PL231316B1 - 1-[1-alkilo( arylo)-4-aryloimidazolin-2- ylo]-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
1-[1-alkilo( arylo)-4-aryloimidazolin-2- ylo]-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL231316B1 PL231316B1 PL404461A PL40446113A PL231316B1 PL 231316 B1 PL231316 B1 PL 231316B1 PL 404461 A PL404461 A PL 404461A PL 40446113 A PL40446113 A PL 40446113A PL 231316 B1 PL231316 B1 PL 231316B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- general formula
- arylimidazolin
- phenyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 1-[1-alkilo(arylo)-4-aryloimidazolin-2-ylo]-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alifatyczny korzystnie metyl lub podstawnik aromatyczny korzystnie fenyl oraz jego podstawione analogi, a zwłaszcza 4-metylofenyl, R1 oznacza podstawnik aromatyczny korzystnie fenyl oraz jego podstawione analogi, a zwłaszcza 4-metylofenyl, R2 oznacza benzyl, fenetyl, 4-etoksykarbonylofenyl oraz sposób ich otrzymywania.
W znanym stanie techniki opisany jest pięcioczłonowy układ heterocykliczny, zawierający dwa atomy azotu w położeniu 1,3 połączony z N1 mocznika i badany w kierunku działania na Ośrodkowy Układ Nerwowy [D. Matosiuk et al. European Journal of Medicinal Chemistry 36 (2001) 783-796].
Znane są z opisu wynalazku nr PL 181837 1-fenylo-3-(1-aryloimidazoIin-2-yl) moczników o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, atom chlorowca, grupę alkilową, grupę alkoksylową, a R1 oznacza fenyl, chlorofenyl, 1-naftyl, cykloheksyl.
Otrzymane według wynalazku związki wykazują działanie na Ośrodkowy Układ Nerwowy. Wyniki przeprowadzonych badań wydają się wskazywać na udział układu serotoninowego w działaniu wszystkich badanych pochodnych, natomiast w działanie związku 1-[(1-metylo-4-tolilo)imidazolin-2-ylo]-3-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznika może być zaangażowany również układ opioidowy.
Będące przedmiotem wynalazku nowe związki stanowią 1-[1-alkilo(arylo)-4-aryloimidazolin-2-ylo]-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R, R1, R2 ma wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alifatyczny - metyl lub podstawnik aromatyczny - fenyl oraz 4-metylofenyl, R1 oznacza podstawnik aromatyczny - fenyl oraz 4-metylofenyl, R2 oznacza benzyl, fenetyl, 4-etoksykarbonylofenyl otrzymuje się w reakcji kondensacji odpowiednio podstawionych 1-alkilo-2-amino-4-aryloimidazoliny-2 o wzorze ogólnym 2 z odpowiednimi izocyjanianami o wzorze ogólnym 3 w środowisku dichlorometanu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej korzystnie przez 5-9 godzin, stosując proporcje molowe 1:1. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usuwa się przez destylację, a pozostałość rozpuszcza na gorąco w propan-2-olu. Wydzielony osad oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego propan-2-olu lub mieszaniny metanol-propan-2-ol.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku poddano badaniom farmakologicznym w kierunku działania na Ośrodkowy Układ Nerwowy. Związki wykazały aktywność przeciwbólową.
Otrzymane według wynalazku związki charakteryzują się małą toksycznością. Dawki ED 50 tych związków, wyznaczone na podstawie obserwacji utraty odruchu postawy wśród badanych zwierząt, wynoszą 550 mg/kg i.p. dla 1-[(1-metyIo-4-fenylo)-imidazolin-2-ylo]-3-benzylomocznika, 1300 mg/kg i.p. dla1-[(1-metyIo-4-tolilo)-imidazolin-2-ylo]-3-(4-etoksykarbonylofenylo) mocznika.
Związki według wynalazku dzięki potwierdzonej aktywności farmakologicznej mogą znaleźć zastosowanie w medycynie i weterynarii.
