PL226332B1 - Opatrunek na rany, zwłaszcza do leczenia ran choroby hemoroidalnej i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest opatrunek na rany, przeznaczony do leczenia ran otwartych, pooperacyjnych, uszkodzeń skóry o różnej etiologii i zwalczania dolegliwości bólowych. W szczególności wynalazek dotyczy opatrunku przedłużonym działaniu, przeznaczonym do zwalczania dolegliwości bólowych chorób proktologicznych, a zwłaszcza ran choroby hemoroidalnej. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania przedmiotowego opatrunku na rany.

Leczenie rozległych, masywnych uszkodzeń skóry i ran pooperacyjnych oraz towarzyszący temu intensywny ból, w tym w szczególności po zabiegach proktologicznych jest wciąż poważnym, nie rozwiązanym skutecznie problemem stanowi wyzwanie dla współczesnej medycyny.

Stan techniki

Z badań epidemiologicznych dowiedziono, że choroba hemoroidalna jest chorobą cywilizacyjną odczuwaną przez około 50% populacji po 50 roku życia i dotyczącą także ludzi po 20 roku życia. W zależności od jej stadium podejmowane jest leczenie zachowawcze, zabiegowe (instrumentalne) lub operacyjne (chirurgiczne), stanowiące najbardziej rozległą i inwazyjną metodę. Operacyjne leczenie choroby hemoroidalnej powoduje silne, ostre dolegliwości bólowe, szczególnie w pierwszej dobie po zabiegu, wynikające zwłaszcza z uszkodzenia śródoperacyjnego tkanek lub narządów, a także utrzymującym się po zabiegu wysokim napięciem mięśni zwieracza wewnętrznego, potęgowanym wszelkimi czynnościami fizjologicznymi.

Leczenie skutków ubocznych chirurgicznych operacji proktologicznych, najczęściej wykonywanych metodą otwartą Milligana-Morgana lub zamkniętą Fergusona, jest bardzo trudne. Poszukiwaniem skutecznego rozwiązania tego problemu zajmuje się wiele jednostek naukowych, lekarskich oraz koncernów farmaceutyczno- biotechnologicznych. Wciąż podejmowane są nowe badania kliniczne, sprawdzana skuteczność kombinacji różnych leków i preparatów mających na celu zmniejszenie dolegliwości bólowych choroby hemoroidalnej oraz napięcia mięśni zwieracza. Jednak dotąd nie znaleziono skutecznego rozwiązania w walce z bólem odczuwanym przez pacjentów operowanych w obrębie kanału odbytu (1, 2).

Problem leczenia bólu i łagodzenia dolegliwości bólowych po hemoroidektomii próbuje się rozwiązywać z użyciem różnych środków przeciwbólowych i technik medycznych opisanych i wskazywanych jako skuteczne w obszernej literaturze medycznej i patentowej.

Z czasopisma J. Med. Assoc. Thai. (3) znane jest zastosowanie 0,50% roztworu bupiwakainy podawanego z użyciem infiltracji maską do inhalacji, całkowitego znieczulenia dożylnego oraz rurki intubacyjnej do znieczulenia ogólnego. Otrzymane wyniki badań wskazują że najlepsze pooperacyjne uśmierzenie bólu można osiągnąć poprzez infiltrację 0,50% roztworu bupiwakainy po znieczuleniu ogólnym. Wskazane postępowanie umożliwia zrelaksowanie mięśni odbytu do operacji chirurgicznej i niweluje poczucie dyskomfortu u pacjenta w przypadku przedłużającej się procedury.

W leczeniu bólu po operacjach hemoroidektomii badano także przydatność znieczulenia dwustronnego bloku nerwu sromowego z użyciem 0,25% roztworu bupiwakainy i stymulatora nerwów. Badania potwierdziły zmniejszenie bólu pooperacyjnego, zmniejszenie zapotrzebowania na leki przeciwbólowe i ogólną satysfakcję pacjenta. Nie zaobserwowano miejscowych i układowych powikłań oraz zatrzymania moczu. Jak wykazuje Imbelloni L.E. i in. (4) przeprowadzone badania potwierdziły skuteczność tego typu analgezji i jednocześnie niskie zapotrzebowanie pacjentów na opioidy.

Shiau J.M. i in. (5) wskazali próby określenia przydatności połączenia kremu EMLA (2,50% lidokaina i 2,50% prylokaina) działającego miejscowo znieczulająco z miejscową iniekcją lidokainy w porównaniu do samego roztworu lidokainy stosowanego do leczenia bólu po hemoroidektomii, wykonywanej metodą Fergusona. W razie potrzeby, po operacji pacjenci otrzymywali lek opioidowy meperydynę. Na podstawie wyników określono, że natężenie bólu i ilość użytych dawek leku były znacząco niższe w przypadku grupy badanej niż grupy kontrolnej (p<0,05). Satysfakcja pacjenta z pooperacyjnej kontroli bólu była znacznie wyższa w grupie badanej niż grupie kontrolnej (p<0,01). Nie zanotowano systemowych powikłań po operacji.

Natomiast Eshghi F. i in. (6) ocenili przydatność ekstraktu z aloesu w kremie w redukcji bólu pooperacyjnego, bólu po defekacji oraz jego udziału w gojeniu rany po hemoroidektomii wykonywanej metodą Milligana-Morgana. Krem z aloesem i placebo stosowano u pacjentów przez 4 tygodnie i oceniano intensywność bólu za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS). Pacjenci w grupie badanej odczuwali zmniejszone dolegliwości bólowe zarówno po hemoroidektomii jak i po wypróżnieniu w 24 i 48 godzinie po operacji, a użycie dodatkowych leków przeciwbólowych zmalało (p<0,001). Ponadto

PL 226 332 B1 na koniec drugiego tygodnia obserwacji proces gojenia rany w grupie badanej był znacznie bardziej zaawansowany w porównaniu z grupą placebo (P<0,001).

Perrotti P. i in. (7) przeprowadzili badania z udziałem 0,30% roztworu nifedypiny oraz 1,50% maści lidokainowej jako substancji powodujących rozluźnienie mięśni gładkich zwieracza wewnętrznego odbytu. W badaniu udowodniono lepsze właściwości przeciwbólowe w grupie stosującej nifedypinę w 6 godzinie po zabiegu (p<0,011) oraz w 7 dniu po operacji (p<0,054). Nie zauważono jednak znaczącej różnicy w czasie podawania leków przeciwbólowych w funkcji parametrów życiowych (ciśnienie i tętno krwi) oraz częstości występowania bólu głowy. Pomimo częściowego uśmierzania dolegliwości bólowych, narkotyczne leki przeciwbólowe i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) stanowiły uzupełnienie stosowanej procedury.

Interesującym i stosunkowo nowym rozwiązaniem w znoszeniu pooperacyjnych dolegliwości bólowych jest bupiwakaina zamknięta w liposomach (LB). Ta postać terapeutyczna substancji leczniczej została opracowana dla zapewnienia długotrwałego efektu znieczulającego. Badania z jej zastosowaniem przeprowadzili Haas E. i in. (8) testując zakres i czas trwania analgezji po zastosowaniu LB w porównaniu z bupiwakainą podaną poprzez lokalną infiltrację do operacji usuwania hemoroidów. W badaniu zastosowano pojedynczą dawkę 75 mg bupiwakainy (0,25% roztwór z 1:200 000 epinefryną) - grupa kontrolna oraz LB w dawce 266 mg - grupa badana. Uzyskane łączne wartości pomiaru intensywności bólu w skali numerycznej (NRS) po 72 godzinach od operacji były znacznie niższe po zastosowaniu LB (p<0,05) w porównaniu z bupiwakainą. Przeprowadzone analizy wykazały, że średnie całkowite pooperacyjne zużycie opioidów w czasie 12-72 godzin było niższe w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,019). Użycie pierwszego opioidu w grupie badanej zanotowano po 19 godzinach, natomiast w grupie kontrolnej po 8 godzinach (p=0,005). Częstość stosowania opioidów w grupie badanej wynosiła 4% w porównaniu z grupą kontrolną, w której stanowiło ono 35% (p=0,007).

Przytoczone prace potwierdzają iż stosowanie leków o charakterze miejscowo znieczulającym w zwalczaniu dolegliwości bólowych przynosi efekt znoszący uciążliwe, bolesne doznanie, ale nie eliminuje efektów ubocznych oraz ewentualnych powikłań, a także nie chroni rany. Ponadto sposób ich aplikacji nie jest pozbawiony wad wynikających z braku zastosowania właściwego nośnika. Pomimo szeroko opisanych tradycyjnych nośników środków analgetycznych, w tym formulacji opartych na roztworach wodnych, żelach czy kremach badaniom poddawano także zastosowanie inteligentnych polimerów tj. celuloza bakteryjna (bionanoceluloza, BNC) i jej pochodne, kolagen, chitozan, żelatyna lub ich połączenia.

Z opisu patentu EP 1863469 znana jest kompozycja żelowa lub kremowa wieloskładnikowa, w której substancję aktywną stanowi chlorowodorek lidokainy (L-HCl) i winian adrenaliny lub mieszanina L-HC1 (2-10%) i chlorowodorek bupiwakainy (B-HCl) (0,25-7,50%) oraz winian adrenaliny. W tej kompozycji pochodna adrenaliny pełni funkcję aktywatora działania preparatu analgetycznego. Zdolność penetracji przez skórę substancji aktywnej zwiększa stosowany glikol propylenowy, który jednak jest środkiem alergizującym. Proponowana kompozycja ma postać spreju przeznaczonego na otwarte rany tj. skaleczenia, nacięcia, otarcia, owrzodzenia i oparzenia. Może być również stosowana u zwierząt hodowlanych i domowych przed i po zabiegach tj.: kastracja, przycinanie uszy czy ogona, znakowanie.

Z opisu patentowego US 20080241243 znany jest sposób otrzymywania sterylnych gąbek kola₃ genowych zawierających 3,6-8,0 mg/cm kolagenu typu I oraz 2,06,0 mg/cm³ B-HCl. W rozwiązaniu według wynalazku zaproponowano także: lewobupiwakainę, lidokainę, mepiwakainę, prylokainę, ropiwakainę, artikainę i trimekainę, a także ich sole i proleki jako środki miejscowo znieczulające. Gąbka kolagenowa może być stosowana do miejscowego znieczulenia, uśmierzania bólu po operacjach ginekologicznych np. po histerektomii, a także po operacjach ortopedycznych oraz zabiegach prowadzonych w obrębie klatki piersiowej czy jamy brzusznej. W badaniu skuteczności gąbki kolagenowej potwierdzono znaczące zmniejszenie dolegliwości bólowych i bezpieczeństwo stosowania. Preparat kolagenowy z B-HCl nosi nazwę handlową XaraColl® i jest w trakcie II fazy badań klinicznych, jako wyrób przeznaczony do zmniejszania bólu pooperacyjnego po rozległych operacjach wewnętrzn ych jam ciała.

Z opisu patentowego EP 2117521 znany jest transdermalny system podawania (TDS) leku zawierający wolną zasadę bupiwakainy (B-zas), jako sposób miejscowego leczenia zaburzeń bólu, w szczególności bólu neuropatycznego. TDS składa się z trzech części: warstwy podłożowej, zbiornika i podklejki. Warstwa podłożowa to materiał polimerowy lub jego kompozyt zawierający m.in. polietylen,

PL 226 332 B1 polipropylen, poliester, poliuretan, rzadziej włókninę poliestrową. Podstawę TDS stanowi jednak zbiornik będący adhezyjną matrycą utworzoną z poliizobutylenu o różnej masie cząsteczkowej, zawierającą B-zas, ewentualnie dodatek plastyfikatora. Zbiornik zawiera opcjonalnie inne składniki tj.: nośniki, stabilizatory, barwniki, środki hamujące krystalizację, środki zwiększające rozpuszczalność, chemicznie obojętne wypełniacze, przeciwutleniacze i środki przeciwdrażniące. TDS zawiera 40,9 mg B-zas, ₂ a transdermalny przepływ bupiwakainy przez skórę wynosi 0,01-15 pg/cm /h. Przeprowadzone badania in vitro i in vivo potwierdzają skuteczność proponowanego rozwiązania, wskazując na odsetek co najmniej 20% pacjentów uzyskujących poprawę w kategoriach średniego, dziennego natężenia bólu mierzonego za pomocą NRS. Chociaż w rozwiązaniu nie stosowano chemicznych środków drażniących skórę i zmniejszono siłę przylepca do klejenia, to zaobserwowano pojawienie się kontaktowego zapalenia skóry w miejscu nałożenia preparatu. Dodatkowo częste nakładanie i zdejmowanie bez okresów odstawienia, prowadziło do większego podrażnienia skóry. Natomiast pozostawienie plastra na 3 doby bez zdejmowania, nie powodowało nasilenia tego efektu. Innym działaniem niepożądanym było występowanie u pacjentów zimnych potów. Efekty te jednak przypisywane są bezpośredniemu kontaktowi B-zas ze skórą pacjenta.

Butler P.E. i in. (9) przeprowadzili badania mające na celu określenie różnic w leczeniu bólu pooperacyjnego po pobraniu przeszczepu skóry w zależności od przygotowanego opatrunku alginianowego (Kaltostat) - opatrunek Kaltostat nasączony odpowiednio roztworem soli fizjologicznej oraz 0,50% roztworem B-HCl. Wyniki badań potwierdziły, że zastosowanie opatrunku nasączonego roztworem B-HCl na ranę po pobraniu przeszczepu pozwalało na znaczące zmniejszenie bólu pooperacyjnego po 24 i 48 godzinach. Nie obserwowano jednak różnicy w łatwości usuwania opatrunków i jakości gojenia ran w ciągu 10-cio dniowej obserwacji, co jest głównie związane ze strukturą materiału opatrunkowego.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych przez Feroci F. i in. (10) oceniano skuteczność stosowania materiału z regenerowanej, utlenionej celulozy (Tabotamp) nasączonej 0,50% roztworem B-HCl, w zmniejszaniu bólu po laparoskopowej cholecystektomii. Badaniu poddano trzy grupy po 15 pacjentów. Pierwsza grupa badana A, podczas operacji miała umieszczony opatrunek Tabotamp w łóżku pęcherzyka żółciowego, w drugiej grupie badanej B, B-HCl z opatrunku przenikał do mięśni powięzi z użyciem trokara, natomiast w trzeciej grupie C kontrolnej, nie stosowano znieczulenia miejscowego. Potwierdzone zostało bezpieczeństwo, skuteczność i znacząco zwiększony komfort pooperacyjny pacjenta, po zastosowaniu B-HCl w opatrunku bezpośrednio po zabiegu operacyjnym.

Z opisu patentowego US 20110236460 znany jest dwuwarstwowy implant chirurgiczny, składający się z cienkiego filmu stanowiącego mieszaninę karboksymetylocelulozy i glicerolu, w którym zakotwiczony jest pierwszy środek terapeutyczny oraz poliestrowej lub polipropylenowej siatki zawierającej drugi środek terapeutyczny. Film zewnętrzny uwalniając 0,25-0,75% B-HCl ulega rozpuszczeniu i uwidacznia siatkę zawierającą kapsaicynę lub bupiwakainę (w formie wolnej zasady) transportowaną do pobliskich tkanek. Implant w postaci biokompatybilnej, kompozytowej siatki przepuklinowej dedykowany jest do naprawy chirurgicznej tkanek miękkich jamy brzusznej w leczeniu m.in. przepuklin zarówno metodą klasyczną jak i laparoskopową. Dodatek substancji analgetycznych zmniejsza znacząco dolegliwości bólowe pacjenta po operacji.

Z opisu patentowego US2006/0240084 (EP1849463) znane jest użycie celulozy bakteryjnej o dużej zawartości wody jako matrycy w TDS hydrofilowego środka analgetycznego, L-HCl. TDS otrzymany przez nasączenie BNC 25% roztworem L-HCl do uzyskania stężenia 10% L-HCl w TDS, został poddany testom z użyciem komory Franza i fragmentu ludzkiej skóry. Wyniki badania potwierdziły zdolność L-HCl uwalnianej z BNC do przenikania warstwy rogowej naskórka. Jednakże substancja usuwana jest z nośnika w ciągu 10 godzin, a przepływ jej wynosi odpowiednio 0,270±0,270 μg/cm/h dla TDS nie zaopa₂ trzonego dodatkowo opatrunkiem wtórnym oraz 2,027±1,876 μg/cm /h w przypadku zastosowania opatrunku wtórnego. Badania rozkładu zaaplikowanej dawki w wewnętrznej warstwie modelu skóry udo₂ wodniły zawartość L-HC1 0,210±0,210 mg/cm² w przypadku zastosowania preparatu bez opatrunku ₂ wtórnego oraz 2,290±0,650 mg/cm² w przypadku preparatu z opatrunkiem wtórnym w stosunku do cał22 kowitej zaabsorbowanej ilości, odpowiednio 5,350±2,760 mg/cm² oraz 24,490±23,340 mg/cm².

Trovatti E. i in. (11, 12) również określili w warunkach in vitro z zastosowaniem komory Franza i ludzkiego naskórka przydatność TDS z BNC, jednak przygotowanego w postaci suchego preparatu. TDS otrzymywali dwuetapowo, poprzez usunięcie 50% wody zawartej w BNC i następnie zanurzenie odpowiednio w buforze fosforanowym o pH 7,4 zawierającym 2% L-HCl i 1% glicerol (Glyc) lub wymianę wody na etanol i zanurzenie w 1% roztworze alkoholowym ibuprofenu. Następnie oba preparaty

PL 226 332 B1 zawierające odpowiednio substancję hydrofilową (L-HCl) i hydrofobową (ibuprofen) poddano suszeniu. Badania dyfuzji z preparatu BNC-Ldc-Glyc udowodniły, że strumień przepływu L-HCl przez warstwę rogową naskórka wynosi 31,350±1,230 μg/cm/h i jest mniejszy niż w przypadku stosowania standardowych formulacji opartych na wodzie lub żelu, ale większy niż w przypadku stosowania TDS w postaci wilgotnego preparatu (US 2006/0240084 (EP1849463)). Wymywanie L-HC1 z BNC-Ldc-Glyc przebiegało w czasie 100 minut, z czego po 10 pierwszych minutach następowało usunięcie 60% środka analgetycznego, a po 20 minutach ponad 90%, dając po czasie 8 godzin skumulowaną dawkę 287,6±26,800 μg (9). Inny profil uwalniania i przenikania przez model naskórka ludzkiego uzyskano z preparatu zawierającego lek o charakterze lipofilowym, należący do grupy NLPZ - ibuprofen.

₂

Strumień przepływu tego środka wynosił 11,9±1,0 μg/cm /h i był ponad trzy razy większy niż w przypadku zastosowania formulacji ibuprofenu na bazie wody i żelu, a skumulowana dawka po czasie 8 godzin wynosiła 101,560±6,800 μg (10). Wyniki wskazują iż technologia wytwarzania TDS z użyciem BNC może być stosowana do modelowania biodostępności leków podawanych przez skórę, jednak duże znaczenie ma rodzaj użytej substancji i właściwości matrycy, a także ich wzajemne powinowactwo.

Metody leczenia bólu pooperacyjnego chorób hemoroidalnych w dotychczasowej praktyce medycznej i ich wady

Znane i proponowane obecnie rozwiązania nie funkcjonują w standardowych procedurach szpitalnych leczenia bólu pooperacyjnego po zabiegach wykonywanych w obrębie kanału odbytu. W praktyce medycznej w zwalczaniu bólu pooperacyjnego stosowane są główne NLPZ i paracetamol, powodujące toksyczność ogólnoustrojową organizmu, niewydolność układu krążenia, czy problemy z oddychaniem. Natomiast po operacjach hemoroidalnych stosowane są głównie opioidy (morfina, meperydyna, buprenorfina, pentazocyna, nalbufina), podawane w krótkich odstępach czasu, co może skutkować przedawkowaniem leku, uzależnieniem pacjenta oraz brakiem odpowiedniego zabezpieczenia przeciwbólowego. Poważną wadą przedłużonego podawania leków przeciwbólowych oraz postępowania analgetycznego okołooperacyjnego jest występowanie zaparć, dodatkowo prowokujących strach przed defekacją. Problemy z fizjologicznym oczyszczaniem organizmu przekładają się także na szybkość i jakość procesu gojenia rany.

