PL235255B1 - Nowe analogi 9,10-antrachinonu zawierające piperazyny podstawione różnymi grupami funkcyjnymi oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe analogi 9,10-antrachinonu zawierające piperazyny podstawione różnymi grupami funkcyjnymi oraz sposób ich otrzymywania Download PDFInfo
- Publication number
- PL235255B1 PL235255B1 PL408239A PL40823914A PL235255B1 PL 235255 B1 PL235255 B1 PL 235255B1 PL 408239 A PL408239 A PL 408239A PL 40823914 A PL40823914 A PL 40823914A PL 235255 B1 PL235255 B1 PL 235255B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- anthraquinone
- mixture
- methylene chloride
- piperazin
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000004058 9,10-anthraquinones Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 title abstract description 4
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940076442 9,10-anthraquinone Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 claims description 7
- YOYNYOUTTSGHLA-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1N1CCNCC1 YOYNYOUTTSGHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- CCWDECXWVMFELC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzylpiperazin-1-yl)anthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 CCWDECXWVMFELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 abstract 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 anthraquinone analogue of 1- (4-benzylpiperazin-1-yl) -9,10-anthraquinone Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000002081 peroxide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy nowych analogów 9,10-antrachinonu zawierających piperazyny podstawione różnymi grupami funkcyjnymi, oraz sposobów ich otrzymywania. Wynalazek ujawnia zagadnienie opracowania nowych środków o aktywności przeciwnowotworowej opartych na bazie 9,10-antrachinonu. Nowy analog 9,10-antrachinonu zawierający piperazyny podstawione różnymi grupami funkcyjnymi w odmianie pierwszej charakteryzuje się tym, że stanowi go 1-(4,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon o wzorze 1. Sposób otrzymywania analogu antrachinonu polega na tym, że w celu uzyskania 1-(4,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu, przeprowadza się reakcję w tetrahydrofuranie początkowo w temperaturze 100°C przez 8 h, a następnie w temperaturze 60°C przez kolejne 40 h, z tak otrzymanej mieszaniny poreakcyjnej usuwa się rozpuszczalnik na wyparce próżniowej. Pozostałość przemywa się toluenem i ponownie usuwa rozpuszczalnik, a suchą pozostałość rozpuszcza się w wodzie i przemywa się heksanem (2 x 200 ml), po którym mieszaninę otrzymanych w wyniku reakcji chemicznej związków izoluje się z warstwy wodnej stosując jako metodę rozdziału wysokosprawną chromatografię cieczową w układzie faz odwróconych w skali preparatywnej.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe analogi 9,10-antrachinonu zawierające piperazyny podstawione różnymi grupami funkcyjnymi oraz sposób ich otrzymywania. Wynalazek rozwiązuje zagadnienia opracowania nowych środków o aktywności przeciwnowotworowej opartych na bazie 9,10-antrachinonu.
Choroby nowotworowe stały się główną przyczyną umieralności, szczególnie w XXI wieku głównie dlatego, że są one bardzo trudne do zdiagnozowania i wyleczenia. Związki posiadające w swej strukturze szkielet 9,10-antrachinonu zaliczane są do najliczniejszej grupy antybiotyków nazywanych antracyklinami, bądź antybiotykami antrachinonowymi.
Wśród znanych i stosowanych jako leki pochodnych pochodnych antrachinonów można wyróżnić antracykliny takie zwłaszcza jak doksorubicyna, daunorubicyna, idarubicyna, epirubicyna, aklarubicyna, mitoksantron i ich syntetyczne pochodne.
Leki te stosowane są głównie w terapii w leczeniu ostrych białaczek, chłoniaków i różnych guzów litych, w tym raka piersi, płuc, tarczycy, jajnika oraz raka tkanek miękkich (Zajca A., Gorczyca M. Chemia leków. PZWL, Warszawa., 1999).
Antybiotyki antracyklinowe są najliczniejszą grupą antybiotyków cytostatycznych hamujących podział komórek stosowanych najczęściej w terapii przeciwnowotworowej.
