PL231316B1

PL231316B1 - 1-[1-alkilo( arylo)-4-aryloimidazolin-2- ylo]-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL231316B1
Application number: PL404461A
Authority: PL
Inventors: Elżbieta Szacoń; Marzena Rządkowska; Agnieszka Anna Kaczor; Dariusz Matosiuk; Ewa Kędzierska; Sylwia Fidecka
Original assignee: Univ Medyczny W Lublinie
Priority date: 2013-06-26
Filing date: 2013-06-26
Publication date: 2019-02-28
Also published as: PL404461A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są 1-[1-alkilo(arylo)-4-aryloimidazolin-2-ylo]-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alifatyczny korzystnie metyl lub podstawnik aromatyczny korzystnie fenyl oraz jego podstawione analogi, a zwłaszcza 4-metylofenyl, R1 oznacza podstawnik aromatyczny korzystnie fenyl oraz jego podstawione analogi, a zwłaszcza 4-metylofenyl, R2 oznacza benzyl, fenetyl, 4-etoksykarbonylofenyl oraz sposób ich otrzymywania.

W znanym stanie techniki opisany jest pięcioczłonowy układ heterocykliczny, zawierający dwa atomy azotu w położeniu 1,3 połączony z N1 mocznika i badany w kierunku działania na Ośrodkowy Układ Nerwowy [D. Matosiuk et al. European Journal of Medicinal Chemistry 36 (2001) 783-796].

Znane są z opisu wynalazku nr PL 181837 1-fenylo-3-(1-aryloimidazoIin-2-yl) moczników o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, atom chlorowca, grupę alkilową, grupę alkoksylową, a R¹oznacza fenyl, chlorofenyl, 1-naftyl, cykloheksyl.

Otrzymane według wynalazku związki wykazują działanie na Ośrodkowy Układ Nerwowy. Wyniki przeprowadzonych badań wydają się wskazywać na udział układu serotoninowego w działaniu wszystkich badanych pochodnych, natomiast w działanie związku 1-[(1-metylo-4-tolilo)imidazolin-2-ylo]-3-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznika może być zaangażowany również układ opioidowy.

Będące przedmiotem wynalazku nowe związki stanowią 1-[1-alkilo(arylo)-4-aryloimidazolin-2-ylo]-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R, R1, R2 ma wyżej podane znaczenie.

Związki o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alifatyczny - metyl lub podstawnik aromatyczny - fenyl oraz 4-metylofenyl, R1 oznacza podstawnik aromatyczny - fenyl oraz 4-metylofenyl, R2 oznacza benzyl, fenetyl, 4-etoksykarbonylofenyl otrzymuje się w reakcji kondensacji odpowiednio podstawionych 1-alkilo-2-amino-4-aryloimidazoliny-2 o wzorze ogólnym 2 z odpowiednimi izocyjanianami o wzorze ogólnym 3 w środowisku dichlorometanu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej korzystnie przez 5-9 godzin, stosując proporcje molowe 1:1. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usuwa się przez destylację, a pozostałość rozpuszcza na gorąco w propan-2-olu. Wydzielony osad oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego propan-2-olu lub mieszaniny metanol-propan-2-ol.

Związki otrzymane sposobem według wynalazku poddano badaniom farmakologicznym w kierunku działania na Ośrodkowy Układ Nerwowy. Związki wykazały aktywność przeciwbólową.

Otrzymane według wynalazku związki charakteryzują się małą toksycznością. Dawki ED 50 tych związków, wyznaczone na podstawie obserwacji utraty odruchu postawy wśród badanych zwierząt, wynoszą 550 mg/kg i.p. dla 1-[(1-metyIo-4-fenylo)-imidazolin-2-ylo]-3-benzylomocznika, 1300 mg/kg i.p. dla1-[(1-metyIo-4-tolilo)-imidazolin-2-ylo]-3-(4-etoksykarbonylofenylo) mocznika.

Związki według wynalazku dzięki potwierdzonej aktywności farmakologicznej mogą znaleźć zastosowanie w medycynie i weterynarii.