W zwalczaniu bólu stosuje się także znieczulenie miejscowe jako jedną ze składowych śródoperacyjnego postępowania analgetycznego. Znieczulenie to w zależności od rodzaju jest prowadzone jako ostrzyknięcie całego obwodu odbytu niezależnie od strony, której podlega zabieg, we wlewie ciągłym lub w postaci pojedynczych dawek. Ze względu na silne unerwienie okolic odbytu procedura ostrzykiwania jest niezwykle bolesna dla pacjenta.

Stosowane są także środki miejscowo znieczulające w postaci maści, żeli i czopków. Proponowane maści i żele nie mogą być wprowadzane do kanału odbytu i są umieszczane jedynie w szparze pośladkowej na opatrunku w postaci bawełnianego gazika. Ich działanie jest krótkotrwałe, nieefektywne i jedynie powierzchniowe, a ulga z naniesienia preparatu chwilowa, ze względu na ograniczone uwalnianie substancji z gazika i jej przenikanie przez nieuszkodzoną skórę pośladków, a poza tym brudzą bieliznę i powodują sklejenie skóry. Natomiast czopki doodbytnicze nie są stosowane bezpośrednio po zabiegu, niemniej jednak umieszczane w kanale odbytu szybko ulegają rozpuszczeniu, co skutkuje zagubieniem leków w sklepieniu odbytnicy poprzez częściowy wypływ z odbytu, oraz rozcieńczenie przez płyny ustrojowe, obniżające skuteczność ich działania. Ponadto czopek nie gwarantuje działania w miejscu jego wprowadzenia, gdyż może zostać zassany do bańki odbytnicy (1, 2).

Do leczenia i zaopatrywania ran po operacji hemoroidów stosowane są opatrunki dostępne na rynku jako sterylne, suche gąbki żelatynowe tzw. tampony analne (np. Equispon® Tampon, Stypro® Tampon, Spongostan® Anal) o charakterze uciskowym i hemostatycznym. Wadą tamponów jest jednak szybka biodegradowalność wynikająca z rozkładu żelatyny przez enzymy proteolityczne pojawiające się w zakażonej ranie lub produkowane przez przedostające się do opatrunku z przewodu pokarmowego bakterie. Gąbki wykonane z żelatyny stanowią mieszaninę białek i peptydów pochodzenia zwierzęcego, na które pacjent może być uczulony, co stanowi ograniczenie dla ich stosowania. Wykończeniem zabiegu w obrębie odbytu, w którym ranę zaopatrzono tamponem żelatynowym jest umieszczenie w szparze pośladkowej suchej, zwiniętej gazy i zamknięcia pośladków plastrem, co zapobiega wypadaniu tamponu. Dodatkowo efekt częściowej dylatacji nie znosi odczucia bólu. Postępowanie aplikacyjne wydłuża zabieg, a procedura z użyciem tego rodzaju opatrunku jest obecnie rzadko stosowana.

Często procedura zabiegowa sprowadza się do zabezpieczenia rany opatrunkiem z gazy bawełnianej zwiniętej w wałek, zwilżonej żelem lignokainowym i umieszczanej w szparze pośladkowej.

PL 226 332 B1

Zaopatrywanie ran po operacji w obrębie odbytu jest trudne, sprawia dyskomfort pacjentowi i jest bolesne w usuwaniu. Stosowanie opatrunku klasycznego, suchego stwarza możliwość przywierania twardych włókien pochodzenia celulozowego do uszkodzonej tkanki i wrastanie materiału w wykrzepiającą się ranę. Każdorazowe usunięcie opatrunku powoduje ból oraz odnowienie zabliźnionej rany. Przygotowanie tego rodzaju zabezpieczenia rany wymaga dodatkowego zaangażowania lekarza w przygotowanie śródoperacyjne opatrunku składającego się z kilku odrębnych elementów. Klasyczny opatrunek z gazy tkanej z uwagi na strukturę materiału nie jest w stanie zaabsorbować substancji przeciwbólowej w żadnej postaci, a ponadto szybko wysycha.

Dostępne na rynku są też produkty higieniczne, według producentów, znajdujące zastosowanie zarówno po zabiegach proktologicznych jak i w innych stadiach choroby hemoroidalnej. Do tej grupy należą opatrunki beztaśmowe w unikalnym kształcie motyla (A.R.D. Anoperineal Dressing, B-SURE™ anal leakage pads), które zapobiegają przesuwaniu materiału. Stosowany do produkcji opatrunku materiał jest miękki, gładki i bardzo chłonny. Opatrunek dedykowany jest głównie do drenażu ran, zwykle związanych z chirurgią odbytu (w tym hemoroidów). Innym rozwiązaniem z tej grupy są wkładki ze sztucznego jedwabiu nasączane wyciągiem z oczaru wirginijskiego lub roztworem chlorowodorku promaksyny, łagodzące ból, świąd i pieczenie. Ich zadaniem jest głównie ochrona tkanek zapalnych w różnych fazach hemoroidów. Rozwiązania te nie znajdują jednak zastosowania po zabiegach proktologicznych, ze względu na brak jałowości, niską dostępność i wysoką cenę. Nie są też w pełni akceptowalne przez środowisko lekarskie.

Cel wynalazku:

Na rynku farmaceutycznym ciągle brakuje skutecznych rozwiązań stanowiących połączenie systemów dostarczania leków przeciwbólowych, pozwalających osiągnąć wystarczające lokalne stężenie w tkance rany, gwarantujące efekt przeciwbólowy, a jednocześnie stanowiących materiał opatrunkowy przyjazny ranie o korzystnych właściwościach fizyko-mechanicznych. Szczególnie trudnym problemem jest zaopatrywanie ran i uśmierzanie dolegliwości bólowych po chirurgicznym leczeniu choroby hemoroidalnej, zwłaszcza, że ból utrzymuje się zwykle ponad tydzień, a rozległe rany wydłużają czas leczenia i hospitalizacji. Przytoczone powyżej przykłady użycia środków biologicznie czynnych znieczulających - analgetyków, różnych materiałów stanowiących ich nośniki, w tym także celuloza bakteryjna, nie rozwiązują problemu skutecznego uśmierzenia bólu przez dłuższy czas i jednocześnie po dłuższym stosowaniu wykazują pewne wady związane z niepożądanymi właściwościami samych analgetyków jak i użytych nośników.

Celem wynalazku jest dostarczenie opatrunku, zawierającego bionanocelulozową matrycę i środki analgetyczne, który poprzez odpowiednio dobraną modyfikację bionanocelulozy będzie zapewniał uzyskanie opatrunku efektywnie znoszącego ból i o zminimalizowanych skutkach ubocznych dla ran, szczególnie opatrunku, który może być wykorzystany w lecznictwie ran otwartych, trudno dostępnych, zwłaszcza dla ran w chorobach hemoroidalnych po operacjach hemoroidektomii i który wykazywałaby jednocześnie wysoką aktywność znieczulającą i wydłużony, kontrolowany czas działania oraz zapewniał samoistne utrzymanie na miejscu chorobowym.

Istota wynalazku:

W poszukiwaniu rozwiązań umożliwiających kontrolowane i skuteczne dawkowanie leku przeciwbólowego dla pacjentów cierpiących, zwłaszcza po zabiegach proktologicznych, twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili szereg badań z użyciem celulozy bakteryjnej - bionanocelulozy (BNC) jako nośnika, który będzie ten lek efektywnie dostarczał i jednocześnie stanowił materiał opatrunkowy nowej generacji. Nieoczekiwanie stwierdzono, że błonę bionanocelulozy można poddać działaniu cieczy myjąco modyfikujących w ustalonych warunkach, aby otrzymać błonę o korzystnych właściwościach, zwiększających jej twardość i sprężystość, umożliwiające nadanie stabilnego kształtu opatrunku, a jednocześnie nadspodziewanie uzyskuje się poprawę jej właściwości absorpcyjno-desorpcyjnych, tak pożądanych dla opatrunków medycznych. Wybór leku znieczulającego i zastosowanej dawki determinowany jest zarówno toksycznością dla organizmu ludzkiego, jak i jego szybkością i długością znoszenia bólu. Bionanoceluloza jako biomateriał znana jest ze swoich korzystnych właściwości hipoalergicznych, kojących ból, gojących i łagodzących uszkodzenia skóry (P.396809, US 7390499, WO 2007091801, 13), a jednocześnie stanowi doskonały nośnik dla uwalniania substancji aktywnych. Nie mniej jednak aby BNC spełniała wciąż rosnące oczekiwania medyczne wymaga badań i poszukiwań metod jej udoskonalania.

Istotą wynalazku jest opatrunek na rany, zwłaszcza do leczenia ran choroby hemoroidalnej, zawierający matrycę z bionanocelulozy i środek biologicznie czynny analgetyczny w postaci chlorowodorku,

PL 226 332 B1 w ilości od 0,05% do 10% wagowych całkowitej masy opatrunku, charakteryzujący się tym, że materiał matrycy opatrunku stanowi bionanoceluloza modyfikowana o właściwościach strukturalnych polimeru o średnim stopniu polimeryzacji DP co najmniej 1200, korzystnie 1500-1800, indeksie krystaliczności Ikr co najmniej 55%, korzystnie 70-85%, udziale frakcji α-celulozy la co najmniej 55% i frakcji β-celulozy φ co najmniej 30%, uwodnieniu co najmniej 25 g wody/g s.m., (g/g s.m. - gram/gram suchej masy), wskaźniku wtórnego pęcznienia WRV co najmniej 85%, korzystnie 120-150%, zawartości polimeru w ilości od 2% do 3% i wytrzymałości mechanicznej co najmniej 70 MPa, korzystnie 75-85 MPa, decydujących o jego silnym usieciowaniu. Jako środek analgetyczny w postaci chlorowodorku, opatrunek zawiera co najmniej jeden spośród grupy środków obejmujących prokainę, proksymetakainę, chloroprokainę, oksybuprokainę, tetrakainę, butoksykainę, cinchokainę, prylokainę, lidokainę, bupiwakainę, mepiwakainę, artykainę, chinizokainę, dikloninę, propipokainę, promokainę, fomokainę, korzystnie chlorowodorek bupiwakainy, przy czym matryca bionanocelulozowa ma kształt w przekroju wzdłużnym zbliżony do litery T lub I lub ma kształt zbliżony do figury geometrycznej, korzystnie prostokąta lub kwadratu, a chlorowodorek środka analgetycznego naniesiony jest na matrycę lub do zbiorniczka, który zestawiony jest z matrycą bionanocelulozową.

W opatrunku według wynalazku, matryca bionanocelulozowa zawiera chlorowodorek środka analgetycznego, korzystnie chlorowodorek bupiwakainy, w ilości od 0,05% do 5% wagowych chlorowodorku środka analgetycznego, naniesiony jako roztwór wodny.

W odmianie opatrunku według wynalazku matryca bionanocelulozowa zawiera chlorowodorek środka analgetycznego, korzystnie chlorowodorek bupiwakainy, w ilości od 0,05% do 5% wagowych chlorowodorku środka analgetycznego i środek pomocniczy, którym jest korzystnie glicerol w ilości od 5% do 45% wagowych, naniesione jako roztwór wodny hipertoniczny.

Korzystnie opatrunek według wynalazku zawierający matrycę z naniesionym chlorowodorkiem środka analgetycznego, wyposażony jest w aplikator nakładający opatrunek w miejsce chorobowe.

W odmianie opatrunku według wynalazku matryca bionanocelulozowa zawiera bufor fosforanowy o pH 5-7, naniesiony jako wodna mieszanina 0,1 molowych roztworów NaH2PO4 i Na2HPO4 oraz zbiorniczek z wypełnieniem w postaci stałego chlorowodorku środka analgetycznego, w ilości od 0,05% do 5% wagowych całkowitej masy opatrunku, korzystnie chlorowodorku bupiwakainy.

W odmianie opatrunku według wynalazku matryca bionanocelulozowa zawiera środek pomocniczy, którym jest korzystnie glicerol w ilości od 5% do 45% wagowych i bufor fosforanowy o pH 5-7, naniesione jako wodna, hipertoniczna mieszanina glicerolu i 0,1 molowych roztworów NaH2PO4 i Na2HPO4 oraz zbiorniczek z wypełnieniem w postaci stałego chlorowodorku środka analgetycznego, w ilości od 0,05% do 5% wagowych całkowitej masy opatrunku, korzystnie chlorowodorku bupiwakainy.

Korzystnie w opatrunku zgodnie z wynalazkiem, zbiorniczek zawiera 120-600 mg stałego chlorowodorku bupiwakainy.

Korzystnie w opatrunku zgodnie z wynalazkiem, zbiorniczek ma kształt cylindryczny, formowany ze zmodyfikowanej matrycy bionanocelulozowej, korzystnie napawanej w 1,5% wodnym roztworze glicerolu.

Korzystnie w opatrunku zgodnie z wynalazkiem, zbiorniczek ma kształt cylindryczny, formowany z tkaniny z włókien polikaprolaktamu lub włókniny syntetycznej zawierającej mieszaninę włókien polipropylenu i polieterosulfonu.

Ponadto korzystnie opatrunek według wynalazku, zawierający zbiorniczek, wyposażony jest w aplikator nakładający opatrunek w miejsce chorobowe.

Korzystnie opatrunek według wynalazku, zawierający matrycę bionanocelulozową z chlorowodorkiem środka analgetycznego, naniesionym jako roztwór wodny, jest sterylny i umieszczany w opakowaniu aluminiowym, korzystnie w kopercie.

Korzystnie opatrunek według wynalazku, zawierający zbiorniczek z chlorowodorkiem środka analgetycznego i matrycę bionanocelulozową z udziałem buforu fosforanowego lub buforu fosforanowego oraz glicerolu jest sterylny i umieszczany w opakowaniu aluminiowym i foliowym, konfekcjonowanym do dwuczęściowego blistra, utrzymującego jego sterylność.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania opatrunku na rany, zwłaszcza do leczenia ran choroby hemoroidalnej.

Sposób wytwarzania opatrunku na rany, zwłaszcza do leczenia ran choroby hemoroidalnej według wynalazku zawierający matrycę z bionanocelulozy i środek biologicznie czynny analgetyczny w postaci chlorowodorku, w ilości od 0,05% do 10% wagowych całkowitej masy opatrunku, polega na tym, że

PL 226 332 B1

a) przygotowuje się matrycę z bionanocelulozy o zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru, z płatów lub walcowych fragmentów bionanocelulozy, wytworzonej w drodze hodowli bakterii Gluconacetobacter xylinus, dla której przeprowadza się kolejno:

- alkalizację włókien celulozowych, gdzie bionanocelulozę o średnim stopniu polimeryzacji DP co najmniej 1200, korzystnie 1500-1800, indeksie krystaliczności I_kr co najmniej 55%, korzystnie 70-85%, udziale frakcji α-celulozy la co najmniej 55% i frakcji β-celulozy !β co najmniej 30%, poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100-350 kN/m², przez 0,5-15 minut, płukaniu w wodzie o temperaturze 10-35°C, działaniu 2-5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 65-100°C przez 60-180 minut, działaniu 2-5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 10-35°C przez 60-180 minut, następnie ₂

- neutralizację, gdzie bionanocelulozę poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100-350 kN/m², działaniu 2-10% wodnym roztworem kwasu octowego o temperaturze 10-35°C przez 30-90 minut i co najmniej dwukrotnemu płukaniu w wodzie o temperaturze 10-35°C, po czym przeprowadza się ₂

- pęcznienie, gdzie bionanocelulozę poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100-350 kN/m², dwukrotnemu moczeniu w wodzie dejonizowanej o temperaturze 10-35°C przez 100-200 minut i usu₂ nięciu wody poprzez prasowanie z siłą nacisku 100-350 kN/m².

Ponadto dla walcowych fragmentów bionanocelulozy, korzystnie część wewnętrzną walca bionanocelulozowego poddaje się kolejno działaniu 10-30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 15-25°C przez 1-30 minut, 2-10% wodnego roztworu kwasu octowego przez 10-30 minut, po czym płucze się wodą i poddaje pęcznieniu w wodzie dejonizowanej o temperaturze 15-35°C przez 60-200 minut.

Następnie z uzyskanej bionanocelulozy w postaci płatów lub walcowych fragmentów o zmodyfikowanych właściwościach struktury polimeru

b) formuje się żądany kształt opatrunku, gdzie otrzymaną, modyfikowaną bionanocelulozę stanowiącą materiał matrycy, o właściwościach strukturalnych polimeru o średnim stopniu polimeryzacji DP co najmniej 1200, korzystnie 1500-1800, indeksie krystaliczności Ikr co najmniej 55%, korzystnie 70-85%, udziale frakcji α-celulozy la co najmniej 55% i frakcji β-celulozy !β co najmniej 30%, uwodnieniu co najmniej 25g wody/g s.m., (g/g s.m. - gram/gram suchej masy), wskaźniku wtórnego pęcznienia WRV co najmniej 85%, korzystnie 120-150%, zawartości polimeru w ilości od 2% do 3% i o wytrzymałości mechanicznej co najmniej 70 MPa, korzystnie 7585 MPa, modeluje się o kształcie w przekroju wzdłużnym zbliżonym do litery T lub I lub kształcie zbliżonym do figury geometrycznej, korzystnie prostokąta lub kwadratu.

Na uformowaną matrycę bionanocelulozową opatrunku

c) nanosi się co najmniej jeden środek analgetyczny w postaci chlorowodorku, spośród grupy środków obejmujących prokainę, proksymetakainę, chloroprokainę, oksybuprokainę, tetrakainę, butoksykainę, cinchokainę, prylokainę, lidokainę, bupiwakainę, mepiwakainę, artykainę, chinizokainę, dikloninę, propipokainę, promokainę, fomokainę, korzystnie chlorowodorek bupiwakainy, gdzie uformowaną matrycę napawa się, korzystnie w roztworze wodnym chlorowodorku środka analgetycznego, w temperaturze 25-121°C, w czasie od 15 minut do 5 godzin i uzyskuje opatrunek.

W końcowym etapie opatrunek z naniesionym chlorowodorkiem środka analgetycznego

d) pakuje się w opakowanie jednostkowe, korzystnie w aluminiową kopertę, którą następnie podaje się sterylizacji i korzystnie umieszcza się w opakowaniu aplikator nakładający opatrunek w miejsce chorobowe.

W sposobie według wynalazku, korzystnie napawa się uformowaną matrycę bionanocelulozową w 1-10% roztworze wodnym chlorowodorku środka analgetycznego, korzystnie chlorowodorku bupiwakainy, do uzyskania zawartości od 0,05% do 5% wagowych chlorowodorku środka analgetycznego w opatrunku.

W odmianie sposobu według wynalazku, uformowaną matrycę bionanocelulozową napawa się w 1-10% roztworze wodnym chlorowodorku środka analgetycznego, korzystnie chlorowodorku bupiwakainy, z udziałem środka pomocniczego, korzystnie 20-85% glicerolu, tworzących mieszaninę hipertoniczną, do uzyskania zawartości od 0,05% do 5% wagowych chlorowodorku środka analgetycznego i od 5% do 45% wagowych glicerolu w opatrunku.