W literaturze przedmiotu zaproponowano kilka różnych mechanizmów wyjaśniających biologiczne działanie tych antybiotyków. Pierwszy z nich oparty jest na interkalacji, czyli wtłaczaniu chemioterapeutyku pomiędzy dwie sąsiadujące ze sobą pary zasad w DNA. Interkalacja w helisę DNA może spowodować jej wydłużenie lub pęknięcie oraz zmianę właściwości biochemicznych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania zdolności do replikacji i transkrypcji (F. Gieseler, H. Biersack, T. Brieden, J. Manderscheid, V. Nubler, Annals of Hematology, 1994, 69,13-17).
Antybiotyki antracyklinowe są również inhibitorami topoizomerazy I i II. Topoizomerazy I i II są grupą homodimerycznych enzymów chromosomalnych odgrywających zasadniczą rolę w utrzymaniu fizjologicznej funkcji DNA.
Enzymy te katalizują proces relaksacji cząsteczek DNA z chromosomów przez spowodowanie okresowo powtarzających się tzw. pęknięć, przerw w jednej lub dwóch niciach DNA, co ma wpływ na prawidłowy proces replikacji i transkrypcji (Omyła-Staszewska J., Deptała A. Współczesna onkologia, 2003, 7, 45-53).
Dodatkowo wykazano w znanych doniesieniach literaturowych, że związki te związanie z błoną komórkową mogą mieć istotny wpływ na płynność błon komórkowych, transport jonów, a także zakłócają równowagę procesów biochemicznych w komórce. Właściwości redoks antybiotyków antracyklinowych mogą doprowadzić do wytworzenia wolnych rodników lub rodników hydroksylowych, które powodują uszkodzenie DNA, co w konsekwencji prowadzi do zablokowania procesu transkrypcji (Frederick C. A., Williams L. D., Ughetto G., Marel G. A., Boom J. H., Rich A., Wang A. H. Biochemistry, 1990, 29, 2538-2549).
Znane i opisane rozwiązania środków o aktywności przeciwnowotworowej i sposobów ich otrzymywania wykazują następujące wady.
Wadą antybiotyków antracyklinowych jest ich kardiotoksyczność oraz obserwowany rozwój oporności w komórkach nowotworowych występujący obok innych działań niepożądanych. Zaburzenia w krążeniu przypisuje się produktom powstającym podczas biotransformacji antracyklin, szczególnie przy redukcji ugrupowań chinonowych do hydrochinonowych. Powstające rodniki tlenowe oraz rodniki hydroksylowe powodują tworzenie struktur nadtlenkowych w lipidach, a ich stopniowy rozkład prowadzi do związków działających uszkadzająco na mięsień sercowy.
Dlatego też, oczywistą potrzebą współczesnej medycyny jest poszukiwanie nowych związków, potencjalnych chemoterapeutyków przeciwnowotworowych.
Wynalazek opiera się na otrzymaniu pochodnych 9,10-antrachinonu będących czwartorzędowymi solami amoniowymi oraz pochodną 9,10-antrachinonu zawierającą grupę benzylową.
Pierwszym związkiem jest 1-(4,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon (Związek 1). Kolejny związek to 1-(4,4-di(karboksymetylo)piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon (Związek 2) oraz 1-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon (Związek 3). Wszystkie związki zawierają w swojej strukturze cząsteczkę piperazyny, na bazie której zostały zsyntezowane. Pochodne charakteryzują się zróżnicowaną aktywnością przeciwnowotworową w zależności od podstawników.
PL 235 255 Β1
(Związek 1)
(Związek 2) (Związek 3)
Rysunek 1. Struktury związków chemicznych będących przedmiotem zgłoszenia.