Wyniki przeprowadzonych testów farmakologicznych na przykładzie 1-[(1-metylo-4-fenylo)-imidazolin-2-ylo]-3-benzylomocznika,1-[(1-metylo-4-tolilo)-imidazolin-2-ylo]-3-(4-toksykarbonylofenylo) mocznika przedstawiono w Tabeli nr 2.
P r z y k ł a d 1: W kolbie stożkowej o pojemności 250 cm3 umieszczono 2.66 g (0.02 mola) izocyjanianu benzylowego w 30 cm3 dichlorometanu, do którego dodano 3.5 g (0.02 mola) 1-metylo-2-amino-4-fenylo-imidazoliny rozpuszczonej w 50 cm3. Następnie kolbę wypełniono gazowym azotem i zawartość mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie oddestylowano dichlorometan, do oleistej pozostałości dodano niewielka ilość propan-2-olu. Otrzymany osad oczyszczono przez krystalizacje z mieszaniny metanol: propan-2-ol (w stosunku 1:1). Po oziębieniu wypadł osad 1-[(1-metylo-4-fenylo)imidazolin-2-ylo]-3-benzylomocznika wzór 1. Następnie odsączono i krystalizowano z mieszaniny metanol-propan-2-ol (w stosunku 1:3).
Otrzymano 2.40 g (39% wydajności) osadu o t.t.145-146°C.
Analiza elementarna dla wzoru C18H20N4O (m. cz. 308.38) obliczono: %C = 70.11 %H = 6.54 %N = 18.17 oznaczono: %C = 70.19 %H = 6.58 %N = 18.22
Widmo 1H NMR (D6-DMSO, δ, ppm)
8.31 (s, 1H, NH), 7.95 (s, 1H, NH), 7.11-7.51 (m, 10H, CHar), 4.40-4.51 (m, 2H, C4), 3.81-3.96 (m, 2H, CH2), 3.20-3.43 (m, 1H, C5), 1.26 (s, 3H, CH3).
PL 231 316 B1
Dane fizykochemiczne pozostałych pochodnych 1-[1-alkilo(arylo)-4-aryloimidazolin-2-ylo]-3-podstawione pochodne mocznika zamieszczono w Tabeli Nr 1, zaś wyniki badań farmakologicznych przedstawiono w tabeli nr 2.
Otrzymane według wynalazku związki charakteryzują się małą toksycznością. Dawki ED50 tych związków, wyznaczone na podstawie obserwacji utraty odruchu postawy wśród badanych zwierząt, wynoszą 550 mg/kg i.p. dla 1-[(1-metylo-4-fenylo)imidazolin-2-ylo]-3-benzylomocznika, 1300 mg/kg
i.p. dla 1-[(1-metylo-4-tolilo)-imidazolin-2-ylo]-3-(4-etoksykarbonylofenylo) mocznika.
Spośród badanych związków najsilniejsze działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) wykazał związek 1-[(1-metylo-4-tolilo)-imidazolin-2-ylo]-3-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznik, który obniżał ruchliwość spontaniczną zwierząt (p < 0.05) w obu zastosowanych dawkach, tj. 0.1 i 0.05 ED50, zmniejszał ilość potrząsań głową, sugerując powiązania z układem serotoninowym oraz jako jedyny wykazał silne działanie antynocyceptywne, odwracane podaniem naloksonu, wskazując na powiązania z układem opioidowym. Związek ten obniżał też silnie i długotrwale ciepłotę ciała zwierząt: w dawce odpowiadającej 0.1 ED50 od 30 do 90 min (p < 0.001), a od 120 do 180 min (p < 0.01), oraz w dawce odpowiadającej 0.05 ED50 - od 30 min (p < 0.001), słabiej w 60 min (p < 0.01), do 90 min (p < 0.05) obserwacji. Po zastosowaniu tego związku nie obserwowano zaburzeń koordynacji w żadnym z przeprowadzonych testów (test pręta obrotowego i test komina).
