RU2503657C1 - Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИН - Google Patents

Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИН Download PDF

Info

Publication number
RU2503657C1
RU2503657C1 RU2012136246/04A RU2012136246A RU2503657C1 RU 2503657 C1 RU2503657 C1 RU 2503657C1 RU 2012136246/04 A RU2012136246/04 A RU 2012136246/04A RU 2012136246 A RU2012136246 A RU 2012136246A RU 2503657 C1 RU2503657 C1 RU 2503657C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chloroethyl
carbamoyl
ornithine
nitroso
isomer
Prior art date
Application number
RU2012136246/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Виктор Павлович Краснов
Галина Львовна Левит
Татьяна Викторовна Матвеева
Анатолий Юрьевич Барышников
Мария Анатольевна Барышникова
Нина Семеновна Сапрыкина
Валерий Николаевич Чарушин
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук
Priority to RU2012136246/04A priority Critical patent/RU2503657C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2503657C1 publication Critical patent/RU2503657C1/ru

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитину формулы 1

Description

1. Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина, обладающего противоопухолевой активностью и предназначенного для лечения больных онкологическими заболеваниями. Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях и научно-исследовательских лабораториях.
2. Уровень техники
Nδ-Нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин (1) относится к классу алкил-нитрозомочевин (АНМ) и является АНМ на основе природной аминокислоты - L-орнитина.
Figure 00000001
Имеются сведения о гомологе Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина-Nε-нитрозо-Nε-[(хлорэтил)карбамоил]-L-лизине (2) и смеси изомеров положения нитрозо-группы 2/3, в состав которой он входит. Смесь изомеров 2/3 в соотношении 75:25 представляет собой действующее вещество противоопухолевого препарата Лизомустин (Свидетельство на товарный знак «Лизомустин» №236592, зарегистрирован 28.01.2003 г.). Препарат разрешен для лечения онкологических заболеваний [Гос. рег. № ЛС-002311 от 01.12.2006].
Figure 00000002
Figure 00000003
Способ получения смеси изомеров 2/3 описан в патенте РФ №1744946 «Способ получения смеси изомеров 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-L-гомоцитруллина и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-L-гомоцитруллина». Способ получения индивидуальных изомеров 2 и 3 описан в патенте РФ №2408576 «Способ получения индивидуальных Nε-нитрозо-Nε-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-лизина и Nε-[(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоил]L-лизина» и состоит в препаративном разделении смеси изомеров 2/3 методом ВЭЖХ в обращеннофазовом режиме.
Результаты сравнительного изучения противоопухолевой активности индивидуальных изомеров 2 и 3 и их смеси в соотношении 75:25 (лизомустин) в эксперименте на животных (мыши с перевиваемыми лейкозом L1210 и солидными опухолями LLC, РШМ-5, Са-755, АКАТОЛ, ОЖ-5, гепатома 22с) описаны в патенте РФ № 1834006 «Противоопухолевое средство» и в статье [Левит Г.Л., Радина Л.Б., Краснов В.П., Гопко В.Ф., Никифорова Н.В., Перетолчина Н.М. Nω-Алкилнитрозокарбамоил-α,ω-диаминокарбоновые кислоты. III. Синтез и противоопухолевая активность Nε-нитро-зо-Nε-[N'-(2-хлорэтил)карбамоил]-L-лизина и Nε-[N'-(2-хлорэтил)-N'-нитрозокарбамоил]-L-лизина // Хим.-фарм. Ж., 1996, Т.30 (5), С.23-25]. Было показано, что изомер 3 оказывает высокий противоопухолевый эффект в отношении экспериментальных опухолей. Изомер 2 (гомолог соединения 1) проявляет умеренную активность в отношении ряда опухолей только в высоких дозах (до 1000-1250 мг/кг), а при использовании доз, адекватных по содержанию в лизомустине (150-130 мг/кг), эффекта не было достигнуто ни при одной локализации опухоли. Был сделан вывод о том, что активность смеси изомеров 2/3 (лизомустина) обусловлена действием изомера 3, названного «активным» [Левит Г.Л., Радина Л.Б., Краснов В.П., Гопко В.Ф., Никифорова Н.В., Перетолчина Н.М. Nω-Алкилнитрозокарбамоил-α,ω-диаминокарбоновые кислоты. III. Синтез и противоопухолевая активность Nε-нитрозо-Nε-[N'-(2-хлорэтил)карбамоил]-L-лизина и Nε-[N'-(2-хлорэтил)-N'-нитрозокарбамоил-L-лизина // Хим.-фарм. Ж., 1996, Т.30 (5), С.23-25].