Odmiana sposobu wytwarzania opatrunku na rany, zwłaszcza do leczenia ran choroby hemoroidalnej według wynalazku, zawierającego matrycę z bionanocelulozy i środek biologicznie czynny analgetyczny w postaci chlorowodorku, w ilości od 0,05% do 10% wagowych całkowitej masy opatrunku, polega tym,

PL 226 332 B1

a) przygotowuje się matrycę z bionanocelulozy o zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru, z płatów lub walcowych fragmentów bionanocelulozy, wytworzonej w drodze hodowli bakterii Gluconacetobacter xylinus, dla której przeprowadza się kolejno:

- alkalizację włókien celulozowych, gdzie bionanocelulozę o średnim stopniu polimeryzacji DP co najmniej 1200, korzystnie 1500-1800, indeksie krystaliczności Ikr co najmniej 55%, korzystnie 70-85%, udziale frakcji α-celulozy la co najmniej 55% i frakcji β-celulozy Ιβ co najmniej 30%, poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100-350 kN/m², przez 0,5-15 minut, płukaniu w wodzie o temperaturze 10-35°C, działaniu 2-5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 65-100°C przez 60-180 minut, działaniu 2-5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 10-35°C przez 60-180 minut, następnie ₂

- neutralizację, gdzie bionanocelulozę poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100-350 kN/m², działaniu 2-10% wodnym roztworem kwasu octowego o temperaturze 10-35°C przez 30-90 minut i co najmniej dwukrotnemu płukaniu w wodzie o temperaturze 10-35°C, po czym przeprowadza się ₂

- pęcznienie, gdzie bionanocelulozę poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100-350 kN/m², dwukrotnemu moczeniu w wodzie dejonizowanej o temperaturze 10-35°C przez 100-200 minut i usunię₂ ciu wody poprzez prasowanie z siłą nacisku 100-350 kN/m².

Ponadto dla walcowych fragmentów bionanocelulozy korzystnie część wewnętrzną walca bionanocelulozowego poddaje się kolejno działaniu 10-30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 15-25°C przez 1-30 minut, 2-10% wodnego roztworu kwasu octowego przez 10-30 minut, po czym płucze się wodą i poddaje pęcznieniu w wodzie dejonizowanej o temperaturze 15-35°C przez 60-200 minut.

Z uzyskanej bionanocelulozy w postaci płatów lub walcowych fragmentów o zmodyfikowanych właściwościach struktury polimeru

b) formuje się żądany kształt opatrunku, gdzie otrzymaną, modyfikowaną bionanocelulozę stanowiącą materiał matrycy, o właściwościach strukturalnych polimeru o średnim stopniu polimeryzacji DP co najmniej 1200, korzystnie 1500-1800, indeksie krystaliczności I_kr co najmniej 55%, korzystnie 70-85%, udziale frakcji α-celulozy la co najmniej 55% i frakcji β-celulozy φ co najmniej 30%, uwodnieniu co najmniej 25 g wody/g s.m., (g/g.s.m. - gram/gram suchej masy), wskaźniku wtórnego pęcznienia WRV co najmniej 85%, korzystnie 120-150%, zawartości polimeru w ilości od 2% do 3% i o wytrzymałości mechanicznej co najmniej 70 MPa, korzystnie 75-85 MPa, modeluje się o kształcie w przekroju wzdłużnym zbliżonym do litery T lub I.

W następnym etapie

c) przygotowuje się zbiorniczek, który formuje się, korzystnie o kształcie cylindrycznym ze zmodyfikowanej matrycy bionanocelulozowej lub włókniny/materiału syntetycznego i dodaje do niego co najmniej jeden stały środek analgetyczny w postaci chlorowodorku z grupy środków obejmujących prokainę, proksymetakainę, chloroprokainę, oksybuprokainę, tetrakainę, butoksykainę cinchokainę, prylokainę, lidokainę, bupiwakainę, mepiwakainę, artykainę, chinizokainę, dikloninę propipokainę, promokainę, fomokainę, korzystnie w ilości od 0,05% do 5% wagowych środka w opatrunku, korzystnie dodaje się stałego chlorowodorku bupiwakainy i korzystnie zbiorniczek umieszcza się w aplikatorze.

Na uformowaną matrycę bionanocelulozową opatrunku

d) nanosi się wodny roztwór buforu fosforanowego o pH 5-7, stanowiący mieszaninę 0,1 molowych, wodnych roztworów NaH2PO4 i Na2HPO4, którą napawa się uformowaną matrycę.

Dla nasączonej buforem fosforanowym matrycy bionanocelulozowej opatrunku przeprowadza się

e) sterylizację i umieszcza w opakowaniu jednostkowym, korzystnie w kopercie aluminiowej.

A w końcowym etapie

f) pakuje się nasączoną i wysterylizowaną matrycę opatrunku w dwuczęściowym blistrze, do którego załącza się opakowany i wyjałowiony zbiorniczek ze stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego, korzystnie z aplikatorem.

W odmianie sposobu według wynalazku, nanosi się na uformowaną matrycę opatrunku wodny roztwór buforu fosforanowego z udziałem środka pomocniczego, korzystnie glicerolu, gdzie uformowaną matrycę napawa się w mieszaninie od 20% do 85% glicerolu w wodnym roztworze buforu fosforanowego o pH 5-7, stanowiącej roztwór hipertoniczny, przy czym bufor stanowi mieszaninę 0,1 molowych roztworów NaH2PO4 i Na2HPO4, a napawanie prowadzi się do uzyskania od 5% do 45% wagowych glicerolu w matrycy opatrunku.

W sposobie według wynalazku, korzystnie do zbiorniczka dodaje się 120-600 mg stałego chlorowodorku bupiwakainy.

PL 226 332 B1

Korzystnie w sposobie według wynalazku, zbiorniczek przygotowuje się ze zmodyfikowanej matrycy bionanocelulozowej, którą napawa się w 1,5% wodnym roztworze glicerolu w czasie 30-90 mi₂ nut, następnie odprasowuje z siłą nacisku 350 kN/m² przez 5-15 minut, suszy powietrzem o temperaturze 50-90°C i formuje z niej zbiorniczek.

Korzystnie w sposobie według wynalazku, zbiorniczek przygotowuje się z włókniny syntetycznej stanowiącej mieszaninę polipropylenu i polieterosulfonu lub z materiału syntetycznego stanowiącego polikaprolaktam, z których formuje się zbiorniczek.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku otrzymywana w pierwszym etapie matryca bionanocelulozowa (BNC) o zmodyfikowanych właściwościach określonych parametrami średniego stopnia polimeryzacji DP, indeksu krystaliczności I_kr, udziału frakcji α-celulozy la i β-celulozy !β, uwodnienia, wskaźnika wtórnego pęcznienia WRV, zawartości polimeru i wytrzymałości mechanicznej o ustalonych według wynalazku wartościach, decydujących o pożądanej usieciowanej strukturze polimeru, jest matrycą BNC, która wykazuje się podwyższoną twardością i sprężystością, co umożliwia formowanie z niej dowolnego, stabilnego kształtu opatrunku, a także nieoczekiwanie polepszonymi właściwościami absorpcyjno-desorpcyjnymi, skutkującymi efektywniejszym i przedłużonym w czasie dostarczaniem środka analgetycznego w miejscu jego aplikacji, a w rezultacie zniesieniem dolegliwości bólowych i ponadto odbiorem wysięku ze środowiska rany na zadawalającym poziomie - jak wskazano na rysunku fig. 1.

Przeprowadzony etap modyfikacji błon bionanocelulozowych o odpowiednich, dobranych według wynalazku parametrach średniego stopnia polimeryzacji DP, indeksu krystaliczności Ikr, udziału frakcji α-celulozy la i β-celulozy !β, z użyciem cieczy myjąco modyfikujących, o ustalonym składzie, czasie i temperaturze działania oraz prasowania z ustaloną siłą nacisku błon w trakcie każdego z etapów, pozwala na zmianę właściwości fizyko-mechanicznych błony bionanocelulozowej i wytworzenie matryc BNC o ustalonych według wynalazku parametrach zawartości polimeru, wskaźnika wtórnego pęcznienia WRV, uwodnienia i wytrzymałości mechanicznej, zapewniających pożądaną dla opatrunku twardość i sprężystość oraz właściwości absorpcyjno-desorpcyjne.

Błony z celulozy bakteryjnej nie poddawane żadnym modyfikacjom pod względem właściwości mechanicznych są często na niskim, czy dochodzącym do średniego poziomie wartości do 65 MPa wytrzymałości, a ich nadmierna miękkość i elastyczność są przeszkodą do nadania im stabilnej, uformowanej postaci opatrunku. W opisie patentu PL 190961 wskazano parametry uzyskane dla błon celulozy bakteryjnej niemodyfikowanej o następujących wartościach: średni stopień polimeryzacji DP 1180, indeks krystaliczności 71,1%, której wytrzymałość mechaniczna jest na poziomie 62,9 MPa. Wskazana w tym patencie modyfikacja celulozy bakteryjnej z zastosowaniem pochodnych chitozanu prowadzona w trakcie wytwarzania polimeru poprawia zarówno wskaźnik wtórnego pęcznienia WRV do maksymalnej wartości 200% jak i indeks krystaliczności Ikr do maksymalnej wartości 78,1%. Natomiast znacząco osłabia średni stopień polimeryzacji DP do minimalnej wartości 518 i wytrzymałość mechaniczną otrzymanego materiału do wartości 3,69 MPa.

Otrzymana według wynalazku matryca BNC o jednorodnej, zorientowanej strukturze polimeru wykazującego wysoką wytrzymałość mechaniczną, zachowuje jednocześnie miękkość, delikatność błony zapewniającej komfort stosowania opatrunków z niej wykonanych. Kilkuetapowy proces modyfikacji błon bionanocelulozy obejmujący alkalizację włókien celulozowych, neutralizację oraz pęcznienie błony z użyciem cieczy myjąco modyfikujących o ustalonym składzie, stężeniu, czasie i temperaturze ₂ działania oraz wielokrotnego prasowania z siłą nacisku 100-350 kN/m² umożliwia wytworzenie błon o założonych parametrach uwodnienia, wskaźnika wtórnego pęcznienia WRY, zawartości polimeru i wytrzymałości mechanicznej. Modyfikacja z naprzemiennym działaniem wysokich i niskich temperatur gwarantuje lepsze upakowanie włókien celulozowych oraz właściwą penetrację sieci włókien przez ciecze myjąco modyfikujące, dodatkowo wspomagane przez kilkakrotne prasowanie. Proces dwuetapowego stosowania wodorotlenku sodu w zakresie stężeń 2-5% w proponowanych warunkach, pozwala na zachowanie struktury krystalicznej celulozy I (składającej się z form alomorficznych la i φ) oraz nie tylko trwale usuwa barwne zanieczyszczenia pozostające w błonie po podłożu hodowlanym, ale i zapobiega pozostawaniu we wnętrzu sieci gęsto upakowanych włókien białek i toksyn bakteryjnych, wpływając tym samym na poprawę właściwości matrycy m.in. właściwości mechanicznych, wskaźnika wtórnego pęcznienia, zawartości polimeru i uwodnienia. Ponadto w etapie neutralizacji poprawia się homogenność struktury, co ma znaczący wpływ na dyfuzję środka analgetycznego z matrycy i jego powolne, rozłożone w czasie uwalnianie.

PL 226 332 B1

Wybrane zgodnie z wynalazkiem parametry średniego stopnia polimeryzacji korzystnie w zakresie wartości 1500-1800 zapewniają, że uzyskana matryca bionanocelulozowa jest odporniejsza na procesy starzenia związane z depolimeryzacją materiału celulozowego. Korzystna wartość od 70% do 85% indeksu krystaliczności, zapewnia bionanocelulozie wysoką czystość chemiczną i uporządkowaną strukturę, a udział co najmniej 30% formy β-celulozy !β czyni ją odporniejszą na działania wysokiej temperatury i degradację chemiczną w środowisku kwaśnym i alkalicznym. Uporządkowana struktura ściśle splecionych ze sobą włókien celulozowych w ilości od 2% do 3%, decydująca także o rozwiniętej powierzchni polimeru w matrycy bionanocelulozowej, umożliwia absorpcję ponad 60 gram wody w stosunku do 1 grama suchej masy polimeru złożonego z nie mniej niż 55% udziału frakcji α-celulozy i nie mniej niż 30% udziału frakcji β-celulozy. Zapewnia to silniejsze kotwiczenie wprowadzanej do jej wnętrza wody lub wodnych roztworów na zasadzie sił kapilarnych oraz sieci wiązań wodorowych, co pozwala na rozłożone w czasie uwalnianie chlorowodorku środka analgetycznego czy to bezpośrednio w postaci jego wodnego roztworu czy za pośrednictwem roztworu buforu fosforanowego, stopniowo rozpuszczającego środek analgetyczny, który powoli dyfimduje z matrycy BNC. Uzyskany odpowiednio wysoki stopień uwodnienia polimeru powyżej 60 g wody/g s.m. potęguje delikatność, elastyczność i wysokie właściwości adhezyjne otrzymanej matrycy bionanocelulozowej.

Parametry modyfikowanej bionanocelulozy o wybranych zgodnie z wynalazkiem wartościach zapewniają odpowiednią korelację pomiędzy zdolnością do pęcznienia, sorpcją oraz wytrzymałością mechaniczną i pozwalają na wprowadzanie środka analgetycznego lub roztworu buforowego lub hipertonicznego w krótszym czasie od 15 minut do 5 godzin z zastosowaniem podwyższonej do 121°C temperatury, ograniczając do minimum oddziaływania na właściwości fizykochemiczne samej matrycy. Na odporność termiczną uzyskanej matrycy BNC ma także wpływ stosunkowo duży udział termodynamicznie stabilnej frakcji β-celulozy !β, na poziomie powyżej 30%.

Wysoki wskaźnik wytrzymałości mechanicznej uzyskanej matrycy BNC - powyżej 70 MPa zapewnia jej podwyższoną sprężystość i sztywność w stosunku do BNC nie poddawanej działaniu cieczy myjąco modyfikujących według wynalazku, co daje możliwości formowania opatrunku o żądanym, stabilnym kształcie. Opatrunki formowane w kształcie litery T lub I, dedykowane są do otworów jam ciała, zwłaszcza ran proktologicznych i z uwagi na miejsce aplikacji powinny charakteryzować się zwiększoną wytrzymałością mechaniczną aby uniknąć pozostawania fragmentów opatrunku w miejscu trudno dostępnym do usunięcia, a jednocześnie, aby ich stabilny uformowany kształt utrzymywał się samoistnie w ranie.

Problem zwiększenia wytrzymałości mechanicznej, otrzymania uporządkowanej, regularnie zorientowanej, równomiernej i w miarę twardej, sprężystej struktury polimerowej błon celulozy bakteryjnej dotychczas rozwiązywano najczęściej z użyciem do modyfikacji błon dodatku pochodnych chitozanu podczas ich wytwarzania, jak wskazano w opisie patentu PL 190961, czy jak ujawniono w opisie patentu US 5274199 odwodnione błony celulozy bakteryjnej wzmacniane są poprzez impregnację włóknami węglowymi, szklanymi, aramidowymi, poliolefmowymi lub żywicami poliestrowymi, co pozwala na uzyskanie wytrzymałości na poziomie 6,7-8,5 GPa. W opisie patentu US 20050042263 wskazano modyfikację błon bionanocelulozowych jedynie poprzez modelowanie i liofilizację BNC, dla której otrzymane właściwości mechaniczne są na niezadowalającym poziomie 0,6-16 MPa.

Na rysunku fig. 1 przedstawiono porównanie właściwości absorpcyjno-desorpcyjnych opatrunku z bionanocelulozy modyfikowanej według niniejszego wynalazku, oraz opatrunku wykonanego z bionanocelulozy niemodyfikowanej wskazanego w patencie US 7390499 i standardowego opatrunku hydrożelowego stanowiącego usieciowany polimer mający postać przeźroczystych płytek wykonanych w 40% z poliuretanu i w 60% z wody. Właściwości absorpcyjno-desorpcyjne opatrunków określono według procedury ujawnionej w patencie US 7390499. Każdy ze wskazanych na wykresie fig. 1 opatrunków ma dużą zdolność do pochłaniania płynów wysiękowych z rany (absorpcji), natomiast zdolność do oddawania (desorpcji), na zasadzie regulacji poziomu wilgotności, jest już znacząco zróżnicowana. Najwyższą wartość desorpcji - na poziomie 85% wykazuje opatrunek BNC według wynalazku, w porównaniu do opatrunku według patentu US 7390499 z wartością na poziomie 75% i do syntetycznego opatrunku hydrożelowego na poziomie 13%. Ta cecha wyjątkowo dużej zdolności do oddawania wody lub wodnych roztworów zawartych w modyfikowanej według wynalazku matrycy bionanocelulozowej, przy stosunkowo małej ogólnej ilości zawartego w niej polimeru (czyli α- i β-celulozy) - na poziomie średnio 2,8%, a dla opatrunku według patentu US 7390499 na poziomie 4,3%, pozwala na stopniowe oddawanie wody zakotwiczonej siłami kapilarnymi w strukturze opatrunku. Ma to szczególne znaczenie dla opatrunków, których głównym celem jest dostarczanie do rany i tkanek w jej okolicy

PL 226 332 B1 substancji o działaniu miejscowo znieczulającym. Dodatkowo zdolność do absorpcji wysięku dla opatrunku BNC według wynalazku na poziomie 45%, znacznie niższym od wskazanych na wykresie opatrunków porównawczych - wykazujących właściwości absorpcyjne znacząco powyżej 50%, - pozwala na gromadzenie we wnętrzu opatrunku BNC znacznych ilości wysięku, bez nadmiernego zwiększania jego objętości w ranie. Dla opatrunków przeznaczonych do aplikacji w jamach ciała cecha znacznego powiększania jego objętości powoduje niekorzystny, nadmierny ucisk i uczucie nieprzyjemnego rozpychania w ranie, co może prowadzić do uszkodzenia nowo tworzonych naczyń krwionośnych i tkanek.

Opatrunek według wynalazku wykazujący zmniejszone właściwości absorpcyjne, a podwyższone właściwości desorpcyjne i miejscowo znieczulające (w porównaniu do opatrunku według patentu US 7390499) jest przeznaczony na rany pooperacyjne, głównie po hemoroidektomii, ale także na rany trudno gojące się o różnej etiologii, mało i średnio wysiękowe. Opatrunek z bionanocelulozy niemodyfikowanej według patentu US 7390499 w zestawieniu z syntetycznym opatrunkiem hydrożelowym, charakteryzuje się zrównoważonymi właściwościami absorpcyjno-desorpcyjnymi, co sprawia, że jest on dedykowany głównie do leczenia ran oparzeniowych II stopnia oraz ran owrzodzen iowych, w których musi być zachowana równowaga pomiędzy ilością wysięku pobieranego z rany i wody oddawanej do jej wnętrza, aby zapewnić właściwy proces gojenia, zgodny z obecnymi standardami gojenia ran w środowisku wilgotnym.

Oznaczenie właściwości zmodyfikowanej matrycy bionanocelulozowej BNC przeprowadzono według następujących metod:

- średni stopień polimeryzacji DP oznaczono zgodnie z metodą wiskozymetryczną, opisaną w czasopiśmie (14, 15),

- indeks krystaliczności Ikr oznaczono zgodnie z metodą ilościowej spektroskopii w podczerwieni, opisaną w czasopiśmie (14),

- udział frakcji α-celulozy la i β-celulozy !β oznaczono zgodnie z metodą spektroskopii w podczerwieni opisaną w publikacji (14-16),

- uwodnienie oznaczono zgodnie z metodą opisaną w czasopiśmie (17),

- zawartość procentową polimeru (α-celulozy i β-celulozy) oznaczono zgodnie z metodą opisaną w publikacji (16,17),

- wskaźnik wtórnego pęcznienia WRV oznaczono zgodnie z metodą opisaną w czasopiśmie (17, 18), opracowaną w oparciu o normę ISO 23714:2007 Pulps Determination of water retention value (WRV) ,

- wytrzymałość mechaniczną oznaczono metodą opisaną w czasopiśmie (15), opracowaną w oparciu o normę PN EN ISO 13726.