Przedmiotem wynalazku jest analog antrachinonu znamienny tym, że stanowi go 1-(4,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon o wzorze:
Przedmiotem wynalazku jest również analog antrachinonu znamienny tym, że stanowi go 1-(4,4-di(karboksymetylo)piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon o wzorze:
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania analogu antrachinonu 1-(4,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon, gdzie przeprowadza się reakcję w tetrahydrofuranie początkowo w temperaturze 100°C przez 8 h, a następnie w temperaturze 60°C przez kolejne 40 h, z tak otrzymanej mieszaniny poreakcyjnej usuwa się rozpuszczalnik na wyparce próżniowej, pozostałość przemywa się toluenem i ponownie usuwa rozpuszczalnik, a suchą pozostałość rozpuszcza się w wodzie i przemywa się heksanem (2 x200 ml), po którym mieszaninę otrzymanych w wyniku reakcji chemicznej związków
PL 235 255 B1 izoluje się z warstwy wodnej stosując jako metodę rozdziału wysokosprawną chromatografie cieczowa w układzie faz odwróconych w skali preparatywnej.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania analogu antrachinonu 1-(4,4-di(karboksymetylo)piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu, gdzie przeprowadza się reakcję chemiczną 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antachinonu z kwasem bromooctowym w toluenie w temperaturze 100°C, po upływie 72 h otrzymuje się 1-(4,4-di(karboksymetylo)piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon, po czym z mieszaniny poreakcyjnej usuwa się toluen na wyparce próżniowej, a suchą pozostałość rozpuszcza w mieszaninie chlorku metylenu, a otrzymany związek izoluje się z mieszaniny stosując jako metodę rozdziału chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent początkowo sam chlorek metylenu a następnie układ chlorek metylenu i metanol ze wzrastającym gradientem metanolu i uzyskuje produkt z wydajnością około 85%.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania analogu antrachinonu 1 -(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu, gdzie wykorzystuje się jako substraty 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu i bromek benzylu, przeprowadzając reakcję w bezwodnym etanolu w temperaturze pokojowej w czasie 72 h, z tak otrzymanej mieszaniny poreakcyjnej usuwa się etanol na wyparce próżniowej, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i przemywa się woda (3 x 200 ml), a otrzymaną warstwę organiczną suszy się bezwodnym MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik na wyparce próżniowej, po czym mieszaninę otrzymanych w wyniku reakcji chemicznej związków izoluje się stosując jako metodę rozdziału chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent początkowo sam chlorek metylenu a następnie układ chlorek metylenu i metanol ze wzrastającym gradientem metanolu, uzyskując produkt z wydajnością około 75%.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, nie stanowiące jego ograniczenia:
Wszystkie otrzymane związki chemiczne scharakteryzowano technikami spektroskopowymi i masowymi. Poniżej przedstawiono analizy masowe MALDI, IR oraz HPLC. Dla wszystkich związków wykonano analizy wykorzystując zestaw analityczny HPLC firmy Schimadzu, używając kolumny (firmy Phenomenex Luna C8(2), 150 x 3 mm, o średnicy ziaren sorbentu 5 μm i wielkości porów 100 A), stosując przepływ 1 ml/min w gradiencie rozpuszczalników (A = H2O + 0,1% TFA, B = ACN + 0,1% TFA) przy długości fali 254 nm.
Związek (1) 1-(4,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon
MALDI - TOF MS: m/z 321,2 [M], (MW = 321,40).
IR (KBr) (cm-1): 3665, 3430, 2927, 2857, 1681,1584, 1445, 1401,1377, 1322, 1274, 1251, 1210, 1136, 1038, 1014, 966, 931, 914, 845, 803, 760, 725, 712, 665
RP-HPLC: Rt =8,718 - gradient 0-100% (A - B) w 15 min
Związek (2) 1-(4,4-di(karboksymetylo)piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon
MALDI - TOF MS: m/z 409,2 [M], (MW = 409,42).
IR (KBr) (cm-1): 3408, 2927, 2852, 2495, 1740, 1661,1585, 1496, 1458, 1428, 1360, 1323, 1280, 1207, 1162, 1086, 1042, 1028, 984, 922, 911, 898, 885, 836, 805, 734, 706, 660, 550. RP-HPLC: Rt=11.369 gradient 0-100% (A - B) w 20 min
Związek (3) 1-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon
MALDI - TOF MS: m/z 383,0 [M+H]+, (MW = 382,45).
IR (KBr) (cm-1): 3425, 3030, 3006, 2936, 2879, 2821,2770, 1731,1664, 1578, 1492, 1469, 1444, 1423, 1378, 1313, 1263, 1217, 1177, 1155, 1136, 1119, 1077, 1034, 1004, 922, 902, 833, 804, 745, 708, 699, 662, 609, 561, 468.