Имеются данные о получении и противоопухолевой активности смеси изомеров положения нитрозогруппы - Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина (1) и Nδ-[(2-хлорэтил)-N-нитрозо-карбамоил]-L-орнитин (4) в соотношении 75:25, преобладающим компонентом которой является изомер 1 [Левит Г.Л., Радина Л.Б., Краснов В.П., Гопко В.Ф., Перетолчина Н.М. Nω-Алкилнитрозокарбамоил-α,ω-диаминокарбоновые кислоты. II. Синтез и противоопухолевая активность нитрозопроизводных Nω-(2-хлорэтил)карбамоил-α,ω-диаминокарбоновых кислот // Хим.-фарм. Ж., 1996, Т.30 (4), С.15-17].
Figure 00000004
Figure 00000005
Синтез смеси изомеров 1/4 осуществляют путем карбамоилирования медного комплекса L-орнитина 2-хлорэтилизоцианатом с последующим разложением медного комплекса Nδ-(2-хлорэтилкарбамоил)-L-орнитина сероводородом в кислой среде и нитрозированием полученного производного нитритом натрия при pH 1-2. Соотношение изомеров в смеси определяют методом 1Н ЯМР спектроскопии по характерному сигналу метиленовых протонов группы ClCH2CH2NH изомера 1.
Изучение противоопухолевой активности в эксперименте на животных (мыши с перевиваемьми лимфобластным лейкозом L 1210 и солидными опухолями - аденокарциномой молочной железы (Са-755) и раком легкого Льюиса (LLC)) показало, что смесь изомеров 1/4 оказывает противоопухолевое действие на экспериментальные опухоли. [Левит Г.Л., Радина Л.Б., Краснов В.П., Гопко В.Ф., Перетолчина Н.М. Nω-Алкилнитрозо-карбамоил-α,ω-диаминокарбоновые кислоты. II. Синтез и противоопухолевая активность нитрозопроизводных Nω-(2-хлорэтил)карбамоил-α,ω-диаминокарбоновых кислот // Хим.-фарм. Ж., 1996, Т.30 (4), С.15-17].
Однако сведения о способах получения, свойствах и биологической активности индивидуального изомера 1 (Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитине) в литературе отсутствуют.
3. Сущность изобретения
Сущность изобретения составляет Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин формулы 1
Figure 00000001
,
обладающий противоопухолевым действием.
4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
4.1. Синтез Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина (изомера 1)
Пример 1. К раствору 20 г (0,12 моль) L-орнитина гидрохлорида и 13,5 г (0,24 моль) едкого кали в 130 мл дистиллированной воды добавляют раствор 14,7 г (0,06 моль) меди сернокислой 5-водной в 75 мл воды. После образования ярко-синего раствора медного комплекса L-орнитин при перемешивании и температуре 30°C добавляют по каплям раствор 25,7 г (0,12 моль) 1,3-бис(2-хлорэтил)нитрозомочевины в 130 мл изопропилового спирта. Реакционную массу перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и этиловым спиртом, сушат на воздухе и получают 26,2 г (81%) медного комплекса Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина.