Charakterystyka środków analgetycznych

Wszystkie środki biologicznie czynne analgetyczne, zawarte w opatrunku z bionanocelulozy są związkami znanymi i stosowanymi w leczeniu bólu najczęściej w chemicznej postaci wolnych zasad jak wskazana np. w opisie patentu EP 2117521 zasada bupiwakainy. Wybrane według wynalazku środki analgetyczne są słabymi zasadami z charakterystycznymi fragmentami budowy, warunkującej ich aktywność biotransformacji. Stanowią one pochodne roślinnego alkaloidu, kokainy, pod względem struktury zostały podzielone na 3 grupy: (i) pochodne estrowe tj. prokaina, proksymetakaina, chloroprokaina, oksybuprokaina, tetrakaina, butoksykaina, (ii) pochodne amidowe tj. cinchokaina, prylokaina, lidokaina, bupiwakaina, mepiwakaina, artykaina oraz (iii) pochodne ketonowe lub eterowe o innej budowie tj. chinizokaina, diklonina, propipokaina, fomokaina. Parametrami decydującymi o skuteczności ich działania są: rozpuszczalność w tłuszczach (lipidach), stała dysocjacji oraz stopień wiązania białek krwi. Zgodnie z wynalazkiem stosuje się wybrane środki analgetyczne w postaci chlorowodorku.

Najczęściej stosowanym analgetykiem jest lidokaina, 2-(dietyloamino)-W-(2,6-dimetylofenylo)-acetamid, substancja o wzorze sumarycznym C14H22N2O, stosowana także w postaci chlorowodorku lidokainy. W warunkach klinicznych używana jest w stężeniu 0,5-5% do wszystkich rodzajów znieczuleń, w tym powierzchniowych. Dodatkowo wykazuje działanie przeciwarytmiczne. Wywołuje efekt przeciwbólowy szybko, w porównaniu z bupiwakainą, ale znacznie krótszy (okres półtrwania t0,5 1,5 godziny). Jako postać farmaceutyczna występuje głównie jako 1%, 2% i 5% roztwór do wstrzyknięć, 2% żel, maść, plaster, puder lub aerozol do stosowania na skórę lub błonę śluzową.

Z kolei bupiwakaina, 1-butylo-N-(2,6-dimetylofenylo)-2-piperydonokarboksamid, to substancja o wzorze sumarycznym C18H28N2O, wykazująca długotrwały efekt znieczulająco/przeciwbólowy (okres półtrwania w organizmie t0,5 3,5 godziny). Obecnie występuje tylko w postaci 0,25-0,75% roztworów do wstrzyknięć. Bupiwakaina działa cztery razy silniej od lidokainy, ale jest również cztery razy bardziej

PL 226 332 B1 toksyczna i dlatego nie może być podawana dożylnie. Ze względu na swoją toksyczność, pod względem działania nie została w pełni, jak dotąd, doceniona.

Ponadto bupiwakaina stosowana miejscowo w transdermalnych systemach podawania zwłaszcza w dłuższym czasie wywołuje podrażnienia skóry. W testach MTT na podrażnienia skóry wartość log P charakteryzująca stopień podrażnienia przez bupiwakainę jest na poziomie około 3,40. Natomiast dla innych środków przeciwbólowych wskaźnik log P jest niższy, dla lidokainy wynosi około 2,40, dla mepiwakainy około 1,95 (19-21).

W dotychczas stosowanych transdermalnych systemach podawania bupiwakaina wykazuje niski przepływ leku przez skórę i w miejscu podawania brak jest dostatecznie skutecznego stężenia bupiwakainy, aby znieczulić ból (EP 2117521). Jak dotąd nie ma multifimkcyjnego opatrunku nowej generacji zawierającego środki analgetyczne, z jednej strony wspomagającego naturalne procesy odbudowy komórek uszkodzonej tkanki w środowisku wilgotnym oraz znoszącego silne dolegliwości bólowe towarzyszące rekonwalescencji po ingerencji medycznej.

Korzystne skutki wynalazku

Środki biologicznie czynne, analgetyczne, wybrane według wynalazku z grupy środków analgetycznych o działaniu miejscowym, w postaci-chlorowodorku, nie były dotychczas preparatywnie zestawione razem z celulozą bakteryjną w postaci matrycy o zmodyfikowanej strukturze polimeru, a ich ustalony udział ilościowy w opatrunku w połączeniu z glicerolem i/lub buforem fosforanowym w oparciu o badania in vitro tj. rozkład dawki, test rozpuszczania środka analgetycznego oraz profil uwalniania zapewnia zaskakująco dobre rezultaty w dostarczaniu leku do rany, wskazując na synergizm działania jonowej postaci związków analgetycznych i silnie usieciowanej matrycy bionanocelulozowej (BNC), zawartych w opatrunku, co gwarantuje miejscowe znieczulenie w leczeniu trudno gojących ran. Zastosowana zgodnie z wynalazkiem matryca z modyfikowanej bionanocelulozy i wybrany w postaci chlorowodorku środek analgetyczny umożliwia dobre naniesienie wodnego roztworu - bezpiecznego dla rany, na silnie usieciowaną poprzez modyfikację strukturę polimerową matrycy BNC, a w przypadku stałego środka jego stopniowe rozpuszczanie w buforze fosforanowym z ewentualnym dodatkiem glicerolu utrzymywanym wewnątrz sieci włókien polimeru, a przy tym, w skutecznej ilości dostarczane dla miejsca przyłożenia opatrunku, o stabilnie uformowanym kształcie i utrzymującego się samoistnie w ranie.

Do tej pory brak jest opatrunku na rany, szczególnie proktologiczne, który dostarczałby środek analgetyczny dokładnie w miejscu przyłożenia - bezpośrednio na ranie, co zapewnia zniesienie bólu. Nie stosowane do tej pory było też rozwiązanie z zastosowaniem opatrunków o właściwościach hipertonicznych uzyskiwanych z udziałem glicerolu. Ze stanu techniki (11, 12) znane jest jedynie użycie glicerolu lub glikolu propylenowego jako plastyfikatora zmniejszającego kruchość i łamliwość wytworzonego preparatu. Glicerol w zaproponowanej według wynalazku recepturze pełni rolę środka osmotycznie czynnego, zwiększającego przenikanie środka analgetycznego przez błonę śluzową lub skórę, przeciwzapalnego oraz zmniejszającego obrzęki (22-24).

Przeprowadzona zgodnie z wynalazkiem modyfikacja właściwości struktury polimeru - błony bionanocelulozowej o wybranych parametrach średniego stopnia polimeryzacji DP, indeksu krystaliczności I_kr, udziału frakcji α-celulozy Ια i β-celulozy Ιβ umożliwiają uzyskanie błon o wzmocnionej strukturze przestrzennej, wykazujących się podwyższoną wytrzymałością mechaniczną, a także podwyższonymi: wskaźnikiem wtórnego pęcznienia WRV, uwodnienia oraz zawartością polimeru - jak wskazano w tabeli 1. Uzyskane błony wykazują się podwyższoną twardością oraz sprężystością, jednocześnie pozostając delikatne i elastyczne oraz jako materiał w postaci matrycy bionanocelulozowej stanowią doskonały nośnik dla przedłużonego w czasie uwalniania środków analgetycznych, znoszących ból. Przeprowadzona modyfikacja błony BNC umożliwia również formowanie żądanego, stabilnego kształtu opatrunku, zwłaszcza kształcie zbliżonym w przekroju wzdłużnym do litery T lub I, co ułatwia aplikację utrzymanie go w miejscu rany proktologicznej. Struktura zmodyfikowanej matrycy bionanocelulozowej pozwala na transport środka analgetycznego z wnętrza materiału opatrunkowego do okolic odbytnicy i około odbytnicy w czasie ponad 24 godzin, co zapewni znaczne zmniejszenie, a także wyeliminowanie silnych środków przeciwbólowych, w tym opioidów i NLPZ oraz szybszą rekonwalescencję pacjenta. Efekt wydłużenia czasu uwalniania chlorowodorku środka analgetycznego ze zmodyfikowanej matrycy BNC wzmocniono także poprzez ustalone warunki otrzymywania opatrunku z użyciem glicerolu, buforu fosforanowego, czy mieszaniny buforu fosforanowego i glicerolu, zakresem pH 5-7 napawania, a także użyciem zbiorniczka wypełnionego stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego lub ich mieszaniną. Ustalony zakres pH oraz dobrana korzystna ilość glicerolu od 5%

PL 226 332 B1 do 45% wagowych i stałego chlorowodorku środka analgetycznego na poziomie 0,05% do 5% wagowych środka uwalnianego z opatrunku umożliwia jego powolne rozpuszczanie i dłuższą dyfuzję jego skutecznej ilości z matrycy BNC opatrunku na skórę/błonę, dając dłużej odczuwany efekt przeciwbólowy. Obecność glicerolu dodatkowo ułatwia jego wnikanie przez skórę wspomagając oczekiwany rezultat przeciwbólowy (22-24). Takie rozwiązanie nie było jeszcze stosowane. Naniesienie środka analgetycznego na zmodyfikowaną matrycę bionanocelulozową i jego wniknięcie w strukturę polimeru, w kontekście rozwiązań prezentowanych w patencie US 2006/0240084, czy EP 2117521 eliminuje ryzyko wystąpienia podrażnień skóry przez np. cząsteczki chlorowodorku bupiwakainy czy lidokainy, dobrze rozpuszczalne w środowisku wodnym i umiejscowione w strukturze przestrzennej zmodyfikowanego polimeru BNC i uwalniane w dłuższym czasie do miejsca chorobowego. Zmodyfikowane właściwości strukturalne matrycy bionanocelulozowej wpływają na jej zdolność do absorpcji i desorpcji chlorowodorku środka analgetycznego oraz powtarzalność jego stężenia w opatrunku. Ponadto zastosowanie środka w postaci chlorowodorku - bupiwakainy, czy lidokainy pozwala na stosowanie nietoksycznych układów wodnych do ich naniesienia na matrycę BNC w porównaniu do obecnie stosowanych rozwiązań zużyciem związków organicznych (octan etylu, heksan, aceton) do rozpuszczenia środka analgetycznego.

Zastosowane zgodnie z wynalazkiem korzystne dawki chlorowodorku środka analgetycznego w ilości od 0,05% do 5% środka w opatrunku i dokładne miejscowe jego podawanie, wspomagane użyciem i/lub buforu fosforanowego powoduje podwyższenie stężenia lokalnego leku, minimalizując potencjalne stężenie ogólnoustrojowe. Uśmierzenie dolegliwości bólowych zmniejsza ryzyko powikłań, w tym zatrzymania moczu. Dodatkowo wilgotny opatrunek sprzyja gojeniu rany według nowej konwencji leczenia ran - opatrunek III generacji. Ta forma opatrunku bionanocelulozowego nie wymaga stosowania opatrunku zewnętrznego w celu wspomagania przenikania substancji aktywnej, jak to było proponowane w przypadku innych, do tej pory przedstawianych rozwiązań zawierających jako komponent celulozę bakteryjną. Trójwymiarowa, gęsto usieciowana struktura polimeru zbudowanego z połączonych ze sobą nanowłókien celulozowych (α-celulozy i β-celulozy) pozwala na utrzymywanie dużej ilości cieczy: wody, glicerolu, buforu fosforanowego, dzięki siłom kapilarnym w zmodyfikowanych według wynalazku przestrzeniach sieci matrycy BNC.

To sprawia, że w przypadku opatrunku napawanego roztworem chlorowodorku środka analgetycznego jest on równomiernie rozprowadzany w matrycy oraz uwalniany z niej w czasie. Także w przypadku opatrunku zawierającego we wnętrzu matrycy BNC zbiorniczek ze zmodyfikowanej matrycy bionanocelulozowej, następuje stopniowe, rozłożone w czasie pochłanianie cieczy z matrycy, aby następnie stopniowo rozpuszczony środek analgetyczny precyzyjnie przekazywać przez nanowłókna polimeru (α-celulozy i β-celulozy) matrycy BNC do błony śluzowej odbytu na zasadzie dyfuzji. Zaproponowany opatrunek dopasowuje się do kształtu ciała przez co dodatkowo zwiększa powierzchnię kontaktu z błoną śluzową odbytu, a to gwarantuje lepszą penetrację środka analgetycznego do przyległych tkanek.

Synergiczne działanie matrycy bionanocelulozowej BNC o zmodyfikowanej strukturze polimerowej i jonowej postaci środka analgetycznego pozwala na zachowanie takich właściwości opatrunku jak: biozgodność, hipoalergiczność, delikatność, miękkość, przyjemne i kojące uczucie chłodu, a także łatwość aplikacji i usuwania opatrunku nawet samoczynnie podczas aktu defekacji (9, PL 216702).

Takich korzystnych efektów nie wykazuje wskazany w publikacji (11, 12) opatrunek z bionanocelulozy w suchej formie, napawany chlorowodorkiem lidokainy, który według protokołu z publikacji jest jedynie transdermalnym systemem uwalniania leków przeciwbólowych, stosowanym na nieuszkodzoną skórę w leczeniu bólu neuropatycznego. Środek analgetyczny, który został wprowadzony do polimeru poprzez jego nasączanie, a potem wysuszony, nie jest zintegrowany z bionanocelulozą, ani osłaniany przez jej włókna, co sprawia, że łatwo i szybko ulega wymywaniu, do 8 godzin, nie gwarantując dłuższego działania przeciwbólowego. Ponadto taka postać systemu transdermalnego może powodować podrażnienia skóry, ze względu na bezpośredni kontakt środka analgetycznego ze skórą.

Wskazany w opisie patentowym US 20080241243 opatrunek kolagenowy, z uwagi na pochodzenie polimeru z jakiego jest wytwarzany (naturalne białko zwierzęce) obarczony jest możliwością przeniesienia chorób zakaźnych, zwiększeniem wydzieliny w ranie oraz pojawieniem się reakcji alergicznych. Zastosowanie gąbek kolagenowych w przypadku ran pooperacyjnych po hemoroidektomii byłoby rozwiązaniem nieskutecznym i niewłaściwym z uwagi na możliwość zwiększania wysięku w ranie, wzmożone napięcie mięśnia zwieracza oraz na przyspieszoną zdolność do rozkładu opatrunku na skutek działania środowiska mikrobiologicznego, specyficznego dla kanału odbytu.

PL 226 332 B1

Zaproponowany zgodnie z wynalazkiem opatrunek wychodzi naprzeciw potrzebie zmniejszania dolegliwości bólowych, skróceniu czasu rekonwalescencji oraz dyskomfortu odczuwanego przez chorego w okresie pooperacyjnym. Bionanoceluloza jako materiał opatrunkowy „nowej generacji” znana jest ze swoich korzystnych właściwości w łagodzeniu uszkodzeń skóry, przyspiesza proces leczenia, jest w pełni bezpieczna, chroni nowo powstającą tkankę, zapobiega powstawaniu blizn lub zgrubień i nie powoduje reakcji alergicznych (produkt hipoalergiczny) (13, PL 216702, US 7390499).

Opatrunek według niniejszego wynalazku może być stosowany w leczeniu różnych ran otwartych i pooperacyjnych, zwłaszcza ran po hemoroidektomii, a także m.in. ran przewlekłych, nie gojących się jak owrzodzenia żylne, tętnicze, odleżyny, rany niedokrwienne, metaboliczne, w tym cukrzycowe (zespół stopy cukrzycowej), a także rany immunologiczne, hematologiczne oraz związane ze stanem zapalnym i powstałe po pobraniu przeszczepu skóry.

Proponowane w ramach wynalazku opatrunki, w których matryca ma kształt w przekroju wzdłużnym zbliżony do litery T lub I mogą być również używane do innych jam ciała niż odbyt np. pochwa, nos, ucho, szczególnie do szybkiego uśmierzania dolegliwości bólowych, zarówno w celach zabiegowych jak i terapeutycznych.

Z przeprowadzonych badań in vitro wynika, iż opatrunek BNC według wynalazku zawierający chlorowodorek bupiwakainy, zwłaszcza w ilości od 0,05% do 5% Wagowych naniesiony jako roztwór wodny, sprawdzałby się również w leczeniu silnych dolegliwości bólowych, wynikających z przygotowania pola zabiegowego przed ostrzykiwaniem środkiem znieczulającym do zabiegu instrumentalnego leczenia chorób proktologicznych lub zabiegów chirurgicznych. W tej sytuacji blokada nerwów będzie szybka i pozwoli na bezbolesne ostrzykiwanie tkanki wokół odbytu.

Przydatnym rozwiązaniem jest też możliwość aplikacji opatrunku w postaci płata kształcie zbliżonym do prostokąta lub kwadratu, zawierającego od 0,05% do 5% wagowych chlorowodorku środka analgetycznego i dobranej korzystnej ilości glicerolu od 5% do 45% wagowych według wynalazku, w leczeniu ran troficznych (np. owrzodzeń żylnych, tętniczych, cukrzycowych) lub ich oczyszczaniu z tkanek martwiczych. Obecność glicerolu jako substancji pomocniczej nie tylko wspomaga przenikanie środka analgetycznego, ale także ma charakter odkażający, przeciwzapalny przeciwobrzękowy, co jest korzystne ze względu na rodzaj ran jakim jest dedykowany (22-24).

W dalszej części opisu przedstawiono i omówiono dane fannakokinetyczne z badań in vitro jako: ilość środka analgetycznego dyfundującego z opatrunku, rozkład dawki, test rozpuszczania środka analgetycznego oraz profil uwalniania.

Rysunki i przykłady

Wynalazek niniejszy zostanie opisany w poniższych przykładach (z odniesieniem do określonych korzystnych rozwiązań, co nie ogranicza innych możliwych rozwiązań według wynalazku). Przedmiot wynalazku przedstawiono także na rysunku, na którym:

Figura 1 - przedstawia porównanie właściwości absorpcyjno-desorpcyjnych w zależności od składu podstawowego materiału opatrunkowego (% zawartość polimeru oraz wody), dla opatrunku z celulozy bakteryjnej niemodyfikowanej według patentu US 7390499, opatrunku według wynalazku z bionanocelulozy modyfikowanej i standardowego opatrunku hydrożelowego według publikacji (25).