Wyniki przeprowadzonych testów farmakologicznych na przykładzie 1-[(1-metylo-4-fenylo)-imidazolin-2-ylo]-3-benzylomocznika,1-[(1-metylo-4-tolilo)-imidazolin-2-ylo]-3-(4-toksykarbonylofenylo) mocznika przedstawiono w Tabeli nr 2.

P r z y k ł a d 1: W kolbie stożkowej o pojemności 250 cm³ umieszczono 2.66 g (0.02 mola) izocyjanianu benzylowego w 30 cm³ dichlorometanu, do którego dodano 3.5 g (0.02 mola) 1-metylo-2-amino-4-fenylo-imidazoliny rozpuszczonej w 50 cm³. Następnie kolbę wypełniono gazowym azotem i zawartość mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie oddestylowano dichlorometan, do oleistej pozostałości dodano niewielka ilość propan-2-olu. Otrzymany osad oczyszczono przez krystalizacje z mieszaniny metanol: propan-2-ol (w stosunku 1:1). Po oziębieniu wypadł osad 1-[(1-metylo-4-fenylo)imidazolin-2-ylo]-3-benzylomocznika wzór 1. Następnie odsączono i krystalizowano z mieszaniny metanol-propan-2-ol (w stosunku 1:3).

Otrzymano 2.40 g (39% wydajności) osadu o t.t.145-146°C.

Analiza elementarna dla wzoru C18H20N4O (m. cz. 308.38) obliczono: %C = 70.11 %H = 6.54 %N = 18.17 oznaczono: %C = 70.19 %H = 6.58 %N = 18.22

Widmo ¹H NMR (D6-DMSO, δ, ppm)

8.31 (s, 1H, NH), 7.95 (s, 1H, NH), 7.11-7.51 (m, 10H, CHar), 4.40-4.51 (m, 2H, C4), 3.81-3.96 (m, 2H, CH2), 3.20-3.43 (m, 1H, C5), 1.26 (s, 3H, CH3).

PL 231 316 B1

Dane fizykochemiczne pozostałych pochodnych 1-[1-alkilo(arylo)-4-aryloimidazolin-2-ylo]-3-podstawione pochodne mocznika zamieszczono w Tabeli Nr 1, zaś wyniki badań farmakologicznych przedstawiono w tabeli nr 2.

Otrzymane według wynalazku związki charakteryzują się małą toksycznością. Dawki ED50 tych związków, wyznaczone na podstawie obserwacji utraty odruchu postawy wśród badanych zwierząt, wynoszą 550 mg/kg i.p. dla 1-[(1-metylo-4-fenylo)imidazolin-2-ylo]-3-benzylomocznika, 1300 mg/kg

i.p. dla 1-[(1-metylo-4-tolilo)-imidazolin-2-ylo]-3-(4-etoksykarbonylofenylo) mocznika.

Spośród badanych związków najsilniejsze działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) wykazał związek 1-[(1-metylo-4-tolilo)-imidazolin-2-ylo]-3-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznik, który obniżał ruchliwość spontaniczną zwierząt (p < 0.05) w obu zastosowanych dawkach, tj. 0.1 i 0.05 ED50, zmniejszał ilość potrząsań głową, sugerując powiązania z układem serotoninowym oraz jako jedyny wykazał silne działanie antynocyceptywne, odwracane podaniem naloksonu, wskazując na powiązania z układem opioidowym. Związek ten obniżał też silnie i długotrwale ciepłotę ciała zwierząt: w dawce odpowiadającej 0.1 ED50 od 30 do 90 min (p < 0.001), a od 120 do 180 min (p < 0.01), oraz w dawce odpowiadającej 0.05 ED50 - od 30 min (p < 0.001), słabiej w 60 min (p < 0.01), do 90 min (p < 0.05) obserwacji. Po zastosowaniu tego związku nie obserwowano zaburzeń koordynacji w żadnym z przeprowadzonych testów (test pręta obrotowego i test komina).

Drugi z testowanych związków 1-[(1-metylo-4-fenylo)imidazolin-2-ylo]-3-benzylomocznik statystycznie istotnie obniżał ruchliwość spontaniczną zwierząt i hamował epizody potrząsania głową (p < 0.01), sugerując powiązania z układem serotoninowym.