К раствору 25 г (0,046 моль) медного комплекса Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина в 110 мл дистиллированной воды и 17,6 мл (0,205 моль) концентрированной соляной кислоты добавляют 7,93 г (0,063 моль) дигидрата щавелевой кислоты. Реакционную массу перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Осадок оксалата меди отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 0°C, добавляют 40 мл этилового спирта. При непрерывном перемешивании и температуре реакционной массы 0÷-5°C добавляют по 4 каплям раствор 7,7 г (0,11 моль) натрия азотистокислого в 15 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 0°C. Реакционную массу перемешивают при этой температуре 1 ч, затем отгоняют окислы азота на роторном испарителе. К полученному раствору добавляют 65 мл этилового спирта. Реакционную массу охлаждают до температуры 0-5°C. При постоянном интенсивном перемешивании и температуре 0-5°C реакционную массу нейтрализуют до рН 5-6. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и этиловым спиртом и сушат при комнатной температуре. Получают 8,1 г (65% считая на медный комплекс Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина) смеси изомеров 1/4.
Figure 00000006
Смесь изомеров 1/4 имеет следующие физико-химические характеристики: Т. пл. 155-156°С (разл.); [α]D +11,7 (С 2,1 н. HCl); 1H ЯМР спектр (D2O, δ, м.д.): 4,19 (т, 0,25×2Н, СН2-N(NO)); 3,88 (м, 0,75×2Н, CH2-N(NO)); 3,78 (с, 0,75×4Н, ClCH2-СН2-NH); 3,77 (м, 0,25×1Н, СН); 3,69 (дд, 0,75×1Н, СН); 3,62 (дд, 0,25×2Н, ClCH2); 3,48 (м, 0,25×2Н, CH2-NH); 2,00-1,87 (м, 0,25×2Н, СН2-СН); 1,83-1,69 (м, 2Н, СН2); 1,61-1,45 (м, 0,75×2Н, СН2-СН2-СН). Найдено, %: С 35,43; Н 5,39; N 20,53; Cl 13,27. C8H15ClN4O4. Вычислено, %: С 36,03; Н 5,67; N 21,01; Cl 13,31. ВЭЖХ (колонка Lichrosorb RP-18, 250×4,0 мм; подвижная фаза 0,01 М KH2PO4-изопропанол 97:3; скорость элюента 0,8 мл/мин; детектирование при 230 нм): 1/4 74,24:25,76 (τ1 9,84 мин; τ4 14,13 мин).
Изомер 1 выделяют из смеси изомеров 1/4 методом препаративной ВЭЖХ в обращено - фазовом варианте на следующем оборудовании: насос Gilson 30525 SC, инжектор Rheodyne 7010 с петлей 2,0 мл, УФ детектор LCD 2070 с фиксированной длиной волны 254 нм, колонка размерами 250×20 мм, заполненная сорбентом марки Reprosil-Pur C18, со средним размером гранул сорбента 10 мкм, удельной поверхностью 300 м2/г и размером пор 100 Å, предварительно уравновешенная подвижной фазой. Температура колонки комнатная (20-24°С). Отбор фракций производят по показаниям детектора и по показаниям самопишущего потенциометра (использован самописец TZ-4620, Чехия), от начала сигнала до выхода показаний на нулевую линию. В качестве подвижной фазы используют раствор изопропилового спирта в воде с концентрацией 3% (неподвижная фаза - октадецил-силикагель) при скорости подачи подвижной фазы 6,0 мл/мин и объеме вводимой пробы не более 2,6 % от объема колонки.
2,0 мл раствора смеси изомеров, содержащей изомеры 1 и 4 в соотношении 74,24:25,76, с концентрацией 20,0 мг/мл в 3,0% водном изопропаноле (подвижная фаза) вводят в колонку препаративного жидкостного хроматографа. Расход подвижной фазы - 6,0 мл/мин. Отбор фракций производят по показаниям детектора и по показаниям самопишущего потенциометра, от начала сигнала до выхода показаний на нулевую линию, средний объем полученных фракций составляет 20,0 мл. Собирают фракцию с временем удерживания 27,0±1,0 мин и после упаривания получают 28,2 мг изомера 1 (выход 95% от содержания изомера 1 в исходном образце). После упаривания фракции с временем удерживания 37,0±1,0 мин получают 9,0 мг изомера 4 (выход 87% от содержания изомера 4 в исходном образце).
Nδ-Нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин (1) имеет следующие физико-химические характеристики: Т.пл. 158-160°С (разд.); [α]D+11,3 (С 2,1 н. HCl); 1Н ЯМР спектр (D2O, δ, м.д.): 3,88 (м, 2Н, CH2-N(NO)); 3,78 (с, 4Н, ClCH2-CH2-NH); 3,69 (дд, 1Н, СН); 1,83-1,69 (м, 2Н, СН2-СН); 1,61-1,45 (м, 2Н, СН2-CH2-CH2). Найдено, %: С 35,84; Н 5,47; N 20,87; Cl 13,24. C8H15ClN4O4. Вычислено, %: С 36,03; Н 5,67; N 21,01; Cl 13,31.
Заявляемое соединение представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в 0,1 н. растворе кислоты хлористоводородной, умеренно растворимое в воде, мало растворимое в диметилсульфоксиде, очень мало растворимое в спирте этиловом 95 %, практически нерастворимое в эфире и хлороформе.
