanych związków zostało wyznaczone stężenie związku powodujące zahamowanie proliferacji komórek w 50% (IC50).
Z przeprowadzonych badań wynika, że testowana seria związków wykazuje wysoką aktywność antyproliferacyjną, żaden z testowanych związków nie wykazuje lekooporności. Ponadto wszystkie wiązki wykazują stosunkowo niską toksyczność wobec komórek prawidłowych mysich fibroblastów BALB/3T3, a jednocześnie dość silnie działają w stosunku do wybranych linii komórkowych.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentowe1. Pochodna 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowana zasadowymi aminokwasami o wzorze ogólnym:gdzie R stanowi:- w przypadku 1-(4-L-lizynylopiperazyn-1-yl)-9,10-antrachinonu L-lizynę;- w przypadku 1-(4-L-argininylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu L-argininę;- w przypadku 1-(4-L-histydynylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu L-histydynę.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL411141A PL233200B1 (pl) | 2015-02-02 | 2015-02-02 | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane zasadowymi aminokwasami |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL411141A PL233200B1 (pl) | 2015-02-02 | 2015-02-02 | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane zasadowymi aminokwasami |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL411141A1 PL411141A1 (pl) | 2016-08-16 |
| PL233200B1 true PL233200B1 (pl) | 2019-09-30 |
Family
ID=56617344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL411141A PL233200B1 (pl) | 2015-02-02 | 2015-02-02 | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane zasadowymi aminokwasami |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL233200B1 (pl) |
-
2015
- 2015-02-02 PL PL411141A patent/PL233200B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL411141A1 (pl) | 2016-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chhikara et al. | Fatty acyl amide derivatives of doxorubicin: Synthesis and in vitro anticancer activities | |
| Darwish et al. | Synthesis and antiproliferative activities of doxorubicin thiol conjugates and doxorubicin-SS-cyclic peptide | |
| Sidoryk et al. | The synthesis of indolo [2, 3-b] quinoline derivatives with a guanidine group: Highly selective cytotoxic agents | |
| Bailly et al. | Design, synthesis, DNA binding, and biological activity of a series of DNA minor‐groove‐binding intercalating drugs | |
| AU2018329066B2 (en) | Amanitin antibody conjugate | |
| CN113939285B (zh) | Pin1活性的调节剂及其用途 | |
| AU2020397311A1 (en) | Echinocandin analogues and preparation method therefor | |
| Niedziałkowski et al. | Synthesis and electrochemical, spectral, and biological evaluation of novel 9, 10-anthraquinone derivatives containing piperidine unit as potent antiproliferative agents | |
| Gatto et al. | Peptidyl anthraquinones as potential antineoplastic drugs: synthesis, DNA binding, redox cycling, and biological activity | |
| Hu et al. | Effective enmein-type mimics of clinical candidate HAO472: Design, synthesis and biological evaluation | |
| Bjelaković et al. | Design, synthesis, and characterization of fullerene–peptide–steroid covalent hybrids | |
| Chu et al. | Role of D-valine residues in the antitumor drug actinomycin D: replacement of D-valines with other D-amino acids changes the DNA binding characteristics and transcription inhibitory activities | |
| Ge et al. | New cinnamic acid-pregenolone hybrids as potential antiproliferative agents: Design, synthesis and biological evaluation | |
| Rodrigues et al. | Correlation of the acid-sensitivity of polyethylene glycol daunorubicin conjugates with their in vitro antiproliferative activity | |
| Bellet et al. | Imidazopyridine-fused [1, 3]-diazepinones part 2: structure-activity relationships and antiproliferative activity against melanoma cells | |
| WO2024066548A1 (zh) | 含有光亲和基团双吖丙啶的β-榄香烯衍生物及其制备方法和作为光亲和分子探针的应用 | |
| Xie et al. | Design, synthesis, bioevaluation of LFC-and PA-tethered anthraquinone analogues of mitoxantrone | |
| Juang et al. | Synthesis, distribution analysis and mechanism studies of N-acyl glucosamine-bearing oleanolic saponins | |
| EP2123283A1 (en) | The tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer effect | |
| Li et al. | Synthesis and bioactivity of cyclic peptide GG-8-6 analogues as anti-hepatocellular carcinoma agents | |
| PL233143B1 (pl) | Pochodna 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowana aminokwasem | |
| PL233199B1 (pl) | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane wybranymi aminokwasami | |
| WO2025255943A1 (zh) | 多细胞器靶向、原位释放的分子基药物递送系统 | |
| WO2024130217A1 (en) | Stapled peptides and methods thereof | |
| Marchetti et al. | A novel hybrid drug between two potent anti-tubulin agents as a potential prolonged anticancer approach |