Wyniki przeprowadzonych badań wydają się wskazywać na udział układu serotoninowego w działaniu wszystkich badanych pochodnych, natomiast w działanie związku 1 -(1-metylo-4-toliloimidazolin-2-ylo)-3-(4-etoksykarbonylofenylo) mocznik może być zaangażowany również układ opioidowy.

Związki przebadano w następujących testach:

- aktywność lokomotoryczną mierzono w aparatach fotoopornikowych przez 30 min jako:

a) ruchliwość spontaniczną;

b) hiperaktywność amfetaminową: myszom podawano podskórnie (s.c.) 5 mg/kg amfetaminy 30 min przed testem;

- ciepłotę ciała u myszy normotermicznych mierzono w odbytnicy myszy termometrem termistorowym;

- drgawki pentetrazolowe (PTZ, 110 mg/kg) oceniano notując myszy, u których notowano drgawki kloniczne, toniczne oraz śmierć zwierząt;

a) pręta obrotowego;

b) komina;

- potrząsania głową po podaniu L-5-hydroksytryptofanu (L-5-http, 230 mg/kg) notowano w 6 dwuminutowych przedziałach (4-6, 14-16, 24-26, 34-36, 44-46, 54-56 min);

- aktywność antynocyceptywną oceniano w teście „writhing”, gdzie notowano ilość epizodów przeciągania przez 10 min, rozpoczynając 5 min po dootrzewnowym (i.p.) podaniu 0.6% roztworu kwasu octowego.

PL231 316 Β1

Tabela 1 Dane fizykochemiczne otrzymanych l-[l-alkilo(arylo)-4-aryloimidazolin-2-ylo]-3podstawione pochodnych mocznika.

L.p.	R	Ri	r₂	Wzór sumar. Masa cząst.	O ó	Analiza (obl./ozn.)	Widma Ή NMR (8, ppm, DMSO-d<>)
C	H	N
1.	CHj	C6H4CH3	-CH₂CH₂C_sH₅	C20H24N4O 336.43	54 116-117	71.40 71.64	7.19 7.25	16.55 16.61	8.16 (s, 1H, NH), 7.35 (s, 1H, NH), 7.097.80 (m, 9H, CHa,.), 4.05-4.15 (m, 2H, C4), 3.21-3.45 (m, 1H, C5), 3.073.22, (m,2H, CH^-fenyioeiylo), 2.70-2.79 (m, 2H, CHifenytoetylo) 2.06 (s, 3H, CHj), 1.56 (s, 3H, CHj),
2.	CHj	CJŁCHj	-CfbC_f,H₅	CI9H22N4O 322.40	56 132-134	70.78 71.91	6,88 6.93	17.38 17.45	8.70 (s, 1H„ 1.26 (s, 3H, CHj) NH), 6.44 (s, 1H, NH), 6.40-7.78 (tn, 9H, CHa, ), 3.56- 3.70 (m, 2H, C4), 3.43-3.50 (m, 1H, C5), 3.22-3.24 (m, 2H, CHjbenzyl), 2.26 (s, 3H, CHj) 2.12(5,3H, CHj)
3.	CHj	CtiHjCHi	-CsHiCOOCjHs	C2IH24N4O3 380.44	66 154-156	66.30 66.44	6.36 6.48	14.73 14.81	9.07 (s, 1H, NH), 8.62 (s, 1H, NH), 7.357.74 (m, 8H, CHa,.), 4.21-4.26 (m, 2H, C4), 3.69-3.77 (m, 1 1H, C5), 3.55- ¹3.67 (m, 2H, CH2), 2.16 (s, 3H, CHj) 2.05(s, 3H, CHj), 1.261.30 (t, 3H, CHj)
4.	CHj	c₆h₅	-CH2CH2C6H5	C19H22N4O 322.40	46 120-122	70.78 70.61	6.88 6.90	17.38 17.30	8.52 (s, 1H, NH), 6.51 (s, 1H, NH), 6.407.68 (m, 10H, CHar), 3.66-3.80