RP-HPLC: Rt =10,207 gradient 0-100% (A - B) w 15 min
Wynalezione związki cechują się wysoką aktywnością przeciwnowotworową z zachowaniem niskiej toksyczności na różnych poziomach, którą uzyskano w pierwszej na zasadzie przyłączenia grup metylowych oraz karboksylowych do pierścienia heterocyklicznego i w następnej kolejności przez przyłączenie do cząsteczki 9,10-antrachinonu fragment piperazyny zawierającego podstawnik benzylowy.
Otrzymywanie soli 1-(4,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon według wynalazku polega na wykorzystaniu 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu, jodku metylu i wodorku sodu jako substratów, na których przeprowadza się reakcję w tetrahydrofuranie początkowo w temperaturze 100°C przez 8 h a następnie w temperaturze 60°C przez kolejne 40 h. Z mieszaniny poreakcyjnej usuwa się rozpuszczalnik na wyparce próżniowej, pozostałość przemywa się toluenem i ponownie usuwa rozpuszczalnik. Suchą pozostałość rozpuszcza się w wodzie i przemywa się heksanem (2 x 200 ml). Mieszaninę otrzymanych w wyniku reakcji chemicznej związków izoluje się z warstwy wodnej stosując jako metodę rozdziału wysokosprawną chromatografię cieczową w układzie faz odwróconych w skali preparatywnej
PL 235 255 B1 (RP-HPLC), kolumna Vydac C18 (300 A, 10 μm, 250 x 22 mm), w gradiencie 0-100% acetonitrylu, z zastosowaniem dynamiki przepływu 10 ml/min i detekcją UV przy 254 nm. Postępując w ten sposób uzyskuje się produkt z wydajnością około 80%, 1-(4,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon.
W innej odmianie postępowania sposobem według wynalazku można również otrzymać wynaleziony związek stosując jako środek metylujący 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon i/albo wszystkie dostępne handlowo czynniki metylujące.
W wyniku przeprowadzenia reakcji chemicznej 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu z kwasem bromooctowym w toluenie w temperaturze 100°C, po upływie 72 h otrzymuje się 1-(4,4-di(karboksymetylo)piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon - związek 2. Następnie z mieszaniny poreakcyjnej usuwa się toluen na wyparce próżniowej, a suchą pozostałość rozpuszcza w mieszaninie chlorku metylenu. Związek izoluje się z mieszaniny stosując jako metodę rozdziału chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, oraz stosując jako eluent początkowo sam chlorek metylenu, a następnie układ chlorek metylenu i metanol ze wzrastającym gradientem metanolu, uzyskując produkt z wydajnością około 85%.
Postępując sposobem według wynalazku 1-(4,4-di(karboksymetylo)piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon - związek 2, można również otrzymać przeprowadzając reakcję chemiczną w innych rozpuszczalnikach. Jako substratu można użyć także wszystkie halogenopochodne kwasu octowego, a także ich estry. W przypadku zastosowania estrów pochodnych halogenopochodnych kwasu octowego niezbędne jest przeprowadzenie reakcji hydrolizy.
Postępując sposobem według wynalazku 1-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon - związek 3 otrzymuje się wykorzystując jako substraty 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu i bromek benzylu. Reakcję przeprowadza się w bezwodnym etanolu w temperaturze pokojowej w czasie 72 h. Z mieszaniny poreakcyjnej usuwa się etanol na wyparce próżniowej, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i przemywa się wodą (3 x 200 ml). Otrzymaną warstwę organiczną suszy się bezwodnym MgSO4 i odparowuje się rozpuszczalnik na wyparce próżniowej. Mieszaninę otrzymanych w wyniku reakcji chemicznej związków izoluje się stosując jako metodę rozdziału chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent początkowo sam chlorek metylenu, a następnie układ chlorek metylenu i metanol ze wzrastającym gradientem metanolu, uzyskując produkt z wydajnością około 75%.
Związki chemiczne według wynalazku spełniają założone zadania i cechują się następującymi podstawowymi zaletami.