Figura 2 - przedstawia opatrunek na rany w jego odmianach, z przykładowymi postaciami uformowanej przestrzennie matrycy z modyfikowanej bionanocelulozy (BNC) i elementów składowych opatrunku, z uwidocznieniem w przekroju wzdłużnym:

a) opatrunku z matrycą 1 o kształcie zbliżonym do litery T, napawaną wodnym roztworem chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszaninami, b) opatrunku stanowiącego zestaw uformowanego opatrunku o kształcie zbliżonym do litery T ze zbiorniczkiem, gdzie bl) przedstawia elementy składowe opatrunku: opatrunek z matrycą 1 w kształcie zbliżonym do litery T, zbiorniczek 2 ze stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego lub ich mieszaninami, aplikator 3 do nakładania opatrunku, bil) zestaw opatrunku na rany, z umieszczonym wewnątrz matrycy 1 (T) zbiorniczkiem 2 w aplikatorze 3 - do nałożenia na miejsce chorobowe, biil) zestaw opatrunku z matrycą 1 (T) i zbiorniczkiem 2 - po nałożeniu na ranę, c) opatrunku z matrycą 1 o kształcie zbliżonym do litery I, napawaną wodnym roztworem chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszaninami, d) opatrunku stanowiącego zestaw uformowanego opatrunku o kształcie zbliżonym do litery I ze zbiorniczkiem, gdzie dl) przedstawia elementy składowe opatrunku: opatrunek z matrycą 1 w kształcie zbliżonym do litery I, zbiorniczek 2 ze stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego lub ich mieszaninami, aplikator 3 do nakładania opatrunku, dli) zestaw opatrunku na rany, z umieszczonym wewnątrz matrycy 1 (I) zbiorniczkiem 2 w aplikatorze 3 - do

PL 226 332 B1 nałożenia na miejsce chorobowe, dlII) zestaw opatrunku z matrycą 1 (I) i zbiorniczkiem 2 - po nałożeniu na ranę,

Figura 3 - przedstawia profil uwalniania chlorowodorku bupiwakainy z opatrunku BNC,

Figura 4 - przedstawia profil uwalniania chlorowodorku środka analgetycznego z opatrunku BNC zawierającego odpowiednio L-HCl oraz mieszaninę L-HCl i B-HCl,

Figura 5 - przedstawia profil uwalniania chlorowodorku bupiwakainy z opatrunku BNC w zale żności od materiału z jakiego wykonano zbiorniczek, (a - sucha matryca BNC, b - włóknina syntetyczna zawierająca mieszaninę polipropylenu i polieterosulfonu, c - polikaprolaktam),

Figura 6 - przedstawia profil uwalniania chlorowodorku bupiwakainy z opatrunku BNC, składającego się z matrycy i zbiorniczka, a wyniki badań z przedstawionych przykładów ujęto w tabelach, gdzie

Tabela 1 - przedstawia parametry fizyko-mechaniczne zmodyfikowanej zgodnie z niniejszym wynalazkiem matrycy bionanocelulozowej według przykładów wykonania 1, 2 i 3, przeznaczonej na opatrunek na rany i porównawczo parametry błony BNC nie poddanej modyfikacji, wskazane w opisie patentu PL 190961, jako porównawcze dla modyfikowanej chitozanem błony BNC,

Tabela 2 - przedstawia ilość B-HCl określoną w kolejnych warstwach matrycy BNC - wyniki uzyskane w trakcie testów rozpuszczalności środka analgetycznego w opatrunku.

Przykłady realizacji wynalazku:

W poniższych opisach przedstawiono przykłady realizacji sposobu wytwarzania opatrunków na rany i otrzymane opatrunki na rany ze wskazaniem ich wyników badań in vitro skuteczności uwalniania chlorowodorku środka analgetycznego lub mieszanin tych środków.

Sposób wytwarzania opatrunków na rany, zawierających matrycę bionanocelulozową (BNC) o zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru i co najmniej jeden środek analgetyczny w postaci chlorowodorku, w których uformowaną kształtowo matrycę BNC napawa się w roztworze wodnym chlorowodorku środka analgetycznego lub mieszanin tych środków, obejmuje następujące etapy:

a) przygotowanie matrycy BNC o zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru, z płatów lub walcowych fragmentów bionanocelulozy wytworzonej z przykładowo wskazanych podłoży hodowlanych dla bakterii Gluconacetobacter xylinus, którą zgodnie z wynalazkiem poddaje się modyfikacji - przykłady 1, 2, 3 i w przykładzie 4 zestawienie otrzymanych parametrów zmodyfikowanej matrycy bionanocelulozowej,

b) formowanie zmodyfikowanej matrycy BNC w opatrunek o żądanym kształcie - przykłady: 5,6, 7, 8,

c) napawanie uformowanej w opatrunek matrycy BNC wodnymi roztworami chlorowodorków środków analgetycznych lub ich mieszanin - przykłady: 18, 19, 20, 21,22,23,

d) pakowanie opatrunku napawanego roztworem wodnym chlorowodorku środka analgetyczn ego lub ich mieszanin w opakowanie jednostkowe - przykład 31.

Dla odmiany opatrunku napawanego wodnym roztworem chlorowodorku środka analgetyczn ego lub ich mieszanin przeprowadza się etap c):

c) napawanie uformowanej w opatrunek matrycy BNC wodnymi roztworami chlorowodorków środków analgetycznych lub ich mieszanin z udziałem glicerolu - przykład 24, a wyniki badań dla opatrunków napawanych wodnym roztworem chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszanin są przedstawione w przykładach: 34, 35, 36.

Sposób wytwarzania dla alternatywnych opatrunków na rany, zawierających matrycę bionanocelulozową (BNC) o zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru i co najmniej jeden środek analgetyczny w postaci chlorowodorku, stanowiących zestaw złożony z uformowanej kształtowo matrycy opatrunku, zbiorniczka ze stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego lub mieszanin tych środków i aplikatora do nakładania opatrunku, obejmuje następujące etapy:

a) przygotowanie matrycy BNC o zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru, z płatów lub walcowych fragmentów bionanocelulozy z przykładowo wskazanych podłoży hodowlanych dla bakterii Gluconacetobacter xylinus, którą zgodnie z wynalazkiem poddano modyfikacji - przykłady 1, 2, 3 i przykład 4 - wyniki,

b) formowanie zmodyfikowanej matrycy BNC w opatrunek o żądanym kształcie - przykłady 5, 6, 7,

c) przygotowanie zbiorniczka dla stałej postaci chlorowodorku środka analgetycznego lub mieszanin tych środków, - przykłady 9, 10, 11, następnie wypełnienie zbiorniczka stałym chlorowodorkiem

PL 226 332 B1 środka analgetycznego lub ich mieszaninami - przykłady 12, 13, 14 i umieszczenie zbiorniczka w aplikatorze - przykłady 15, 16, 17,

d) napawanie uformowanej kształtowo w opatrunek matrycy BNC w wodnym roztworze buforu fosforanowego jako część składowa opatrunku ze stałym wkładem chlorowodorku środka analgetycznego - przykłady: 25, 26,

e) sterylizacja i pakowanie opatrunku stanowiącego zestaw składający się z uformowanej kształtowo matrycy BNC opatrunku, zbiorniczka ze stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego lub ich mieszanin i aplikatora do nakładania opatrunku - w opakowanie jednostkowe - przykłady: 32, 33.

Dla odmiany zestawu opatrunku, etap d przeprowadza się następująco:

d) napawanie uformowanej kształtowo w opatrunek matrycy BNC w wodnym roztworze buforu fosforanowego i glicerolu jako części składowej opatrunku ze stałym wkładem chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszanin - przykłady: 27, 28, 29, 30, a wyniki badań opatrunków stanowiących zestaw matrycy BNC ze zbiorniczkiem środka analgetycznego i aplikatorem są przedstawione w przykładach: 37, 38, 39, 40.

P r z y k ł a d y

Przygotowanie matrycy bionanocelulozowej (BNC) stanowiącej nośnik dla opatrunku (przykłady 1, 2, 3, 4)

Stosując podane w przykładzie 1, 2 i 3 podłoża hodowlane dla bakterii Gluconacetobacter xylinus, wytworzono celulozę bakteryjną w postaci błon bionanocelulozowych, które zgodnie z wynalazkiem poddano oczyszczeniu i modyfikacji dla wytworzenia matryc bionanocelulozowych (BNC), zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru, których parametry przedstawiono w Tabeli 1 - przykład 4.

P r z y k ł a d 1

Sterylne podłoże hodowlane P1 o składzie: 30 części wagowych glukozy, 5 części wagowych ekstraktu drożdżowego, 2,5 części wagowych siedmiowodnego siarczanu(VI) magnezu(II), 2,7 części wagowych bezwodnego wodorofosforanu disodu, 1,1 części wagowych kwasu cytrynowego, 10 części wagowych etanolu, 10 części wagowych kwasu octowego i 1000 części wagowych wody zaszczepiono w ilości 5% (v/v) 48-godzinną zawiesiną aktywnych, komórek bakterii Gluconacetobacter xylinus preinkubowano całą objętość podłoża produkcyjnego w temperaturze 30°C przez 48 godzin w warun-1 kach dynamicznych. Po upływie 48 godzin podłoże produkcyjne przeniesiono w ilości S/V 0,55 cm^-1 do bioreaktorów poziomych i hodowlę właściwą prowadzono w warunkach stacjonarnych przez 10 dni w temperaturze 30°C.

Zgodnie z wynalazkiem, przygotowano matrycę z bionanocelulozy o zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru, z wytworzonych w drodze powyższej hodowli bakterii Gluconacetobacter xylinus płatów błony bionanocelulozowej, charakteryzujących się średnim stopniem polimeryzacji DP 1855, indeksem krystaliczności I_kr 75%, o udziale frakcji α-celulozy la 66% i frakcji β-celulozy Ιβ 34% oraz wytrzymałości mechanicznej 31,2 MPa, które poddano kilkuetapowej procedurze modyfikacji z użyciem cieczy myjąco modyfikujących.

W pierwszym etapie przeprowadzono alkalizację włókien celulozowych: gdzie błony poddano ₂ prasowaniu z siłą nacisku 150 kN/m², przez 10 minut, płukaniu w wodzie o temperaturze 15°C przez 45 minut, działaniu 2,5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu w temperaturze 85°C przez 60 minut, działaniu 2,5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu w temperaturze 15°C przez 60 minut.

Następnie błony bionanocelulozy poddano neutralizacji: gdzie najpierw błony prasowano z siłą ₂ nacisku 150 kN/m² przez 10 minut i kolejno poddano działaniu 5% wodnym roztworem kwasu octowego w temperaturze 15°C przez 90 minut dwukrotnemu płukaniu w wodzie o temperaturze 15°C przez 60 minut.

I w końcowym etapie błony bionanocelulozy poddano pęcznieniu i nadaniu im jednolitej grubo₂ ści, gdzie przeprowadzono kolejno prasowanie z siłą nacisku 150 kN/m², przez 10 minut, dwukrotne moczenie w wodzie dejonizowanej w temperaturze 15°C przez 120 minut, usuwanie nadmiaru wody ₂ przez prasowanie z siłą nacisku 150 kN/m² przez 10 minut.

Uzyskano błonę jako matrycę bionanocelulozową modyfikowaną, w postaci płatów o właściwościach strukturalnych polimeru: średnim stopniu polimeryzacji DP 1850, indeksie krystaliczności Ikr 80%, o udziale frakcji α-celulozy la 69% i frakcji β-celulozy φ 31%, wskaźniku wtórnego pęcznienia WRV 116%, zawartości polimeru 2,3%, uwodnieniu 66,7 g wody/g s.m. oraz wytrzymałości mechanicznej 84,6 MPa.

PL 226 332 B1

P r z y k ł a d 2

Sterylne podłoże hodowlane P₂-©-składzie: 20 części wagowych glukozy, 10 części wagowych fruktozy, 5 części wagowych ekstraktu drożdżowego, 2,5 części wagowych siedmiowodnego siarczanu(YI) magnezu(II), 2,7 części wagowych bezwodnego wodorofosforanu disodu, 1,1 części wagowych kwasu cytrynowego, 10 części wagowych etanolu, 10 części wagowych kwasu octowego i 1000 części wagowych wody zaszczepiono w ilości 5% (v/v) 48-godzinną zawiesiną komórek bakterii Gluconacetobacter xylinus i preinkubowano całą objętość podłoża produkcyjnego w temperaturze 30°C przez 48 godzin w warunkach dynamicznych. Po upływie 48 godzin podłoże produkcyjne przeniesiono w ilości

S/V 0,65 cm^-1 do bioreaktorów poziomych i hodowlę właściwą prowadzono w warunkach stacjonarnych przez 7 dni w temperaturze 30°C.

Zgodnie z wynalazkiem, przygotowano matrycę z bionanocelulozy o zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru, z wytworzonych w drodze powyższej hodowli bakterii Gluconacetobacter xylinus płatów błony bionanocelulozowej, charakteryzujących się średnim stopniem polimeryzacji DP 1455, indeksem krystaliczności I_kr 82%, o udziale frakcji α-celulozy la 63% i frakcji β-celulozy Ιβ 37% oraz wytrzymałości mechanicznej 25,1 MPa, które poddano kilkuetapowej procedurze modyfikacji z użyciem cieczy myjąco modyfikujących.

W pierwszym etapie przeprowadzono alkalizację włókien celulozowych: gdzie błony poddano ₂ prasowaniu z siłą nacisku 250 kN/m² przez 5 minut, płukaniu w wodzie o temperaturze 25°C przez 60 minut, działaniu 3,5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu w temperaturze 65°C przez 75 minut, działaniu 3,5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu w temperaturze 25°C przez 75 minut.

Następnie błony bionanocelulozy poddano neutralizacji: gdzie najpierw błony prasowano z siłą ₂ nacisku 250 kN/m² przez 5 minut, i kolejno prowadzono, działanie 7% wodnym roztworem kwasu octowego w temperaturze 25°C przez 45 minut, czterokrotne płukanie w wodzie o temperaturze 25°C przez 35 minut.

I w końcowym etapie błony bionanocelulozy poddano pęcznieniu i nadaniu jej jednolitej grubo₂ ści, gdzie przeprowadzono kolejno prasowanie z siłą nacisku 250 kN/m² przez 5 minut, dwukrotne moczenie w wodzie dejonizowanej w temperaturze 25°C przez 150 minut, usuwanie nadmiaru wody ₂ przez prasowanie z siłą nacisku 250 kN/m² przez 10 minut.

Uzyskano błonę jako matrycę bionanocelulozową modyfikowaną, w postaci płatów o właściwościach strukturalnych polimeru: średnim stopniu polimeryzacji DP 1420, indeksie krystaliczności I_kr 84%, o udziale frakcji α-celulozy la 65% i frakcji β-celulozy Ιβ 35%, wskaźniku wtórnego pęcznienia WRV 132%, zawartości polimeru 3,0%, uwodnieniu 68,5 g wody/g s.m. oraz wytrzymałości mechanicznej 75,2 MPa.

P r z y k ł a d 3

Sterylne podłoże hodowlane P3 o składzie: 30 części wagowych glukozy, 5 części wagowych ekstraktu drożdżowego, 5 części wagowych baktopeptonu, 2,5 części wagowych siedmiowodnego siarczanu(VI) magnezu(II), 2,7 części wagowych bezwodnego wodorofosforanu disodu, 1,1 części wagowych kwasu cytrynowego, 10 części wagowych etanolu, 10 części wagowych kwasu octowego i 1000 części wagowych wody zaszczepiono w ilości 5% (v/v) 48-godzinną zawiesiną komórek bakterii Gluconacetobacter xylinus i preinkubowano całą objętość podłoża produkcyjnego w temperaturze 30°C przez 48 godzin w warunkach stacjonarnych. Po upływie 48 godzin podłoże produkcyjne przeniesiono w ilości S/V 0,30 do bioreaktora poziomego, podzielonego na sektory i zaopatrzonego w wałki o średnicy 3 mm umieszczone na granicy faz pożywka-powietrze. Wałki w trakcie procesu poruszały się z częstotliwością 0,25 Hz. Hodowlę właściwą w tych warunkach prowadzono przez 12 dni w temperaturze 30°C.

Zgodnie z wynalazkiem, przygotowano matrycę z bionanocelulozy zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru, z wytworzonych w drodze powyższej hodowli bakterii Gluconacetobacter xylinus walcowych fragmentów błony bionanocelulozowej, charakteryzujących się średnim stopniem polimeryzacji DP 1305, indeksem krystaliczności I_kr 75%, o udziale frakcji α-celulozy la 68% i frakcji β-celulozy Ιβ 32% oraz wytrzymałości mechanicznej 28,0 MPa, które poddano kilkuetapowej procedurze modyfikacji z użyciem cieczy myjących modyfikujących.

W pierwszym etapie przeprowadzono alkalizację włókien celulozowych: gdzie bionanocelulozę ₂ poddano - prasowaniu z siłą nacisku 100 kN/m² przez 0,5 minuty, działaniu 2,5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu w temperaturze 75°C przez 60 minut, działaniu 2,5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu w temperaturze 25°C przez 60 minut.

Następnie błony bionanocelulozy poddano neutralizacji: gdzie najpierw błony prasowano z siłą ₂ nacisku 100 kN/m², przez 0,5 minuty, i kolejno prowadzono działanie 5% wodnym roztworem kwasu

PL 226 332 B1 octowego w temperaturze 20°C przez 65 minut, czterokrotne płukanie w wodzie o temperaturze 20°C przez 45 minut.

I w końcowym etapie błony bionanocelulozy poddano pęcznieniu i nadaniu im jednolitej grubo₂ ści, gdzie przeprowadzono kolejno prasowanie z siłą nacisku 100 kN/m², przez 0,5 minuty, dwukrotne moczenie w wodzie dejonizowanej w temperaturze 50°C przez 150 minut, usuwanie nadmiaru wody ₂ przez prasowanie z siłą nacisku 100 kN/m², przez 0,5 minuty.

Część wewnętrzną walcowych fragmentów bionanocelulozy poddano działaniu 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 15°C przez 3 minuty, 10% wodnego roztworu kwasu octowego przez 30 minut, po czym płukano wodą i poddano pęcznieniu w wodzie dejonizowanej o temperaturze 65°C przez 150 minut.

Uzyskano błonę jako matrycę bionanocelulozową modyfikowaną, w postaci walcowych fragmentów o właściwościach strukturalnych polimeru: średnim stopniu polimeryzacji DP 1397, indeksie krystaliczności I_kr 78%, o udziale frakcji α-celulozy la 69% i frakcji β-celulozy !β 31%, wskaźniku wtórnego pęcznienia WRV 130%, zawartości polimeru 2,1%, uwodnieniu 80 g wody/g s.m. oraz wytrzymałości mechanicznej 74,2 MPa.

P r z y k ł a d 4

Wyniki dla matryc bionanocelulozowych (BNC) o założonej modyfikacji właściwości struktury polimerowej charakteryzujących się uzyskanymi zgodnie z przykładami 1-3 parametrami, zestawiono poniżej w tabeli 1.

T a b e l a 1

Mierzony parametr	Wyznaczona wartość dla celulozy bakteryjnej
NIEMODYFIKOWANEJ WG PL 190961	MODYFIKOWANEJ WG WYNALAZKU
Przyk. 1	Przyk. 2	Przyk. 3
Średni stopień polimeryzacji DP	1180	1850	1420	1397
Indeks krystaliczności *Ikr [%]	71,1	80	84	78
Udział frakcji a-celulozy* !α [%]	n.d.	69	65	69
Udział frakc^-celulozy* !β [%]	n.d.	31	35	31
Wskaźnik wtórnego pęcznienia WRV [%1	124	116	132	130
Wytrzymałość mechaniczna [MPa]	62,9	84,6	75,2	74,2
Uwodnienie [g wody/g s.m.]	n.d	66,7	68,5	80,0
Zawartość polimeru [%]	n.d.	2,3	3,0	2,1

* określone metodą ilościowej spektroskopii w podczerwieni; n.d. - nie dotyczy

Jak wynika z danych zestawionych w tabeli 1 proponowana według wynalazku modyfikacja z użyciem cieczy myjąco modyfikujących ma istotny wpływ na poprawę wartości zarówno wskaźnika wtórnego pęcznienia WRY jak i wytrzymałości mechanicznej. Oba te parametry są wymagane i należą do cech wyróżniających idealne materiały opatrunkowe. Dodatkowo zakres wartości parametrów takich jak: wyższy indeks krystaliczności I_kr oraz odpowiedni udział formy β-celulozy !β, a także średni stopień polimeryzacji DP, przekłada się na zmniejszoną podatność materiału bionanocelulozowego na degradację podczas sterylizacji termicznej lub/i napawania roztworami substancji w podwyższonej temperaturze. Mają one także wpływ na wyższą wartość parametru wytrzymałości mechanicznej sztywność, pozwalającą na dowolność i stabilność kształtu opatrunku, przy jednoczesnym zachowaniu delikatności materiału i poprawie właściwości desorpcyjnych środka analgetycznego.

Formowanie zmodyfikowanej matrycy bionanocelulozowej (BNC) w opatrunek o żądanym kształcie - przykłady 5, 6, 7, 8.

Otrzymane zgodnie z przykładami 1, 2, 3, matryce bionanocelulozowe (BNC) poddano formowaniu nadając żądaną regularną, kształtową postać opatrunku przylegającego do miejsca chorobowego.