PL231 316 Β1 ciąg dalszy Tabeli 1

									(m, 2H, C4), 3.44-3.52 (m, 1H, C5), 3.173.24 (m, 2H, CHfenyloetylo), 2.71-2.75 (m, 2H, CHfisnylMlylo) 2.26 (s, 31), CHj)
5.	CH₃	CeH,	-GiHaCOOCzHs	C20H22N4O3 366.41	77 170-172	65.56 65.66	6,05 6.22	15.29 15.36	8.60 (s, 1H, NH), 7.37 (s, 1H, NH), 7.487.78 (m, 9H, CHar ),4.19-4.25 (m, 2H, C4), 4.13-4.06 (m, 1H, C5), 3.05-(s, 3H, CHj), 2.85.· 2.90 (m, 2H. CHA 1.02-1.15 (t, 3H, CHj)
6.	4- CHjCi H4	CóHs	-C₆H4COOC₂H_s	C26H26N4O3 442.51	50 169-170	70.57 70.63	5.92 6.05	12.66 12.75	8.11 (s, 1H, NH), 7.83 (s, 1H, NH), 7.087.78 (m, 13H, CK,), 4.09-4.35 (m, 2H, C4), 4.13-4.06 (m, 1H, C5), 3.1 l-(s, 3H, CHj), 2.64.2.91 (m, 2H. CHA 1.12-1.35 (t, 3H, CH₃)

PL231 316 Β1

Tabela 2 Wyniki badań farmakologicznych pochodnych l-[(l-metylo-4-fenylo)imidazolin-2ylo]-3-benzylomocznika oraz l-[(l-metylo-4-tolilo)-4-imidazolin*2-ylo]-3-(4etoksy karbony lofeny lojmocznika.

	l-(l-metyIo-4fenyloimidazolin-2-ylo)3-benzylomocznika	ł -(1 -metylo-4-toliloimidazolin-2-ylo)-3-(4etoksykarbonylofenylo)mocznik
ED50 (mg/kg) i.p.	550mg/kg	1300mg/kg
Wpływ na ruchliwość spontaniczną	++1 a	+4 a, +; b
Wpływ na rychliwość amfetaminową	-	-
Wpływ na ciepłotę ciała		30’ 4-++1,60^ł+++l, 90’ +++1,12Ο’++\|, 150’++l, 180++\|a, 30 +++\|, 6O’++ 90*4-jb
Działanie ochronne w teście drgawek pentetrazolowych	-	-
Koordynacja ruchowa na pręcie obrotowym	-	-
Koordynacja ruchowa w teście komina	—	—
Hamowanie „potrząsań głową” wywołanych 5-HTP	++j a	4-4-j. a
Aktywność antynocyceptywna w teście „przeciągania”	-	++ a, 4—L+b
Aktywność antynocyceptywna w teście „przeciągania” z naloksonem		++b

a - po podaniu związku w dawce odpowiadającej 0.1 ED50 b - po podaniu związku w dawce odpowiadającej 0.05 ED50 c - po podaniu związku w dawce odpowiadającej 0.025 ED50 4-4·+ -p<0.001 ++- p<0.01 + - p<0.05 i - obniżenie

- - brak wpływu

PL 231 316 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. 1-[1-alkilo(arylo)-4-aryloimidazolin-2-ylo]-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alifatyczny korzystnie metyl lub podstawnik aromatyczny - fenyl oraz 4-metylofenyl, R1 oznacza podstawnik aromatyczny - fenyl oraz 4-metylofenyl, R2 oznacza benzyl, fenetyl, 4-etoksykarbonylofenyl.
2. Sposób otrzymywania 1-[1-alkilo(arylo)-4-aryloimidazo]in-2-ylo]-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R, R1, R2 mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że odpowiednio podstawione pochodne 1-alkilo(arylo)-2-amino-4-aryloimidazolin-2-ylo o wzorze ogólnym 2 reagują z odpowiednimi izocyjanianami o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe 1:1, a po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozpuszcza na gorąco w propan-2-oIu.
3. Sposób według zastrzeż. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w środowisku dichlorometanu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 5-9 godzin.
4. Sposób według zastrzeż. 2, znamienny tym, że wydzielony osad oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego propan-2-olu lub mieszaniny metanol:propan-2-ol.