4.2. Цитотоксические свойства Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина (1)
Пример 2. Цитотоксическое действие Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина (1), смеси изомеров 1/4 и изомера 4 (для сравнения) проводят in vitro на клеточных линиях диссеминированной меланомы человека Mel Kor с помощью МТТ-теста. Клеточные линии культивируют в среде RPMI-1640, содержащей 10% телячьей эмбриональной сыворотки, 10мМ HEPES (Sigma, США), 2мМ L-глутамина (Sigma, США), 40 нг/мл гентамицина (ICN, США), 0,1% 1000х раствора аминокислот и 0,1% 1000х раствора витаминов (ПанЭко, Россия), при 37°С в атмосфере 5% CO2. Клетки поддерживают в логарифмической фазе роста постоянным пересевом культуры через 3-4 дня.
Для открепления клеток линии Mel Kor с пластика используют раствор Версена. Клетки отмывают чистой бессывороточной средой RPMI-1640 и пересаживают в 96-луночные плоскодонные планшеты по 4×104 клеток в 180 мкл полной среды RPMI-1640 на лунку.
Через сутки в лунки с клетками добавляют по 20 мкл водного раствора изомера 1, изомера 4 и смеси изомеров 1/4 в различных концентрациях. Планшеты с клетками помещают в инкубатор при 37°С (5% СО2). В качестве контроля используют лунки с клетками, в которые добавляют 20 мкл воды. Через 24, 48 или 72 ч в каждую лунку вносят по 20 мкл раствора МТТ [3-(4,5-диметилтиазолин-2)-2,5 дифенилтетразолий бромид] (маточный раствор 5мг/мл), и инкубируют 4 ч при 37°С в 5% СО2-инкубаторе.
После образования формазана планшеты с клетками центрифугируют, надосадочную жидкость аккуратно удаляют. Осадок растворяют, добавляя в лунки по 200 мкл диметисульфоксида. Планшеты помещают на 5-7 мин в термостат при температуре 37°С. Далее, планшеты встряхивают на шейкере, после чего интенсивность окрашивания среды измеряют на фотометрическом анализаторе иммуноферментных реакций АИФР-01 Униплан (ЗАО «Пикон») при 530 нм. Величина поглощения прямо пропорциональна числу живых клеток.
Выживаемость клеток рассчитывают по формуле: Выживаемость (%) = Оптическая плотность клеток в опыте / Оптическая плотность контрольных клеток × 100 %.
Все эксперименты повторяют не менее 3 раз.
На линии клеток Mel Kor максимальный цитотоксический эффект наблюдался для изомера 1 и для смеси изомеров 1/4 при 72 ч инкубации с самой высокой дозой 1×10-3 М и составил 10% выживших клеток. Для изомера 4 максимальный цитотоксический эффект также наблюдался при инкубации 72 ч и составил 40-45% выживших клеток (Рис. 1).
Средняя величина ЛД50 для изомера 1 и смеси изомеров 1/4 при инкубации в течение 72 ч составила 4×10-4 и 5×10-4 М, соответственно.
Из данных, приведенных выше, видно, что Nδ-нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин (изомер 1) обладает наиболее выраженной цитотоксической активностью. На линии клеток Mel Kor максимальная цитотоксичность одинакова для изомера 1 и смеси изомеров 1/4, однако, если сравнивать препараты по ЛД50, то при инкубации в течение 72 ч на линии клеток Mel Kor изомер 1 эффективнее, чем изомер 4 и смесь изомеров 1/4.
Таким образом, показано, что противоопухолевое действие смеси 2-хлорэтил-нитрозомочевин на основе L-орнитина (смесь 1/4) обусловлено действием изомера 1 в отличие от смеси 2-хлорэтилнитрозомочевин на основе L-лизина (смесь 2/3), противоопухолевый эффект которой определяет, в основном, изомер 3, а изомер 2 (гомолог изомера 1) существенно менее активен. Сравнение ЛД50 для изомера 1 и смеси изомеров 1/4 показывает, что изомер 4, существенно увеличивая противоопухолевый эффект, увеличивает токсичность. Поэтому, для практического применения более эффективным представляется использование изомера 1.