PL 226 332 B1

P r z y k ł a d 5

Otrzymaną według przykładu 1 matrycę bionanocelulozową (BNC) w postaci płatów formowano z użyciem wykrojnika, dzieląc ją na fragmenty o wymiarach 10 cm x 10 cm, a następnie bionanocelulozowe kwadraty zaginano po 1,5 cm od góry do środka i nacinano od brzegów ku linii środka na długości 3,25 cm z obu stron. Kolejno, zagięto fragment po 0,5 cm od dołu do środka i nawinięto ułożony fragment o wymiarach 10 cm x 6,5 cm na wałek ze stali kwasoodpomej o średnicy 0,5 cm pozostawiając górny pasek wolny. Tak złożoną matrycę BNC zszyto nicią bawełnianą w części dolnej szwem okrężnym przesuwając się następnie wzdłuż linii głównej szwem bocznym w górę opatrunku, usunięto wałek, doszyto górną część skrzydełka do utworzonego walca bionanocelulozowego z jednej strony i uzyskano uformowany przestrzennie bionanocelulozowy opatrunek 1, mający postać rurki z jednego końca o wypukłym dnie, a drugi koniec ma wywinięte obrzeże - skrzydełka w kształcie kołnierza i w przekroju wzdłużnym jest w kształcie zbliżonym do litery T - jak przedstawiono na rysunku fig. 2 - a. Tak uformowany opatrunek 1 stanowi nośnik dla dostarczenia jednego lub kilku środków analgetycznych w postaci chlorowodorków, naniesionych poprzez napawanie matrycy BNC roztworem wodnym lub umieszczonych w osobnym zbiorniczku 2 w stałej postaci, wewnątrz opatrunku - jak pokazano w przekroju wzdłużnym na rysunku fig. 2: pkt a i pkt bIII.

P r z y k ł a d 6

W otrzymanym według przykładu 5 opatrunku 1 o kształcie zbliżonym do litery T, w górnej jego części zawierającej skrzydełka utworzono otwór o średnicy 0,5 cm za pomocą wykrojnika zakończonego ostrzem. Utworzony otwór pozwala na wprowadzenie zbiorniczka 2 z zastosowaniem aplikatora 3. Na rysunku fig. 2 w pkt. b przedstawiono w przekroju wzdłużnym elementy stanowiące zestaw dla utworzenia opatrunku do nałożenia w miejsce chorobowe, złożony z uformowanej matrycy 1 o kształcie zbliżonym do litery T, zbiorniczka 2 dla stałego chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszanin i aplikatora 3, ułatwiającego wprowadzenie zbiorniczka 2 do wnętrza opatrunku 1 - jak uwidoczniono to w opatrunku w punkcie bil, który po nałożeniu w miejsce rany po operacji hemoroidalnej i usunięciu aplikatora 3, ma postać opatrunku uwidocznioną w punkcie bIII.

P r z y k ł a d 7

Otrzymaną według przykładu 2 matrycę bionanocelulozową (BNC) w postaci płatów, formowano z użyciem wykrojnika, dzieląc ją na fragmenty o wymiarach 8 cm x 8 cm, a następnie zaginano po 1,2 cm od góry do środka oraz po 1,2 cm od dołu do środka. Ułożony fragment o wymiarach 5,6 cm x 5,6 cm nawinięto na wałek ze stali kwasoodpomej o średnicy 0,5 cm, następnie zszyto nicią bawełnianą z góry w dół szwem bocznym przesuwając się wzdłuż linii głównej opatrunku i po usunięciu wałka uzyskano przestrzennie uformowany bionanocelulozowy opatrunek 1, mający postać rurki z jednego końca z wypukłym dnem, i w przekroju wzdłużnym o kształcie zbliżonym do litery I - jak pokazano na rysunku fig. 2 w pkt. c.

Natomiast otrzymane według przykładu 3 matryce bionanocelulozowe w postaci walcowych fragmentów o długości 5-8 cm i średnicy 1,5-3,5 cm, przycinano formując uregulowany kształt litery I o wymiarach 4,5 cm długości i 2 cm średnicy i otrzymano opatrunek 1 - jak uwidoczniono na rysunku fig. 2 w pkt. c. Tak uformowany opatrunek stanowi nośnik 1 dla dostarczenia jednego lub kilku środków analgetycznych w postaci chlorowodorków, naniesionych poprzez napawanie matrycy BNC roztworem wodnym lub umieszczonych w osobnym zbiorniczku 2 w stałej postaci, wewnątrz opatrunku 1, jak pokazano w przekroju wzdłużnym na rysunku fig. 2. w punkcie dli, który po nałożeniu w miejsce rany po operacji hemoroidalnej i usunięciu aplikatora 3, ma postać opatrunku uwidocznioną na rysunku fig.2 - w pkt. dIII.

P r z y k ł a d 8

Otrzymaną w postaci nieuregulowanego płata według przykładu 1 matrycę bionanocelulozową ₂ (BNC) poddano prasowaniu z siłą 150 kN/m², do grubości 3 mm, a następnie uformowano kształtowany, o regularnych brzegach opatrunek jako kwadraty o wymiarach 20 cm x 20 cm oraz prostokąty o wymiarach 10 cm x 20 cm. Tak uformowane opatrunki stanowią podłoże dla dostarczenia jednego lub kilku środków analgetycznych w postaci chlorowodorku, naniesionych poprzez napawanie zmodyfikowanej matrycy BNC roztworem wodnym środka. Przed użyciem opatrunki te mogą być dowolnie przycięte do miejsca chorobowego.

Przygotowanie zbiorniczka dla chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszanin, w stałej postaci - przykłady: 9,10,11.

Następujące opisy obrazują przykłady materiałów i wykonanie zbiorniczków dla umieszczenia w nich chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszanin, w stałej postaci.

PL 226 332 B1

P r z y k ł a d 9

Matrycę bionanocelulozową (BNC) otrzymaną według przykładu 1 napawano w 1,5% wodnym ₂ roztworze glicerolu przez 60 minut, odprasowano z siłą nacisku 350 kN/m² przez 5 minut i poddano suszeniu w strumieniu gorącego powietrza o temperaturze 80°C, następnie pocięto w paski o wymiarach 1,5 cm x 4 cm i sklejono klejem na bazie poliwinyloalkoholu (PVA) o niskiej zawartości wody, wzdłuż dłuższego boku oraz w części dolnej do uzyskania cylindrycznego kształtu zbiorniczka 2 - jak pokazano w przekroju wzdłużnym na rysunku fig. 2.

P r z y k ł a d 10

Włókninę syntetyczną zawierającą mieszaninę polipropylenu i polieterosulfonu pocięto w paski o wymiarach 1,5 cm x 4 cm, zgrzano na zgrzewarce wzdłuż dłuższego boku oraz w części dolnej do uzyskania cylindrycznego kształtu zbiorniczka 2 - jak pokazano w przekroju wzdłużnym na rysunku fig. 2.

P r z y k ł a d 11

Materiał syntetyczny wykonany z polikaprolaktamu pocięto w paski o wymiarach 1,5 cm x 4 cm i sklejono klejem PVA o niskiej zawartości wody, wzdłuż dłuższego boku oraz w części dolnej do uzyskania cylindrycznego kształtu zbiorniczka 2 - jak pokazano w przekroju wzdłużnym na rysunku fig. 2.

Wypełnianie zbiorniczka stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego lub ich mieszaniną, przykłady: 12,13, 14

P r z y k ł a d 12

Do zbiorniczka przygotowanego według przykładu 9 odmierzono naważkę 150 mg stałego krystalicznego B-HCl i zamknięto górną część zbiorniczka.

P r z y k ł a d 13

Do zbiorniczka przygotowanego według przykładu 10 odmierzono naważkę 350 mg stałego krystalicznego L-HCl i zamknięto górną część zbiorniczka.

P r z y k ł a d 14

Do zbiorniczka przygotowanego według przykładu 11 odmierzono naważkę dwóch środków analgetycznych, w stosunku wagowym 1:4, ze 100 mg stałego B-HCl i 400 mg stałego L-HCl, a następnie zamknięto górną część zbiorniczka.

Umieszczenie zbiorniczka z wypełnieniem w aplikatorze, przykłady: 15,16,17

P r z y k ł a d 15

Zbiorniczek wypełniony jak w przykładzie 12 (B-HCl) umieszczono w polipropylenowej rurce o długości 6 cm i średnicy 0,5 cm zawierającej polipropylenowy tłoczek zakończony gumką, stanowiącej aplikator dla opatrunku oraz szybki system wprowadzania zbiorniczka do wnętrza opatrunku. Na rysunku fig. 2, w pkt. bil przedstawiono w przekroju wzdłużnym opatrunek z podłożem 1 o kształcie zbliżonym do litery T z aplikatorem 3 i zbiorniczkiem 2 wypełnionym środkiem analgetycznym, przygotowany do aplikacji na ranę i następnie w pkt. bill opatrunek z podłożem 1 i zbiorniczkiem 2 po wprowadzeniu w miejsce chorobowe - w kanał odbytu.

P r z y k ł a d 16

Zbiorniczek wypełniony jak w przykładzie 13 (L-HCl) umieszczono w aplikatorze.

P r z y k ł a d 17

Zbiorniczek wypełniony jak w przykładzie 14 (mieszaniną B-HCl i L-HCl) umieszczono w aplikatorze.

Napawanie uformowanej w opatrunek matrycy BNC wodnymi roztworami chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszaninami - przykłady: 18, 19, 20, 21, 22, 23

Poniższe opisy obrazują przykłady napawania uformowanej kształtowo matrycy bionanocelulozowej (BNC) wodnym roztworem chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszaninami i uzyskanie opatrunku.

P r z y k ł a d 18

Uformowaną według przykładu 6 matrycę BNC napawano przez wytrząsanie w 3% roztworze wodnym chlorowodorku bupiwakainy (B-HCl, ciśnienie osmotyczne 160 mOsm/l) (BNC-3% roztwór B-HCl) w stosunku wagowym 2:1 w temperaturze 50°C przez 45 minut.

Uzyskano opatrunek o zawartości 1,07% wag. B-HCl. Ilość została oznaczona z użyciem wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (RP-HPLC) - czas retencji B-HCl, tR = 13-14 minut.

Warunki analizy:

- kolumna: wypełnienie Cl8, wymiary 250 x 4 mm, wielkość ziaren 5 μm;

- faza ruchoma: bufor fosforanowy o pH 6,8: acetonitryl: metanol (35:40:25, v/v/v);

PL 226 332 B1

- szybkość przepływu: 1 ml/min;

- detekcja UV przy dł. fali X = 220 nm.

P r z y k ł a d 19

Uformowaną według przykładu 6 matrycę BNC napawano w 4% roztworze wodnym B-HCl (BNC-4% roztwór B-HCl) w stosunku wagowym 1:1 w temperaturze 121°C przez 20 minut w urządzeniu ciśnieniowym (0,1 MPa).

Uzyskano opatrunek o zawartości 2,10% wag. B-HCl, postępując jak w przykładzie 18 (czas retencji B-HCl, tR = 13-14 minut).

P r z y k ł a d 20

Uformowaną według przykładu 6 matrycę BNC napawano przez wytrząsanie w 3% roztworze wodnym B-HCl (BNC-3% roztwór B-HCl) w stosunku wagowym 1:1 w temperaturze 25°C przez 5 godzin.

Uzyskano opatrunek o zawartości 1,45% wag. B-HC1, postępując jak w przykładzie 18 (czas retencji B-HCl, tR = 13-14 minut).

P r z y k ł a d 21

Uformowaną według przykładu 7 matrycę BNC napawano przez wytrząsanie w 1% roztworze wodnym B-HCl (BNC-1% roztwór B-HCl) w stosunku wagowym 1:1 w temperaturze 25°C przez 5 godzin.

Uzyskano opatrunek zawartości 0,55% wag. B-HCl, postępując jak w przykładzie 18 (czas retencji B-HCl, tR = 13-14 minut).

P r z y k ł a d 22

Uformowaną według przykładu 8 matrycę BNC o kształcie kwadratu i prostokąta napawano przez wytrząsanie w 6% roztworze wodnym chlorowodorku lidokainy (L-HCl), (BNC-6% roztwór L-HCl) w stosunku wagowym 1:1, w temperaturze 35°C przez 3,5 godziny.

Uzyskano opatrunki o zawartości 3,20% wag. L-HCl, postępując jak w przykładzie 18 (czas retencji L-HCl, tR = 5-6 minut).

P r z y k ł a d 23

Uformowaną według przykładu 6 matrycę BNC napawano w mieszaninie zawierającej 4% roztwór wodny L-HCl w 1% B-HCl (BNC-mieszanina L-HCl-B-HCl) w stosunku wagowym 1:1, w temperaturze 121°C przez 20 minut w urządzeniu ciśnieniowym (0,1 MPa).

Uzyskano opatrunek o zawartości 2,04% wag. L-HCl i 0,51% B-HCl, postępując jak w przykładzie 18 (czas retencji L-HCl tR= 5-6 min, B-HCl tR= 13-14 mim).

Napawanie uformowanej w opatrunek o żądanym kształcie matrycy bionanocelulozowej (BNC) wodnymi roztworami chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszaninami z udziałem glicerolu - przykład 24

P r z y k ł a d 24

Uformowaną według przykładu 7 matrycę BNC napawano w mieszaninie zawierającej 80% glicerolu w 3% roztworze wodnym chlorowodorku bupiwakainy, stanowiącej roztwór hipertoniczny (RH), (RH, ciśnienie osmotyczne 680mOsm/l) (BNC-RH) w stosunku wagowym 1:1, w temperaturze 35°C przez 3,5 godziny.

Uzyskano opatrunek o zawartości 1,45% wag. B-HCl i 39% wag. glicerolu postępując jak w przykładzie 18 (czas retencji B-HCl, tR =13-14 minut).

Opatrunki stanowiące zestaw matrycy bionanocelulozowej (BNC) ze zbiorniczkiem wypełnionym stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego lub ich mieszaniną.

Następujące opisy obrazują przykładowe postacie uformowanych kształtowo matryc BNC poddanych etapowi napawania w wodnym roztworze buforu fosforanowego (BF) lub w wodnym roztworze buforu fosforanowego (BF) i glicerolu, przeznaczonych do otrzymania opatrunków ze zbiorniczkiem stałego krystalicznego chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszanin.

Napawanie uformowanej kształtowo matrycy BNC w wodnym roztworze buforu fosforanowego (BF) jako część składowa opatrunku ze zbiorniczkiem wypełnionym stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego lub ich mieszaniną - przykłady: 25,26

P r z y k ł a d 25

Uformowaną według przykładu 7 matrycę BNC napawano w wodnym roztworze buforu fosforanowego (BF) o pH 5,5 stanowiącym mieszaninę wodną 0,1 molowego roztworu diwodorofosforanu (V) sodu NaH2PO4 i 0,1 molowego roztworu wodorofosforanu (V) sodu Na2HPO4, zmieszanych w stosunku objętościowym 14:1 (BFpH 5,5), gdzie napawanie matrycy BNC:BFpH 5,5 przeprowadzono w stosunku wagowym 1:1 w temperaturze 121°C przez 20 minut w urządzeniu ciśnieniowym (0,1 MPa).

PL 226 332 B1

Uzyskano matrycę BNC zawierającą bufor fosforanowy o pH 5,5 stanowiącą część składową opatrunku.

P r z y k ł a d 26

Postępując jak w przykładzie 25, matrycę BNC - według przykładu 6 napawano w wodnym roztworze buforu fosforanowego (BF) o pH 6,0 stanowiącym mieszaninę wodną 0,1 molowego roztworu diwodorofosforanu (V) sodu NaH2PO4 i 0,1 molowego roztworu wodorofosforanu (V) sodu Na2HPO4, zmieszanych w stosunku objętościowym 7:1 (BFpH 6,0).

Uzyskano matrycę BNC zawierającą bufor fosforanowy o pH 6,0, stanowiącą część składową opatrunku.

Napawanie uformowanej kształtowo matrycy bionanocelulozowej (BNC) w wodnym roztworze buforu fosforanowego i glicerolu, jako części składowej opatrunku ze zbiorniczkiem wypełnionym stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego lub ich mieszaniną - przykłady: 27, 28, 29,30

P r z y k ł a d 27

Uformowaną według przykładu 7 matrycę BNC napawano w mieszaninie 20% glicerolu w wodnym roztworze buforu fosforanowego (BF) o pH 5,5 stanowiącej roztwór hipertoniczny (RH), (RH, ciś. osmotyczne 640 mOsm/l), gdzie napawanie: matryca BNC:roztwór RH przeprowadzono w stosunku wagowym 1:1 w temperaturze 121°C przez 20 minut w urządzeniu ciśnieniowym (0,1 MPa).

Uzyskano matrycę BNC zawierającą bufor fosforanowy o pH 5,5 i 10,5% wag. glicerolu.

P r z y k ł a d 28

Uformowaną według przykładu 7 matrycę BNC napawano w mieszaninie 20% glicerolu w wodnym roztworze buforu fosforanowego (BF) o pH 6,0 stanowiącej roztwór hipertoniczny (RH), stosując warunki jak w przykładzie 27.

Uzyskano matrycę BNC zawierającą bufor fosforanowy o pH 6,0 i 10,5% wag. glicerolu.

P r z y k ł a d 29

Uformowaną według przykładu 6 matrycę BNC napawano w mieszaninie 80% glicerolu w wodnym roztworze buforu fosforanowego (BF) o pH 5,5 stanowiącej roztwór hipertoniczny (RH), stosując warunki jak w przykładzie 27.

Uzyskano matrycę BNC zawierającą bufor fosforanowy o pH 5,5 i 42% wag. glicerolu.

P r z y k ł a d 30

Uformowaną według przykładu 6 matrycę BNC napawano w mieszaninie 80% glicerolu w wodnym roztworze buforu fosforanowego (BF) o pH 6,0 stanowiącej roztwór hipertoniczny (RH), stosując warunki jak w przykładzie 27.

Uzyskano matrycę BNC zawierającą bufor fosforanowy o pH 6,0 i 42% wag. glicerolu.

Pakowanie opatrunku zawierającego matrycę napawaną roztworem wodnym chlorowodorku środka analgetycznego lub ich mieszanin w opakowanie jednostkowe - przykład 31

P r z y k ł a d 31

Przygotowany według jednego z przykładów od 18 do 24 opatrunek, w którym środek analgetyczny zawarty jest w matrycy BNC pakowano do aluminiowych kopert i poddawano sterylizacji, po czym umieszczano w kartonowych opakowaniach z ulotką, do których zapakowywano także aplikatory, ułatwiające nakładanie opatrunku w miejsce chorobowe.

Pakowanie opatrunku stanowiącego zestaw składający się z uformowanej kształtowo matrycy bionanocelulozowej (BNC), zbiorniczka ze stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego lub ich mieszanin i aplikatora do nakładania opatrunku, w opakowanie jednostkowe przykłady: 32, 33

P r z y k ł a d 32

Przygotowaną według przykładu 25 lub przykładu 27 lub przykładu 29 matrycę BNC zawierającą bufor fosforanowy o pH 5,5, stanowiącą część składową opatrunku, umieszczono w aluminiowej kopercie i poddano sterylizacji, a następnie przeniesiono do dwuczęściowego blistra, do którego wprowadzono zapakowany w foliową kopertę aplikator ze zbiorniczkiem przygotowanym według przykładu 16 wypełniony stałym L-HCl lub według przykładu 17 - mieszaniną B-HCl i L-HCl, po czym umieszczono w kartonowym opakowaniu z ulotką.

P r z y k ł a d 33

Przygotowaną według przykładu 26 lub przykładu 28 lub przykładu 30 matrycę BNC zawierającą bufor fosforanowy o pH 6, stanowiącą część składową opatrunku, umieszczono w aluminiowej kopercie, poddano sterylizacji i pakowaniu jak w przykładzie 32 do blistra, do którego dodano zapa24

PL 226 332 B1 kowany w folię aplikator ze zbiorniczkiem wypełnionym stałym B-HCl, przygotowanym według przykładu 15 lub według przykładu 17 - wypełnionym mieszaniną L-HCl i B-HCl, po czym umieszczono w kartonowym opakowaniu z ulotką.