Wszystkie wynalezione związki chemiczne wykazują aktywność cytostatyczną wobec następujących linii komórek nowotworowych: ostrej białaczki promielocytarnej ludzkiej HL-60, ostrej białaczki promielocytarnej ludzkiej opornej na mitoksantron HL-60/MX2, ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego LoVo, ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego opornego na doksorubicynę LoVo/DX.
Wynalezione pochodne 9,10-antrachinonu zostały przebadane pod kątem aktywności cytostatycznej również wobec komórek prawidłowych morfologicznie, gdzie do badań zostały użyte komórki prawidłowe mysich fibroblastów BALB/3T3.
Aktywność cytotoksyczną testowanych związków wobec komórek linii HL-60 oraz HL-60/MX2 oceniono przy użyciu testu MTT, mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 96-godzinnej hodowli in vitro (Marcinkowska et al. J. Steroid Biochem. Mol. 67:71-78, 1998). Natomiast w przypadku komórek linii B16, Hs 294T, LoVo, LoVo/DX oraz Balb/3T3 do oceny aktywności cytostatycznej testowanych związków użyto testu SRB mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 96-godzinnej hodowli in vitro [Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112, 1990]. W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano co najmniej trzy razy. Dla każdego z badanych związków zostało wyznaczone stężenie związku powodujące zahamowanie proliferacji komórek w 50% (IC50).
Z przeprowadzonych badań wynika, że wynaleziona seria nowych związków otrzymywanych charakterystycznym sposobem, wykazuje wysoką aktywność antyproliferacyjną, a żaden ze związków nie wykazuje lekooporności. Ponadto wszystkie związki wykazują stosunkowo niską toksyczność wobec komórek prawidłowych mysich fibroblastów BALB/3T3, a jednocześnie dość silnie działają w stosunku do badanych linii komórkowych.
Claims (5)
1. Analog antrachinonu, znamienny tym, że stanowi go 1-(4,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon o wzorze:
h3c ch3
2. Analog antrachinonu, znamienny tym, że stanowi go 1-(4,4-di(karboksymetylo)piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon o wzorze:
3. Sposób otrzymywania analogu antrachinonu, znamienny tym, że w celu uzyskania 1-(4,4-dimetylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon, przeprowadza się reakcję w tetrahydrofuranie początkowo w temperaturze 100°C przez 8 h, a następnie w temperaturze 60°C przez kolejne 40 h, z tak otrzymanej mieszaniny poreakcyjnej usuwa się rozpuszczalnik na wyparce próżniowej, pozostałość przemywa się toluenem i ponownie usuwa rozpuszczalnik, a suchą pozostałość rozpuszcza się w wodzie i przemywa się heksanem (2x200 ml), po którym mieszaninę otrzymanych w wyniku reakcji chemicznej związków izoluje się z warstwy wodnej stosując jako metodę rozdziału wysokosprawną chromatografię cieczową w układzie faz odwróconych w skali preparatywnej.
4. Sposób otrzymywania analogu antrachinonu, znamienny tym, że w celu uzyskania 1-(4,4-di(karboksymetylo)piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu, przeprowadza się reakcję chemiczną 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antachinonu z kwasem bromooctowym w toluenie w temperaturze 100°C, po upływie 72 h otrzymuje się 1-(4,4-di(karboksymetylo)piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinon, po czym z mieszaniny poreakcyjnej usuwa się toluen na wyparce próżniowej, a suchą pozostałość rozpuszcza w mieszaninie chlorku metylenu, a otrzymany związek izoluje się z mieszaniny stosując jako metodę rozdziału chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent początkowo sam chlorek metylenu a następnie układ chlorek metylenu i metanol ze wzrastającym gradientem metanolu i uzyskuje produkt z wydajnością około 85%.