Drugi z testowanych związków 1-[(1-metylo-4-fenylo)imidazolin-2-ylo]-3-benzylomocznik statystycznie istotnie obniżał ruchliwość spontaniczną zwierząt i hamował epizody potrząsania głową (p < 0.01), sugerując powiązania z układem serotoninowym.
Wyniki przeprowadzonych badań wydają się wskazywać na udział układu serotoninowego w działaniu wszystkich badanych pochodnych, natomiast w działanie związku 1 -(1-metylo-4-toliloimidazolin-2-ylo)-3-(4-etoksykarbonylofenylo) mocznik może być zaangażowany również układ opioidowy.
Związki przebadano w następujących testach:
- aktywność lokomotoryczną mierzono w aparatach fotoopornikowych przez 30 min jako:
a) ruchliwość spontaniczną;
b) hiperaktywność amfetaminową: myszom podawano podskórnie (s.c.) 5 mg/kg amfetaminy 30 min przed testem;
- ciepłotę ciała u myszy normotermicznych mierzono w odbytnicy myszy termometrem termistorowym;
- drgawki pentetrazolowe (PTZ, 110 mg/kg) oceniano notując myszy, u których notowano drgawki kloniczne, toniczne oraz śmierć zwierząt;
a) pręta obrotowego;
b) komina;
- potrząsania głową po podaniu L-5-hydroksytryptofanu (L-5-http, 230 mg/kg) notowano w 6 dwuminutowych przedziałach (4-6, 14-16, 24-26, 34-36, 44-46, 54-56 min);
- aktywność antynocyceptywną oceniano w teście „writhing”, gdzie notowano ilość epizodów przeciągania przez 10 min, rozpoczynając 5 min po dootrzewnowym (i.p.) podaniu 0.6% roztworu kwasu octowego.
PL231 316 Β1
Tabela 1 Dane fizykochemiczne otrzymanych l-[l-alkilo(arylo)-4-aryloimidazolin-2-ylo]-3podstawione pochodnych mocznika.
L.p. | R | Ri | r2 | Wzór sumar. Masa cząst. | O ó | Analiza (obl./ozn.) | Widma Ή NMR (8, ppm, DMSO-d<>) | ||
C | H | N | |||||||
1. | CHj | C6H4CH3 | -CH2CH2CsH5 | C20H24N4O 336.43 | 54 116-117 | 71.40 71.64 | 7.19 7.25 | 16.55 16.61 | 8.16 (s, 1H, NH), 7.35 (s, 1H, NH), 7.097.80 (m, 9H, CHa,.), 4.05-4.15 (m, 2H, C4), 3.21-3.45 (m, 1H, C5), 3.073.22, (m,2H, CH^-fenyioeiylo), 2.70-2.79 (m, 2H, CHifenytoetylo) 2.06 (s, 3H, CHj), 1.56 (s, 3H, CHj), |
2. | CHj | CJŁCHj | -CfbCf,H5 | CI9H22N4O 322.40 | 56 132-134 | 70.78 71.91 | 6,88 6.93 | 17.38 17.45 | 8.70 (s, 1H„ 1.26 (s, 3H, CHj) NH), 6.44 (s, 1H, NH), 6.40-7.78 (tn, 9H, CHa, ), 3.56- 3.70 (m, 2H, C4), 3.43-3.50 (m, 1H, C5), 3.22-3.24 (m, 2H, CHjbenzyl), 2.26 (s, 3H, CHj) 2.12(5,3H, CHj) |
3. | CHj | CtiHjCHi | -CsHiCOOCjHs | C2IH24N4O3 380.44 | 66 154-156 | 66.30 66.44 | 6.36 6.48 | 14.73 14.81 | 9.07 (s, 1H, NH), 8.62 (s, 1H, NH), 7.357.74 (m, 8H, CHa,.), 4.21-4.26 (m, 2H, C4), 3.69-3.77 (m, 1 1H, C5), 3.55- 1 3.67 (m, 2H, CH2), 2.16 (s, 3H, CHj) 2.05(s, 3H, CHj), 1.261.30 (t, 3H, CHj) |