Ocena opatrunku na rany w badaniach in vitro

Testy uwalniania chlorowodorku środka analgetycznego w czasie z opatrunków napawanych wodnym roztworem środka analgetycznego - przykłady 34, 35, 36

P r z y k ł a d 34

Badaniu poddano bionanocelulozowe opatrunki (BNC) zawierające 1,45% wag. B-HCl przygotowane w dwóch odmianach według przykładu 20 i przykładu 24 z udziałem 39% wag. glicerolu, które umieszczono w termostatowanej komorze o temp. 36±1°C napełnionej płynem akceptorowym o pH 6,0±0,1 i łagodnie wytrząsano przez 24 godziny. Płyn akceptorowy pobierano z komory w określonych odstępach czasu, po 1, 2, 3, 6, 12, 18 i 24 godzinach, uzupełniano i poddawano analizie chromatograficznej (jak wskazano w przykładzie 18) celem określenia ilości uwalnianego B-HCl. Testy ilości uwalniania B-HCl z każdego opatrunku w czasie powtarzano trzykrotnie. Profil uwalniania B-HCl w przypadku obu odmian opatrunków ma podobny kształt. Uwalnianie B-HCl z opatrunku napawanego roztworem hipertonicznym z udziałem glicerolu przebiega o 15% szybciej, co wynika z większej rozpuszczalności B-HCl w roztworach glicerolu oraz z dużej higroskopijności glicerolu. Dla obu odmian w czasie pierwszych trzech godzin uwalniane jest ponad 75% B-HCl z opatrunku, po czym następuje gwałtowne spowolnienie i do 24 godziny uwalnianie jest 1,50% ilości B-HCl na godzinę. Na rysunku fig. 3 przedstawiony jest profil uwalniania B-HCl z opatrunku BNC w czasie w warunkach in vitro dla obydwu odmian opatrunku.

P r z y k ł a d 35

Badaniu poddano bionanocelulozowy opatrunek BNC zawierający 3,20% wag. L-HCl przygotowany według przykładu 22. Test przeprowadzono jak w przykładzie 34 i określono ilość uwalnianego środka analgetycznego w czasie. Profil uwalniania L-HCl ma kształt zbliżony do profilu uwalniania B-HCl z opatrunku BNC. W ciągu pierwszych 4 godzin uwalniane jest ponad 70% ilości środka analgetycznego zawartego w badanym opatrunku, a w kolejnych godzinach do 24 godziny obserwowane jest znaczące spowolnienie jego uwalniania. Na rysunku fig. 4 przedstawiony jest profil uwalniania środka analgetycznego z opatrunku BNC w czasie w warunkach in vitro.

P r z y k ł a d 36

Badaniu poddano opatrunek BNC zawierający mieszaninę 2,04% wag. L-FIC1 i 0,51% wag. BHC1, przygotowany według przykładu 23. Test przeprowadzono jak w przykładzie 34 i określono sumarycznie ilość uwalnianego środka analgetycznego w czasie. Środki analgetyczne uwalnianie są z podobną szybkością a po upływie pierwszych 3,5 godziny, desorpcji z opatrunku ulegało około 80% mieszaniny środków analgetycznych, tak jak zostało to zaprezentowane na rysunku Fig.4.

Testy uwalniania stałego chlorowodorku środka analgetycznego umieszczonego w zbiorniczku we wnętrzu opatrunku BNC (test rozpuszczalności środka analgetycznego w opatrunku) - przykłady 37, 38, 39, 40

P r z y k ł a d 37

Badaniu poddano bionanocelulozowe opatrunki BNC zawierające matrycę napawaną buforem fosforanowym o pH 6,0, przygotowaną zgodnie z przykładem 26 oraz zbiorniczek z odpowiedniego materiału (a - sucha matryca z BNC modyfikowanej, b - włóknina syntetyczna zawierająca mieszaninę polipropylenu i polieterosulfonu, c - polikaprolaktam) wykonany według przykładów 9-11, wypełniony B-HCl w ilości 150 mg według przykładu 12. Opatrunki z wprowadzonym do ich wnętrza zbiorniczkiem testowano według sposobu opisanego w przykładzie 34, wydłużając czas do 48 godzin celem określenia szybkości rozpuszczania i uwalniania B-HCl z opatrunku.

Na rysunku fig. 5 przedstawiono profil uwalniania B-HCl w warunkach in vitro z opatrunków BNC w czasie w zależności od materiału z jakiego wykonano zbiorniczek. W ciągu 3 pierwszych godzin ze zbiorniczka a uwalniane jest 5% ilości B-HCl zawartej w opatrunku BNC, natomiast uwalnianie środka ze zbiorniczka c zachodzi szybciej i rozpuszczeniu ulega 3-krotnie większa ilość środka analgetycznego w nim zawarta, a w przypadku użycia zbiorniczka b uwolniona zostaje 9-krotnie powiększona ilość B-HCl. Przeprowadzone badania wskazują, iż najkorzystniejsze jest zastosowanie zbiorniczka wykonanego z bionanocelulozy modyfikowanej, co dodatkowo przedłuża czas uwalniania środka analgetycznego z matrycy BNC, pozwalając na rozpoczęcie działania po ustaniu analgezji pooperacyjnej, bez odczuwania bólu.

PL 226 332 B1

P r z y k ł a d 38

Badaniu poddano opatrunki BNC zawierające: matrycę z buforem fosforanowym pH 6,0 przygotowaną według przykładu 26, matrycę z buforem fosforanowym o pH 6,0 i zawartości 10,5% wagowych glicerolu przygotowaną według przykładu 28, matrycę z buforem fosforanowym o pH 6,0 i zawartości 42% wagowych glicerolu przygotowaną według przykładu 30 oraz zbiorniczki wypełnione 150 mg stałego B-HCl, przygotowane według przykładu 12. Opatrunki z wprowadzonym do ich wnętrza zbiorniczkiem testowano według sposobu opisanego w przykładzie 34 określono ilość uwolnionego B-HCl z opatrunku w czasie.

Profil uwalniania B-HCl z opatrunków zawierających bufor fosforanowy o pH 6,0 lub bufor o pH 6,0 i 10,5% wagowych glicerolu lub bufor fosforanowy o pH 6,0 i 42% wagowych glicerolu ma łagodny i ukierunkowany w czasie 24 godzin przebieg - jak wskazano na rysunku fig. 6, a uwolnieniu ulega ponad 90% dawki środka analgetycznego zawartego w opatrunku. Środek analgetyczny umieszczony w zbiorniczku stopniowo ulega rozpuszczaniu w obecności buforu fosforanowego pozwalając na uzyskanie częściowo niezdysocjowanych cząsteczek środka analgetycznego, które dyfundują do matrycy BNC, ułatwiając ich przenikanie z opatrunku w kontakcie z barierą - skóra i błona śluzowa. Glicerol nie wpływa znacząco na kinetykę uwalniania środka analgetycznego, z uwagi na dużą rozpuszczalność glicerolu w środowisku wodnym, jednak ma on znaczący wpływ na rozpuszczalność środka analgetycznego zwiększając jego lokalne stężenie o 15% i poprawiając zdolność środka do przenikania przez skórę czy błonę śluzową.

P r z y k ł a d 39

Po przeprowadzeniu badania jak w przykładzie 38, po upływie 24 godzin usunięto z komory opatrunki i poddano analizie celem określenia charakteru dyfuzji chlorowodorku środka analgetycznego w opatrunku BNC. Wykonano ekstrakty wodne z dwóch fragmentów matrycy BNC (część wewnętrzna to fragment wyścielający otwór w opatrunku, do którego wprowadza się zbiorniczek, część zewnętrzna, to fragment, który nie styka się ze zbiorniczkiem wprowadzonym do opatrunku) i zbiorniczka, a następnie analizowano z użyciem RP-HPLC (tak jak w przykładzie 18). Przeprowadzone badania potwierdziły, że fragmenty matrycy zawierają porównywalne ilości B-HCl, co świadczy o równomiernej dyfuzji B-HCl do całej masy opatrunku w ciągu 24 godzin - tabela 2. W testowanych opatrunkach BNC, odpowiednio zawierającym bufor fosforanowy o pH 6,0, bufor fosforanowy o pH 6,0 i 10,5% wagowych glicerolu oraz bufor fosforanowy o pH 6,0 i 42% wagowych glicerolu pozostało 7%, 6,9% oraz 6,8% dawki początkowej.

T a b e l a 2

Badana części opatrunku BNC	Ilość substancji B-HCl [mg] w opatrunku BNC po 24 godzinach
Opatrunek BNC zawierający bufor fosforanowy o pH 6,0	Opatrunek BNC zawierający bufor fosforanowy o pH 6,0 i 10,5% wag. glicerolu	Opatrunek BNC zawierający bufor fosforanowy o pH 6,0 i 42% wag. glicerolu
Wewnętrzna	4,50±1,05	4,41±1,11	3,96±1,96
Zewnętrzna	4,10±1,12	4,01±1,31	3,61±1,81
Zbiorniczek	2,00±1,45	1,96±0,52	1,76±0,82

P r z y k ł a d 40

Badaniu poddano opatrunek zawierający matrycę BNC z buforem fosforanowym pH 5,5 przygotowany według przykładu 25 oraz zbiorniczka wypełnionego stałym L-HCl przygotowanego według przykładu 13. Przygotowanie opatrunku oraz testy uwalniania L-HCl przebiegły jak w przykładzie 34. Profil uwalniania L-HCl z opatrunku BNC ma łagodny ukierunkowany przebieg. W ciągu pierwszych 3 godzin uwolnieniu ulega 15% dawki L-HCl zawartej w opatrunku, a do 24 godzin ponad 98% L-HCl.

Analiza wstępna opatrunku BNC określająca bezpieczeństwo stosowania skuteczność działania

Zaproponowany według wynalazku opatrunek z modyfikowanej bionanocelulozy zawierający chlorowodorek środka analgetycznego jest materiałem opatrunkowym przeznaczonym do leczenia ran otwartych, pooperacyjnych, uszkodzeń skóry o różnej etiologii i zwalczania dolegliwości bólowych. W szczególności opatrunek BNC dedykowany jest do leczenia dolegliwości bólowych chorób proktologicznych, a zwłaszcza choroby hemoroidalnej. Przeprowadzone badania in vitro potwierdzają jego lepszą skuteczność gwarantującą efektywniejsze i przedłużone w czasie dostarczanie środka analge26

PL 226 332 B1 tycznego, co jest wynikiem nieoczekiwanie lepszych właściwości absorpcyjno-desorpcyjnych matrycy BNC. Ta cecha pozwala na ukierunkowaną dyfuzję środków analgetycznych z opatrunku BNC w czasie 24 i 48 godzin, podobnie jak w przypadku użycia opatrunku alginianowego z naniesionym śródoperacyjnie 0,5% roztworem B-HCl, znoszącym silny i długotrwały ból po pobraniu przeszczepu skóry. Jednak wadą opatrunku alginianowego z 0,5% roztworem B-HCl jest konieczność śródoperacyjnego przygotowania opatrunku oraz brak możliwości zabezpieczenia we właściwy sposób środowiska rany, z uwagi na silne właściwości absorpcyjne opatrunku, nadmierne pęcznienie, ucisk i przywieranie do nowo tworzonej tkanki. Opatrunki alginianowe produkowane są w postaci suchej pianki o silnych właściwościach absorpcyjnych, które w pełni zostają wykorzystane na przygotowanie śródoperacyjnego opatrunku analgetycznego, a to wydłuża procedurę medyczną. Dodatkowo w trakcie obserwacji klinicznych z użyciem tak opracowanego opatrunku nie zanotowano łatwości w jego usuwaniu oraz korzystnego wpływu na proces gojenia rany (9). Wyższa efektywność prezentowanego przez twórców rozwiązania według wynalazku wynika z zastosowania matrycy z bionanocelulozy modyfikowanej BNC i jej właściwości fizyko-mechanicznych, a także terapeutycznych wskazanych w publikacjach 13, PL 216702.

Obecnie proponowane preparaty oparte na suchej, niemodyfikowanej BNC zgodnie z przeprowadzonymi badaniami in vitro uwalniania L-HCl potwierdzają, że w ciągu pierwszych 10 minut uwolnieniu ulega 60% całej dawki środka analgetycznego, a po 20 minutach ponad 90%. Podczas gdy całość środka analgetycznego uwalniana jest w czasie 1 godziny i 40 minut (11, 12). W opisie patentowym US 2006/0240084 (EP 1849463), pomimo przygotowania preparatu w formie wilgotnej, przedstawiony TDS nie rozwiązuje problemu przedłużonego w czasie dostarczania środka miejscowo znieczulającego. Czas uwalniania L-HCl został wydłużony do 10 godzin, a ilość środka przenikająca przez skórę musi być wzmocniona przez użycie zewnętrznego opatrunku wtórnego. Jednak w przypadku ran po operacjach proktologicznych jest to zbyt krótki okres uwalniania środka analgetycznego. Dodatkowo jego ilość w tkance w pierwszym okresie po zabiegu ulegałaby kumulowaniu z ilością środka znieczulającego obecnego jeszcze w organizmie pacjenta po podaniu do operacji znieczulenia ogólnego lub lędźwiowego (1, 2).

Przedstawione w niniejszym wynalazku badania in vitro opatrunku zawierającego środek analgetyczny w zestawieniu ze stanem techniki potwierdzają lepszą skuteczność, efektywniejsze i przedłużone w czasie dostarczanie środka analgetycznego do miejsca chorobowego nawet do 48 godzin. Dodatkowym atutem opracowanego opatrunku jest brak możliwości utraty dawki leku po jego aplikacji, jak to może mieć miejsce w przypadku aplikacji innych preparatów z BNC, zgodnie ze stanem techniki.

Zaproponowana zgodnie z wynalazkiem metoda modyfikacji matrycy BNC przeprowadzona z użyciem cieczy myjąco modyfikujących - zasady sodowej i kwasu octowego pozwala na wytworzenie materiału bezpiecznego dla rany, biozgodnego z tkanką oraz nie powodującego reakcji alergicznych. Z opisu patentowego PL 216702 znane jest użycie 30% roztworu zasady sodowej przez 24 godziny oraz 10% roztworu kwasu octowego przez 2 godziny do modyfikacji wymodelowanej konstrukcji przestrzennej bionanocelulozy o żądanym kształcie. W badaniach porównawczych BNC i BNC modyfikowanego prowadzonych in vivo na modelu zwierzęcym wykazano, że obróbka bionanocelulozy z udziałem tych cieczy w proponowanych warunkach procesowych nie ma wpływu na biozgodność, nie powoduje odczynów alergicznych oraz pęcznienia czy odkształcania materiału.

Ponadto anatomiczny kształt opatrunku dla ran hemoroidalnych, zdolność materiału BNC o zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru do dopasowywania się i samoistnego utrzymywania w miejscu rany, z jednoczesnym zachowaniem delikatności, elastyczności i naturalnej „śliskości” sprawia, że opatrunek będzie dobrze tolerowany przez pacjenta. Właściwy stopień polimeryzacji materiału, od DP 1200, a korzystnie w przedziale 1500-1800, gwarantuje dobrą wytrzymałość i elastyczność materiału, zmniejszając jednocześnie jego podatność na degradację. Parametr ten jest niezwykle istotny z punktu widzenia naturalnej mikroflory, występującej w kanale odbytu oraz usuwania opatrunku z miejsca aplikacji, eliminujący możliwość pozostawienia fragmentów opatrunku w ranie. Ponadto tak dobrany średni stopień polimeryzacji matrycy BNC, gwarantuje właściwą jakość opatrunku, nawet po jego użyciu, zapobiegając przywieraniu do rany, eliminując w ten sposób dyskomfort oraz dodatkowe dolegliwości bólowe w porównaniu do klasycznych opatrunków. Obecność opatrunku BNC nie będzie miała wpływu na podstawowe czynności fizjologiczne tj. defekacja czy mikcja. Dodatkowo brak usunięcia opatrunku przed wypróżnieniem nie będzie utrudniał aktu defekacji, utożsamianego z silnymi dolegliwościami bólowymi.

PL 226 332 B1

Wykaz cytowanej literatury:

1. Gruber I. Postępowanie przeciwbólowe po operacjach proktologicznych. Postępy nauk medycznych 2006, 5, 251-255.

2. Szczepkowski M. Co nowego w chorobie hemoroidalnej. Postępy nauk medycznych 2006, 5, 207-215.

3. Jirasiritham S, Tantivitayatan K, Jirasiritham S. Perianal blockage with 0.5% bupivacaine for postoperative pain relief in hemorrhoidectomy. J. Med. Assoc. Thai. 2004, 87, 660-664.

4. Imbelloni L.E., Vieira E.M., Gouveia M.A., Netinho J.G., Spirandelli L.D., Cordeiro J.A. Pudendal block with bupivacaine for postoperative pain relief. Dis. Colon. Rectum. 2007, 50, 1656-1661.

5. Shiau J.M., Hung K.C., Chen H.H., Chen W.H., Wu Y.H., Tseng C.C. Combination of topical EMLA with local injection of lidocaine: superior pain relief after Ferguson hemorrhoidectomy. clin. j. Pain. 2007, 23, 586-590.

6. Eshghi F., Hosseinimehr S.J., Rahmani N., Khademloo M., Norozi M.S., Hojati O. Effects of Aloe vera cream on posthemorrhoidectomy pain and wound healing: results of a randomized, blind, placebo-control study. J. Altern. Complement Med. 2010, 16, 647-65.

7. Perrotti P, Dominici P, Grossi E, Cerutti R, Antropoli C. Topical nifedipine with lidocaine ointment versus active control for pain after hemorrhoidectomy: results of a multicentre, prospective, randomized, double-blind study. Can. J. Surg. 2010, 53, 17-24.

8. Haas E., Onel E., Miller H., Ragupathi M., White P.F. A double-blind, randomized, activecontrolled study for post-hemorrhoidectomy pain management with liposome bupivacaine, a novel local analgesic formulation. Am Surg. 2012, 78, 574-581.

11. Trovatti E., Silva N.H., Duarte I.F., Rosado C.F., Almeida I.F., Costa P., Freire C.S., Silvestre A.J., Neto C.P. Biocellulose membranes as supports for dermal release of.lidocaine. Biomacromolecules 2011, 12, 4162-4168.

12. Trovatti E., Freire C.S., Pinto P.C., Almeida I.F., Costa P., Silvestre A.J., Neto C.P., Rosado C. Bacterial cellulose membranes applied in topical and transdermal delivery of lidocaine hydrochloride and ibuprofen: in vitro diffusion studies. Int. J. Pharm. 2012, 435, 83-87.

9. Butler P.E., Eadie P.A., Lawlor D., Edwards G., McHugh M. Bupivacaine and Kaltostat reduces post-operative donor site pain. Br. J. Plast. Surg. 1993, 46, 523-524.

25. Materiały marketingowe firmy Hartman - Leczenie ran. Postępowanie w przypadkach ran powikłanych i trudno gojących się. Idea hydroaktywnego zaopatrywania ran.

10. Feroci F, Kroning KC, Scatizzi M. Effectiveness for pain after laparoscopic cholecystectomy of 0.5% bupivacaine-soaked Tabotamp placed in the gallbladder bed: a prospective, randomized, clinical trial. Surg Endosc. 2009, 23, 2214-2220.

13. Czaja W.K., Young D.J., Kawecki M., Brown R.M. Jr. The future prospects of microbial cellulose in biomedical applications. Biomacromolecules 2007, 8(1), 1-12.