PL 235 255 B1
5. Sposób otrzymywania analogu antrachinonu, znamienny tym, że w celu uzyskania 1-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu, wykorzystuje się jako substraty 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu i bromek benzylu, przeprowadzając reakcję w bezwodnym etanolu w temperaturze pokojowej w czasie 72 h, z tak otrzymanej mieszaniny poreakcyjnej usuwa się etanol na wyparce próżniowej, pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i przemywa się wodą (3 x 200 ml), a otrzymaną warstwę organiczną suszy się bezwodnym MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik na wyparce próżniowej, po czym mieszaninę otrzymanych w wyniku reakcji chemicznej związków izoluje się stosując jako metodę rozdziału chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent początkowo sam chlorek metylenu a następnie układ chlorek metylenu i metanol ze wzrastającym gradientem metanolu, uzyskując produkt z wydajnością około 75%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408239A PL235255B1 (pl) | 2014-05-19 | 2014-05-19 | Nowe analogi 9,10-antrachinonu zawierające piperazyny podstawione różnymi grupami funkcyjnymi oraz sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408239A PL235255B1 (pl) | 2014-05-19 | 2014-05-19 | Nowe analogi 9,10-antrachinonu zawierające piperazyny podstawione różnymi grupami funkcyjnymi oraz sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL408239A1 PL408239A1 (pl) | 2015-11-23 |
| PL235255B1 true PL235255B1 (pl) | 2020-06-15 |
Family
ID=54543824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL408239A PL235255B1 (pl) | 2014-05-19 | 2014-05-19 | Nowe analogi 9,10-antrachinonu zawierające piperazyny podstawione różnymi grupami funkcyjnymi oraz sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL235255B1 (pl) |
-
2014
- 2014-05-19 PL PL408239A patent/PL235255B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL408239A1 (pl) | 2015-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sestito et al. | Design and synthesis of H2S-donor hybrids: a new treatment for Alzheimer's disease? | |
| ES2533710T3 (es) | Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina | |
| Chen et al. | Discovery of novel antitumor nitric oxide-donating β-elemene hybrids through inhibiting the PI3K/Akt pathway | |
| Májer et al. | New highly toxic bile acids derived from deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid and lithocholic acid | |
| CA3025435A1 (en) | Adenosine derivatives for use in the treatment of cancer | |
| CN113939285B (zh) | Pin1活性的调节剂及其用途 | |
| Tang et al. | Novel cytisine derivatives exert anti-liver fibrosis effect via PI3K/Akt/Smad pathway | |
| Bjelaković et al. | Design, synthesis, and characterization of fullerene–peptide–steroid covalent hybrids | |
| CN110461322A (zh) | 用于抑制浆膜蛋白4的组合物和方法 | |
| CN104151391B (zh) | 一种具有抗肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| Li et al. | Synthesis of tigogenin MeON-Neoglycosides and their antitumor activity | |
| Denner et al. | An asiatic acid derived trisulfamate acts as a nanomolar inhibitor of human carbonic anhydrase VA | |
| Xu et al. | Discovery of fused bicyclic derivatives of 1H-pyrrolo [1, 2-c] imidazol-1-one as VDR signaling regulators | |
| Juang et al. | Synthesis, distribution analysis and mechanism studies of N-acyl glucosamine-bearing oleanolic saponins | |
| PL232523B1 (pl) | Mono-chloro pochodne 9,10-antrachinonu i piperazyny | |
| Antoszczak et al. | Differences in Antiproliferative Activity Between Salinomycin-AZT Conjugates Obtained via ‘Click’and Esterification Reactions | |
| PL233199B1 (pl) | Pochodne 1-(piperazyn-1-ylo)-9,10-antrachinonu funkcjonalizowane wybranymi aminokwasami | |
| RU2503657C1 (ru) | Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИН | |
| JPWO2013122112A1 (ja) | ニトロイミダゾールを用いたプロドラッグ | |
| Januchta et al. | Synthesis and biological evaluation of novel analogues of batracylin with synthetic amino acids and adenosine: An unexpected effect on centromere segregation in tumor cells through a dual inhibition of topoisomerase IIα and Aurora B | |
| PL232522B1 (pl) | Piperydynowe pochodne 9,10-antrachinonu | |
| JP2022530141A (ja) | シチジン誘導体およびシチジン誘導体の製造方法 | |
| PL232524B1 (pl) | Nowe pochodne 9,10-antrachinonu zawierające układy piperazynowe | |
| US20160194274A1 (en) | Phenanthrene derivatives for use as medicaments | |
| CZ301004B6 (cs) | Cílené deriváty paclitaxelu, jejich zpusob výroby a jejich použití |