4. | CHj | c6h5 | -CH2CH2C6H5 | C19H22N4O 322.40 | 46 120-122 | 70.78 70.61 | 6.88 6.90 | 17.38 17.30 | 8.52 (s, 1H, NH), 6.51 (s, 1H, NH), 6.407.68 (m, 10H, CHar), 3.66-3.80 |
PL231 316 Β1 ciąg dalszy Tabeli 1
(m, 2H, C4), 3.44-3.52 (m, 1H, C5), 3.173.24 (m, 2H, CHfenyloetylo), 2.71-2.75 (m, 2H, CHfisnylMlylo) 2.26 (s, 31), CHj) | |||||||||
5. | CH3 | CeH, | -GiHaCOOCzHs | C20H22N4O3 366.41 | 77 170-172 | 65.56 65.66 | 6,05 6.22 | 15.29 15.36 | 8.60 (s, 1H, NH), 7.37 (s, 1H, NH), 7.487.78 (m, 9H, CHar ),4.19-4.25 (m, 2H, C4), 4.13-4.06 (m, 1H, C5), 3.05-(s, 3H, CHj), 2.85.· 2.90 (m, 2H. CHA 1.02-1.15 (t, 3H, CHj) |
6. | 4- CHjCi H4 | CóHs | -C6H4COOC2Hs | C26H26N4O3 442.51 | 50 169-170 | 70.57 70.63 | 5.92 6.05 | 12.66 12.75 | 8.11 (s, 1H, NH), 7.83 (s, 1H, NH), 7.087.78 (m, 13H, CK,), 4.09-4.35 (m, 2H, C4), 4.13-4.06 (m, 1H, C5), 3.1 l-(s, 3H, CHj), 2.64.2.91 (m, 2H. CHA 1.12-1.35 (t, 3H, CH3) |
PL231 316 Β1
Tabela 2 Wyniki badań farmakologicznych pochodnych l-[(l-metylo-4-fenylo)imidazolin-2ylo]-3-benzylomocznika oraz l-[(l-metylo-4-tolilo)-4-imidazolin*2-ylo]-3-(4etoksy karbony lofeny lojmocznika.
l-(l-metyIo-4fenyloimidazolin-2-ylo)3-benzylomocznika | ł -(1 -metylo-4-toliloimidazolin-2-ylo)-3-(4etoksykarbonylofenylo)mocznik | |
ED50 (mg/kg) i.p. | 550mg/kg | 1300mg/kg |
Wpływ na ruchliwość spontaniczną | ++1 a | +4 a, +; b |
Wpływ na rychliwość amfetaminową | - | - |
Wpływ na ciepłotę ciała | 30’ 4-++1,60ł+++l, 90’ +++1,12Ο’++|, 150’++l, 180++|a, 30 +++|, 6O’++ 90*4-jb | |
Działanie ochronne w teście drgawek pentetrazolowych | - | - |
Koordynacja ruchowa na pręcie obrotowym | - | - |
Koordynacja ruchowa w teście komina | — | — |
Hamowanie „potrząsań głową” wywołanych 5-HTP | ++j a | 4-4-j. a |
Aktywność antynocyceptywna w teście „przeciągania” | - | ++ a, 4—L+b |
Aktywność antynocyceptywna w teście „przeciągania” z naloksonem | ++b |
a - po podaniu związku w dawce odpowiadającej 0.1 ED50 b - po podaniu związku w dawce odpowiadającej 0.05 ED50 c - po podaniu związku w dawce odpowiadającej 0.025 ED50 4-4·+ -p<0.001 ++- p<0.01 + - p<0.05 i - obniżenie
- - brak wpływu
PL 231 316 B1
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. 1-[1-alkilo(arylo)-4-aryloimidazolin-2-ylo]-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alifatyczny korzystnie metyl lub podstawnik aromatyczny - fenyl oraz 4-metylofenyl, R1 oznacza podstawnik aromatyczny - fenyl oraz 4-metylofenyl, R2 oznacza benzyl, fenetyl, 4-etoksykarbonylofenyl.