14. Ciechańska D., Wawro D., Stęplewski W., Kazimierczak J., Struszczyk H., Formation of fibers from bio-modified cellulose pulp. Fibers&Textiles in Eastern Europe, 2005 13, 19-23.

15. Keshk S.M.A.S., Rożek T.M.A., Sameshima K. Bacterial cellulose production from beet malasses. African Journal of Biotechnology 2006, 5, 1519-1523.

16. Modrzejewski K., Olszewski J. Ruthowski J., Metody badań w przemyśle celulozowopapierniczym, PŁ, rok 1966, 179, PN-62/P-50099 Produkty przemysłu papierniczego - Badania techniczne - Oznaczanie alfa-celulozy w masach celulozowych specjalnych.

17. Schrecker S.T., Gostomski P.A. Determining the water holding capacity of microbial cellulose, Biotechnology Letters 2005, 27, 1435-1438.

18. Wawro D., Stęplewski W. Producing of contionious cellulose fibers modified with plant protein. Fibers&Textiles in Eastern Europe, 2010, 18, 32-38.

19. Podlewski J. K., Chwalibogowska-Podlewska A., Leki współczesnej terapii, Wyd.20, Warszawa 2010, Medical Tribune Polska.

20. Larsen R., Anestezjologia, Elsevier Urban & Partner, Wroclaw 2003, 76-77, 116-117, 186-189, 1035.

21. Zejca A., Gorczyca M. Chemia leków, wyd. I, PZWL 1999, 308-312.

22. Fluhr J.W., Gloor M, Lehmann L, Lazzerini S, Distante F, Berardesca E. Glycerol accelerates recovery of barrier function in vivo. Acta Derm. Venereol. 1999, 79: 418-421.

PL 226 332 B1

23. Fluhr J.W., Mao-Qiang M., Brown B.E., Wertz P.W., Crumrine D., Sundberg J.P., Feingold K.R., Elias P.M. Glycerol Regulates Stratum Comeum Hydration in Sebaceous Gland Deficient (Asebia) Mice. J Invest. Dermatol. 2003, 120: 728-737.

24. Maibach H.l., Atrux-Tallau N. The Effect of Glycerol on the Water-holding Capacity of Chemically lrritated Skin. Cosm. & Toil. 2013, 128(10): 726.

Claims (20)

1. Opatrunek na rany, zwłaszcza do leczenia ran choroby hemoroidalnej, zawierający matrycę z bionanocelulozy i środek biologicznie czynny analgetyczny w postaci chlorowodorku, w ilości od 0,05% do 10% wagowych całkowitej masy opatrunku, znamienny tym, że materiał matrycy opatrunku stanowi bionanoceluloza modyfikowana o właściwościach strukturalnych polimeru o średnim stopniu polimeryzacji DP co najmniej 1200, korzystnie 1500-1800, indeksie krystaliczności I_kr co najmniej 55%, korzystnie 70-85%, udziale frakcji α-celulozy la co najmniej 55% i frakcji β-celulozy Ιβ co najmniej 30%, uwodnieniu co najmniej 25 g wody/g s.m., (g/gs.m. - gram/gram suchej masy), wskaźniku wtórnego pęcznienia WRV co najmniej 85%, korzystnie 120-150%, zawartości polimeru w ilości od 2% do 3% i wytrzymałości mechanicznej co najmniej 70 MPa, korzystnie 75-85 MPa, a jako środek analgetyczny w postaci chlorowodorku, opatrunek zawiera co najmniej jeden spośród grupy środków obejmujących prokainę, proksymetakainę, chloroprokainę, oksybuprokainę, tetrakainę, butoksykainę, cinchokainę, prylokainę, lidokainę, bupiwakainę, mepiwakainę, artykainę, chinizokainę, dikloninę, propipokainę, promokainę, fomokainę, korzystnie chlorowodorek bupiwakainy, przy czym matryca bionanocelulozowa ma kształt w przekroju wzdłużnym zbliżony do litery T lub I lub ma kształt zbliżony do figury geometrycznej, korzystnie prostokąta lub kwadratu, a chlorowodorek środka analgetycznego naniesiony jest na matrycę lub do zbiorniczka, który zestawiony jest z matrycąbionanocelulozową.

2. Opatrunek według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca bionanocelulozowa zawiera chlorowodorek środka analgetycznego, korzystnie chlorowodorek bupiwakainy, w ilości od 0,05% do 5% wagowych chlorowodorku środka analgetycznego, naniesiony jako roztwór wodny.

3. Opatrunek według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca bionanocelulozowa zawiera chlorowodorek środka analgetycznego, korzystnie chlorowodorek bupiwakainy, w ilości od 0,05% do 5% wagowych chlorowodorku środka analgetycznego i środek pomocniczy, którym jest korzystnie glicerol w ilości od 5% do 45% wagowych, naniesione jako roztwór wodny hipertoniczny.

4. Opatrunek według zastrz. 2, albo 3, znamienny tym, że wyposażony jest w aplikator nakładający opatrunek w miejsce chorobowe.

5. Opatrunek według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca bionanocelulozowa zawiera bufor fosforanowy o pH 5-7, naniesiony jako wodna mieszanina 0,1 molowych roztworów NaH2PO4 i Na2HPO4 oraz zbiorniczek z wypełnieniem w postaci stałego chlorowodorku środka analgetycznego, w ilości od 0,05% do 5% wagowych całkowitej masy opatrunku, korzystnie chlorowodorku bupiwakainy.

6. Opatrunek według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca bionanocelulozowa zawiera środek pomocniczy, którym jest korzystnie glicerol w ilości od 5% do 45% wagowych i bufor fosforanowy o pH 5-7, naniesione jako wodna, hipertoniczna mieszanina glicerolu i 0,1 molowych roztworów NaH2PO4 i Na2HPO4 oraz zbiorniczek z wypełnieniem w postaci stałego chlorowodorku środka analgetycznego, w ilości od 0,05% do 5% wagowych całkowitej masy opatrunku, korzystnie chlorowodorku bupiwakainy.

7. Opatrunek według zastrz. 5, albo 6, znamienny tym, że zbiorniczek zawiera 120600 mg stałego chlorowodorku bupiwakainy.

8. Opatrunek według zastrz. 5 do 7, znamienny tym, że zbiorniczek ma kształt cylindryczny, formowany ze zmodyfikowanej matrycy bionanocelulozowej, korzystnie napawanej w 1,5% wodnym roztworze glicerolu.

9. Opatrunek według zastrz. 5 do 7, znamienny tym, że zbiorniczek ma kształt cylindryczny, formowany z tkaniny z włókien polikaprolaktamu lub włókniny syntetycznej zawierającej mieszaninę włókien polipropylenu i polieterosulfonu.

PL 226 332 B1

10. Opatrunek według zastrz. 5 do 9, znamienny tym, że wyposażony jest w aplikator nakładający opatrunek w miejsce chorobowe.

11. Opatrunek według któregokolwiek z zastrzeżeń od 2 do 4, znamienny tym, że jest sterylny i umieszczony w opakowaniu aluminiowym, korzystnie w kopercie.

12. Opatrunek według któregokolwiek z zastrzeżeń od 5 do 10, znamienny tym, że jest sterylny i umieszczony w opakowaniu aluminiowym i foliowym, konfekcjonowanym do dwuczęściowego blistra, utrzymującego jego sterylność.

13. Sposób wytwarzania opatrunku na rany, zwłaszcza do leczenia ran choroby hemoroidalnej, zawierającego matrycę z bionanocelulozy i środek biologicznie czynny analgetyczny w postaci chlorowodorku, w ilości od 0,05% do 10% wagowych całkowitej masy opatrunku, znamienny tym, że

a) przygotowuje się matrycę z bionanocelulozy o zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru, z płatów lub walcowych fragmentów bionanocelulozy, wytworzonej w drodze hodowli bakterii Gluconacetobacter xylinus, dla której przeprowadza się kolejno:

- alkalizację włókien celulozowych, gdzie bionanocelulozę o średnim stopniu polimeryzacji DP co najmniej 1200, korzystnie 1500-1800, indeksie krystaliczności Ikr co najmniej

55%, korzystnie 70-85%, udziale frakcji α-celulozy la co najmniej 55% i frakcji ₂ β-celulozy φ co najmniej 30%, poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100350 kN/m przez 0,5-15 minut, płukaniu w wodzie o temperaturze 10-35°C, działaniu 2-5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 65-100°C przez 60-180 minut, działaniu 2-5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 10-35°C przez 60180 minut, następnie

- neutralizację, gdzie bionanocelulozę poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100350 ₂ kN/m², działaniu 2-10% wodnym roztworem kwasu octowego o temperaturze 10-35°C przez 30-90 minut i co najmniej dwukrotnemu płukaniu w wodzie o temperaturze 10-35°C, po czym przeprowadza się

- pęcznienie, gdzie bionanocelulozę poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100350 ₂ kN/m², dwukrotnemu moczeniu w wodzie dejonizowanej o temperaturze 10-35°C przez 100-200 minut i usunięciu wody poprzez prasowanie z siłą nacisku 100-350 ₂ kN/m², a ponadto dla walcowych fragmentów bionanocelulozy korzystnie część wewnętrzną walca bionanocelulozowego poddaje się kolejno działaniu 10-30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 15-25°C przez 1-30 minut, 210% wodnego roztworu kwasu octowego przez 10-30 minut, po czym płucze się wodą i poddaje pęcznieniu w wodzie dejonizowanej o temperaturze 15-35°C przez 60-200 minut, a następnie z uzyskanej bionanocelulozy w postaci płatów lub walcowych fragmentów o zmodyfikowanych właściwościach struktury polimeru

b) formuje się żądany kształt opatrunku, gdzie otrzymaną modyfikowaną bionanocelulozę stanowiącą materiał matrycy, o właściwościach strukturalnych polimeru o średnim stopniu polimeryzacji DP co najmniej 1200, korzystnie 1500-1800, indeksie krystaliczności Ikr co najmniej 55%, korzystnie 70-85%, udziale frakcji α-celulozy la co najmniej 55% i frakcji β-celulozy φ co najmniej 30%, uwodnieniu co najmniej 25 g wody/g s.m., (g/g s.m. gram/gram suchej masy), wskaźniku wtórnego pęcznienia WRV co najmniej 85%, korzystnie 120-150%, zawartości polimeru w ilości od 2% do 3% i o wytrzymałości mechanicznej co najmniej 70 MPa, korzystnie 75-85 MPa, modeluje się o kształcie w przekroju wzdłużnym zbliżonym do litery T lub I lub kształcie zbliżonym do figury geometrycznej, korzystnie prostokąta lub kwadratu, po czym

c) nanosi się na uformowaną matrycę bionanocelulozową opatrunku co najmniej jeden środek analgetyczny, w postaci chlorowodorku spośród grupy środków obejmujących prokainę, proksymetakainę, chloroprokainę, oksybuprokainę, tetrakainę, butoksykainę, cinchokainę, prylokainę, lidokainę, bupiwakainę, mepiwakainę, artykainę, chinizokainę, dikloninę, propipokainę, promokainę, fomokainę, korzystnie chlorowodorek bupiwakainy, gdzie uformowaną matrycę napawa się, korzystnie w roztworze wodnym chlorowodorku środka analgetycznego, w temperaturze 25-121°C, w czasie od 15 minut do 5 godzin i uzyskuje opatrunek, a w końcowym etapie

PL 226 332 B1

d) pakuje się opatrunek w opakowanie jednostkowe, korzystnie w aluminiową kopertę, którą następnie podaje się sterylizacji i korzystnie umieszcza się w opakowaniu aplikator nakładający opatrunek w miejsce chorobowe.

14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że uformowaną matrycę bionanocelulozową napawa się w 1-10% roztworze wodnym chlorowodorku środka analgetycznego, korzystnie chlorowodorku bupiwakainy, do uzyskania zawartości od 0,05% do 5% wagowych chlorowodorku środka analgetycznego w opatrunku.

15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że uformowaną matrycę bionanocelulozową napawa się w 1-10% roztworze wodnym chlorowodorku środka analgetycznego, korzystnie chlorowodorku bupiwakainy, z udziałem środka pomocniczego, korzystnie 20-85% glicerolu, tworzących mieszaninę hipertoniczną, do uzyskania zawartości od 0,05% do 5% wagowych chlorowodorku środka analgetycznego i od 5% do 45% wagowych glicerolu w opatrunku.

16. Sposób wytwarzania opatrunku na rany, zwłaszcza do leczenia ran choroby hemoroidalnej, zawierającego matrycę z bionanocelulozy i środek biologicznie czynny analgetyczny w postaci chlorowodorku w ilości od 0,05% do 10% wagowych całkowitej masy opatrunku, znamienny tym, że

a) przygotowuje się matrycę z bionanocelulozy o zmodyfikowanych właściwościach strukturalnych polimeru, z płatów lub walcowych fragmentów bionanocelulozy, wytworzonej w drodze hodowli bakterii Gluconacetobacter xylinus, dla której przeprowadza się kolejno:

- alkalizację włókien celulozowych, gdzie bionanocelulozę o średnim stopniu polimeryzacji DP co najmniej 1200, korzystnie 1500-1800, indeksie krystaliczności Ikr co najmniej 55%, korzystnie 70-85%, udziale frakcji α-celulozy la co najmniej 55% i frakcji β-celulozy !β co najmniej 30%, poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100-350 kN/m² przez 0,5-15 minut, płukaniu w wodzie o temperaturze 10-35°C, działaniu 2-5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 65-100°C przez 60-180 minut, działaniu 2-5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 10-35°C przez 60-180 minut, następnie

- neutralizację, gdzie bionanocelulozę poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100-350 ₂ kN/m², działaniu 2-10% wodnym roztworem kwasu octowego o temperaturze 10-35°C przez 30-90 minut i co najmniej dwukrotnemu płukaniu w wodzie temperaturze 10-35°C, po czym przeprowadza się

- pęcznienie, gdzie bionanocelulozę poddaje się prasowaniu z siłą nacisku 100-350 ₂ kN/m², dwukrotnemu moczeniu w wodzie dejonizowanej o temperaturze 10-35°C przez 100-200 minut i usunięciu wody poprzez prasowanie z siłą nacisku 100-350 ₂ kN/m², a ponadto dla walcowych fragmentów bionanocelulozy korzystnie część wewnętrzną walca bionanocelulozowego poddaje się kolejno działaniu 10-30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu o temperaturze 15-25°C przez 1-30 minut, 210% wodnego roztworu kwasu octowego przez 10-30 minut, po czym płucze się wodą poddaje pęcznieniu w wodzie dejonizowanej o temperaturze 15-35°C przez 60-200 minut, a następnie z uzyskanej bionanocelulozy w postaci płatów lub walcowych fragmentów o zmodyfikowanych właściwościach struktury polimeru

b) formuje się żądany kształt opatrunku, gdzie otrzymaną modyfikowaną bionanocelulozę stanowiącą materiał matrycy, o właściwościach strukturalnych polimeru o średnim stopniu polimeryzacji DP co najmniej 1200, korzystnie 1500-1800, indeksie krystaliczności Ikr co najmniej 55%, korzystnie 70-85%, udziale frakcji α-celulozy la co najmniej 55% i frakcji β-celulozy !β co najmniej 30%, uwodnieniu co najmniej 25 g wody/g s.m., (g/g s.m. gram/gram suchej masy), wskaźniku wtórnego pęcznienia WRV co najmniej 85%, korzystnie 120-150%, zawartości polimeru w ilości od 2% do 3% i o wytrzymałości mechanicznej co najmniej 70 MPa, korzystnie 75-85 MPa, modeluje się o kształcie w przekroju wzdłużnym zbliżonym do litery T lub I, następnie

c) przygotowuje się zbiorniczek, który formuje się, korzystnie o kształcie cylindrycznym ze zmodyfikowanej matrycy bionanocelulozowej lub włókniny/materiału syntetycznego i dodaje do niego co najmniej jeden stały środek analgetyczny w postaci chlorowodorku z grupy środków obejmujących prokainę, proksymetakainę, chloroprokainę, oksybuprokainę, tetrakainę, butoksykainę cinchokainę, prylokainę, lidokainę, bupiwakainę, mepiwakainę, artyPL 226 332 B1 kainę, chinizokainę, dikloninę, propipokainę, promokainę, fomokainę, korzystnie w ilości od 0,05% do 5% wagowych środka w opatrunku, korzystnie dodaje się stałego chlorowodorku bupiwakainy i korzystnie zbiorniczek umieszcza się w aplikatorze, a następnie

d) nanosi się na uformowaną matrycę bionanocelulozową opatrunku wodny roztwór buforu fosforanowego o pH 5-7, stanowiący mieszaninę 0,1 molowych, wodnych roztworów NaH2PO4 i Na2HPO4, którą napawa się uformowaną matrycę, po czym

e) przeprowadza się sterylizację nasączonej matrycy opatrunku i umieszcza w opakowaniu jednostkowym, korzystnie w kopercie aluminiowej, a w końcowym etapie

f) pakuje się nasączoną i wysterylizowaną matrycę opatrunku, którą umieszcza się w dwuczęściowym blistrze, do którego załącza się opakowany i wyjałowiony zbiorniczek ze stałym chlorowodorkiem środka analgetycznego, korzystnie z aplikatorem.

17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że nanosi się na uformowaną matrycę opatrunku wodny roztwór buforu fosforanowego z udziałem środka pomocniczego, korzystnie glicerolu, gdzie uformowaną matrycę napawa się w mieszaninie od 20% do 85% glicerolu w wodnym roztworze buforu fosforanowego o pH 5-7, stanowiącej roztwór hipertoniczny, przy czym bufor stanowi mieszaninę 0,1 molowych roztworów NaH2PO4 i Na2HPO4, a napawanie prowadzi się do uzyskania od 5% do 45% wagowych glicerolu w matrycy opatrunku.

18. Sposób według zastrz. 16, albo 17, znamienny tym, że do zbiorniczka dodaje się 120-600 mg stałego chlorowodorku bupiwakainy.

19. Sposób według zastrzeżenia 16 do 18, znamienny tym, że zbiorniczek przygotowuje się ze zmodyfikowanej matrycy bionanocelulozowej, którą korzystnie napawa się w 1,5% wodnym ₂ roztworze glicerolu w czasie 30-90 minut, następnie odprasowuje z siłą nacisku 350 kN/m² przez 5-15 minut, suszy powietrzem o temperaturze 50-90°C i formuje z niej zbiorniczek.

20. Sposób według zastrz. 16, do 18, znamienny tym, że zbiorniczek przygotowuje się z włókniny syntetycznej stanowiącej mieszaninę polipropylenu i polieterosulfonu lub z materiału syntetycznego stanowiącego polikaprolaktam, z których formuje się zbiorniczek.

Rysunki niemodyfikowanej wg US modyfikowanej wg (25)

7390499 wynalazku zdolność do pochłaniania (absorpcja) S zdolność do oddawania (desorpcja) ϋ zawartość polimeru zawartość wody

Porównanie właściwości absorpcyjno-desorpcyjnych opatrunków w zależności od składu podstawowego materiału opatrunkowego (% zawartość polimeru oraz wody).

Fig.l

PL 226 332 B1

Opatrunek na rany w jego odmianach, z przykładowymi postaciami uformowanej przestrzennie matrycy z modyfikowanej bionanocelulozy (BNC) i elementów składowych opatrunku,

Fig.2

PL 226 332 B1

Profil uwalniania chlorowodorku bupiwakainy z opatrunku BNC.

Fig.3 a

Λ £

'3

1) «1 czas [godziny]

Profil uwalniania chlorowodorku środka analgetycznego z opatrunku BNC zawierającego odpowiednio L-HC1 oraz mieszaninę L-HC1 i B-HC1.

Fig. 4

PL 226 332 B1

Profil uwalniania B-HCl z opatrunku BNC w zależności od użytego zbiorniczka

Fig.5

Profil uwalniania B-HCl z opatrunku BNC, składającego się z matrycy i ze zbiorniczka.