Claims (1)

  1. Nδ-Нитрозо-Nδ-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин формулы 1
    Figure 00000001
    ,
    обладающий противоопухолевым действием.
RU2012136246/04A 2012-08-24 2012-08-24 Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИН RU2503657C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012136246/04A RU2503657C1 (ru) 2012-08-24 2012-08-24 Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИН

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012136246/04A RU2503657C1 (ru) 2012-08-24 2012-08-24 Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИН

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2503657C1 true RU2503657C1 (ru) 2014-01-10

Family

ID=49884681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012136246/04A RU2503657C1 (ru) 2012-08-24 2012-08-24 Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИН

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2503657C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2569729C1 (ru) * 2014-07-10 2015-11-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) Противоопухолевое средство
RU2601753C1 (ru) * 2015-07-23 2016-11-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИНА

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1744946A1 (ru) * 1989-10-03 1998-11-10 Отдел Тонкого Органического Синтеза Института Химии Башкирского Научного Центра Уральского Отделения Ан Ссср Способ получения смеси изомеров 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-l-гомоцитруллина и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-l-гомоцитруллина
RU2408576C2 (ru) * 2008-09-26 2011-01-10 Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ Nε-НИТРОЗО- Nε-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ЛИЗИНА И Nε-[(2-ХЛОРЭТИЛ)-N-НИТРОЗОКАРБАМОИЛ]-L-ЛИЗИНА

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1744946A1 (ru) * 1989-10-03 1998-11-10 Отдел Тонкого Органического Синтеза Института Химии Башкирского Научного Центра Уральского Отделения Ан Ссср Способ получения смеси изомеров 9-(2-хлорэтил)-7-нитрозо-l-гомоцитруллина и 9-(2-хлорэтил)-9-нитрозо-l-гомоцитруллина
RU2408576C2 (ru) * 2008-09-26 2011-01-10 Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ Nε-НИТРОЗО- Nε-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ЛИЗИНА И Nε-[(2-ХЛОРЭТИЛ)-N-НИТРОЗОКАРБАМОИЛ]-L-ЛИЗИНА

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЛЕВИТ Г.Л. и др. N ω -Алкилнитрозокарбамоил-α,ω-диаминокарбоновые кислоты. II. Синтез и противоопухолевая активность нитрозопроизводных N ω -(2-хлорэтил)карбамоил-α,ω-диаминокарбоновых кислот, Хим.-фарм. журн., 1996, 30(4), с.15-17. *
ЛЕВИТ Г.Л. и др. N-Алкилнитрозокарбамоил-alpha,omega-диаминокарбоновые кислоты. II. Синтез и противоопухолевая активность нитрозопроизводных N-(2-хлорэтил)карбамоил-alpha,omega-диаминокарбоновых кислот, Хим.-фарм. журн., 1996, 30(4), с.15-17. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2569729C1 (ru) * 2014-07-10 2015-11-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) Противоопухолевое средство
RU2601753C1 (ru) * 2015-07-23 2016-11-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИНА

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7472026B2 (ja) 選択的なタンパク質分解を誘導するための低分子およびその使用法
JP7260521B2 (ja) タウタンパク質分解の化合物
US10723753B2 (en) Ras inhibitors and uses thereof
ES2533710T3 (es) Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina
US20220281814A1 (en) Hdac6 inhibitors and uses thereof
ES2906847T3 (es) Compuestos de fenil-2-hidroxiacetilamino-2-metilfenilo
WO2018085247A1 (en) Compounds for malt1 degradation
CA2826034A1 (en) Stilbene analogs and methods of treating cancer
CN110256313B (zh) 一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用
Imramovský et al. New antituberculotics originated from salicylanilides with promising in vitro activity against atypical mycobacterial strains
Antoszczak et al. Synthesis and antiproliferative activity of new bioconjugates of Salinomycin with amino acid esters
CA2116621C (en) Novel anticancer agents
RU2503657C1 (ru) Nδ-НИТРОЗО-Nδ-[(2-ХЛОРЭТИЛ)КАРБАМОИЛ]-L-ОРНИТИН
Sidoryk et al. An efficient synthesis of indolo [2, 3-b] quinoline guanidine derivatives with their in vitro and in vivo study
ES2943092T3 (es) Sal que sirve como inhibidor de Akt y cristal de la misma
JP2022551502A (ja) 治療、特にmyd88変異疾患における使用のためのhck阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
Abdelsayed et al. Piperazine derivatives as iron chelators: a potential application in neurobiology
KR20090042757A (ko) 5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정 및 그 제조방법
Fu et al. Identification of nitric oxide-releasing derivatives of oleanolic acid as potential anti-colon cancer agents
KR101138438B1 (ko) 스피루리나로부터 클로로필 a 및 광민감제 제조방법
CN113045567B (zh) 基于蛋白磷酸酶5的磷酸酶募集嵌合体(PHORCs)化合物、其制备方法和医药用途
US9499552B2 (en) Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof
RU2667906C1 (ru) Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов - N-{ 12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-6-ил} пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью
Rusinov et al. Synthesis and tuberculostatic activity of some substituted amino acid methyl esters with sym-tetrazine moieties
US20240327450A1 (en) Glucose derivatives and anticancer agent using same