- 2. Sposób otrzymywania 1-[1-alkilo(arylo)-4-aryloimidazo]in-2-ylo]-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R, R1, R2 mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że odpowiednio podstawione pochodne 1-alkilo(arylo)-2-amino-4-aryloimidazolin-2-ylo o wzorze ogólnym 2 reagują z odpowiednimi izocyjanianami o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe 1:1, a po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozpuszcza na gorąco w propan-2-oIu.
- 3. Sposób według zastrzeż. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w środowisku dichlorometanu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 5-9 godzin.
- 4. Sposób według zastrzeż. 2, znamienny tym, że wydzielony osad oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego propan-2-olu lub mieszaniny metanol:propan-2-ol.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL404461A PL231316B1 (pl) | 2013-06-26 | 2013-06-26 | 1-[1-alkilo( arylo)-4-aryloimidazolin-2- ylo]-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL404461A PL231316B1 (pl) | 2013-06-26 | 2013-06-26 | 1-[1-alkilo( arylo)-4-aryloimidazolin-2- ylo]-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL404461A1 PL404461A1 (pl) | 2015-01-05 |
PL231316B1 true PL231316B1 (pl) | 2019-02-28 |
Family
ID=52126335
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL404461A PL231316B1 (pl) | 2013-06-26 | 2013-06-26 | 1-[1-alkilo( arylo)-4-aryloimidazolin-2- ylo]-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL231316B1 (pl) |
-
2013
- 2013-06-26 PL PL404461A patent/PL231316B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL404461A1 (pl) | 2015-01-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2929327T3 (es) | Proceso para la preparación de Indacaterol e intermedios del mismos | |
ES2543718T3 (es) | Formas cristalinas y procesos para la preparación de fenil-pirazoles útiles como moduladores del receptor de serotonina 5-HT2A | |
BRPI0612803A2 (pt) | processo para preparar um composto | |
CA2081300A1 (en) | 2-aminomethyl-chromans | |
JP2005523310A (ja) | 置換インドール | |
TWI450898B (zh) | 具有抗腫瘤活性之芳基異唑化合物 | |
US8501762B2 (en) | Tetrahydroprotoberberine compounds, the synthetic method and the use thereof | |
HU220592B1 (hu) | Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
PL221813B1 (pl) | Pochodne 1-arylo-6-benzenosulfonyloimidazo[1,2-a][1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania | |
US10654876B2 (en) | TH-302 solid forms and methods related thereto | |
CA2814120C (en) | Novel anti-cancer agents | |
PL231316B1 (pl) | 1-[1-alkilo( arylo)-4-aryloimidazolin-2- ylo]-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania | |
ES2892161T3 (es) | Preparación de derivados de ácido 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoico | |
FI108862B (fi) | 4(p-fluorifenyyli)-3-[[3,4-(metyleenidioksi)fenoksi]metyyli]-piperidiinin N-p-halogeenibentsoyylimetyylijohdannaiset | |
US20110034479A1 (en) | Deuterium-enriched alkyl sulfonamides | |
PL229086B1 (pl) | 1-(1‑aryloimidazolidyn‑2- ylideno)-3‑benzenosulfonylo pochodne mocznika oraz sposób ich otrzymywania | |
PL219640B1 (pl) | Pochodne 1,6-dipodstawione imidazo[1,2-a][1,3,5]triazyny oraz sposób ich otrzymywania | |
ES2715050T3 (es) | Derivados de tropano sustituidos | |
PL211768B1 (pl) | Nowe pochodne 1-arylo 6-podstawione imidazo[1,2-a][1,3,5] triazyny oraz sposób ich otrzymywania | |
KR101651994B1 (ko) | 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
EP4053116A1 (en) | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof | |
PL208539B1 (pl) | 1-(1-aryloimidazolidyn-2-ylideno)-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich otrzymywania | |
PL216757B1 (pl) | 1-podstawione-3-(4-etoksykarbonylofenylo) pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania | |
PL228782B1 (pl) | 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
WO2023010191A1 (pt) | Compostos n-acilidrazônicos inibidores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits |