PL225216B1 - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo- 3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo- 3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL225216B1 PL225216B1 PL399012A PL39901212A PL225216B1 PL 225216 B1 PL225216 B1 PL 225216B1 PL 399012 A PL399012 A PL 399012A PL 39901212 A PL39901212 A PL 39901212A PL 225216 B1 PL225216 B1 PL 225216B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- triazole
- chlorophenyl
- heptyl
- dihydro
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 1,2,4-triazole-5-(3-chlorophenyl)-4-heptyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione derivative Chemical class 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- LQLUVXUIXFCOCA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-4-heptyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound N1C(=S)N(CCCCCCC)C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 LQLUVXUIXFCOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- YEKODWISYJHIHT-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorobenzoyl)amino]-3-heptylthiourea Chemical compound CCCCCCCNC(=S)NNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 YEKODWISYJHIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- LIPUQNPCPLDDBO-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatoheptane Chemical compound CCCCCCCN=C=S LIPUQNPCPLDDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHRDZSRVSVNQRN-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PHRDZSRVSVNQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- XGLHZTBDUXXHOM-WMZJFQQLSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C/N1C=NC=N1 XGLHZTBDUXXHOM-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 1
- SGHJUJBYMSVAJY-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatopentane Chemical compound CCCCCN=C=S SGHJUJBYMSVAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229950004164 loreclezole Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja ją zawierająca.
Znane są ze stanu techniki pochodne 1,2,4-triazolu (Kuęukguzel L, Guniz Kuęukguzel S., Rollas S., Otuk-Sani§ G., Ozdemir O., Bayrak 1., Altug T., Stables J.P. Synthesis of some 3-(arylalkylthio)-4-alkyl/aryl-5-(4-aminophenyl)-4H-1,2,4-triazole derivatives and their anticonvulsant activity. II Farmaco 2004, 59, 893-901). Znany jest także lek o nazwie loreklezol zawierający pierścień 1,2,4-triazolu (Wingrove PB, Wafford KA, Bain C, Whiting PJ: „The modulatory action of loreclezole at the y-aminobutyric acid type A receptor is determined by a single amino acid in the β2 and β3 subunit. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 4569-4573).
W wyniku przeprowadzonych prób i badań, okazało się, że związek o wzorze 1, będący prze dmiotem wynalazku o działaniu przeciwdrgawkowym może być użyteczny w leczeniu napadów padac zkowych, a w szczególności napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
Przedmiotem wynalazku jest 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion.
Przedmiotem wynalazku jest także substancja 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion do zastosowania jako lek.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna 1,2,4-triazolu do zastosowania w leczeniu napadów padaczkowych a zwłaszcza toniczno-klonicznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca (3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem farmaceutycznym, do zastosowania w leczeniu napadów padaczkowych tonicznoklonicznych. Kompozycje takie można wytworzyć typowymi sposobami. Postacie dawek jednostkowych mogą zawierać od 40 mg do 150 mg.
Działanie przeciwdrgawkowe substancji o wzorze 1 wykazano przykładowo w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES), odpowiedniego do wykrywania leków wykazujących działanie przeciwpadaczkowe, o których wiadomo, że są związane z leczeniem napadów padaczkowych u ludzi (np.: karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, kwasu walproinowego). Podstawy testu MES są takie jak opisano w Epilepsy Res. 1991;8:79-94.
Grupom po 8 samców myszy szczepu Swiss podano dootrzewnowo substancję o wzorze 1 w różnych czasach (tj. 15 min, 30 min, 60 min, i 120 min) oraz w różnych dawkach przed wywoływaniem drgawek elektrycznych przy użyciu generatora prądu zmiennego (Hugo Sachs Elektronik, Freiburg, Niemcy), wytwarzającego prąd elektryczny o natężeniu 25 mA, częstotliwości 50 Hz, napięciu 500 V i czasie trwania 0,2 sek., docierającego do myszy poprzez standardowe, samozaciskowe elektrody zakładane na małżowiny uszne myszy. W teście MES wyznacza się medianę dawki skutecznej (ED50) leku lub substancji badanej (wzór 1), która chroni 50% badanych zwierząt przed wystąpieniem drgawek maksymalnych. Za drgawki maksymalne uważa się pojawienie się sekwencji zmian napięcia mięśniowego u myszy, będącego wyrazem odpowiedzi na drażnienie prądem elektrycznym. Początkowo obserwuje się fazę latencji i tonicznego skurczu zginaczy (trwającą przeciętnie ok. 2 sek.), następnie fazę skurczu prostowników (trwającą średnio ok. 13 sek.), z dominującym wyprostem kończyn tylnych u badanych zwierząt oraz następczym występowaniem fazy uogólnionych drgawek klonic znych (ok. 7 sek.). Za kryterium wystąpienia drgawek przyjmuje się toniczny skurcz prostowników kończyn tylnych. Analogicznie, jako kryterium działania przeciwdrgawkowego leków i substancji badanej (wzór 1) uważa się brak całkowitego wyprostu kończyn tylnych.
Aby wyznaczyć wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, badanym zwierzętom podaje się dootrzewnowo wzrastające dawki wspomnianej substancji, po czym myszy poddaje się działaniu prądu. W każdej grupie eksperymentalnej stosowany jest prąd o stałym natężeniu, a zmienia się dawki su bstancji o wzorze 1, dobierając je w ten sposób, aby można było uzyskać grupy zwierząt, w których odsetek myszy reagujących tonicznym skurczem prostowników zawierać się będzie w zakresach pomiędzy: 10-30%, 30-50%, 50-70% i 70-90%. Następnie na podstawie analizy zależności dawkaefekt oblicza się tzw. wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, czyli taką dawkę substancji o wzorze 1, która chroni 50% badanych zwierząt przed aktywnością drgawkową w teście MES.
Wartości ED50 dla substancji o wzorze 1, wraz z odpowiadającymi im błędami standardowymi (S.E.), obliczane były z wykorzystaniem metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona
PL 225 216 B1 (1949). Badania doświadczalne wykazały, że wartości ED50 dla substancji o wzorze 1 wahają się od 55,1 mg/kg do 134,6 mg/kg (Tabela 1), w zależności od czasu podania tej substancji przed testem MES. Przeprowadzone doświadczenia in vivo dały odpowiedź, że szczyt przeciwdrgawkowego działania substancji o wzorze 1 u myszy przypada na 15 min. po dootrzewnowym podaniu substancji (Tabela 1). Wykazano również, że działanie przeciwdrgawkowe utrzymuje się co najmniej 120 min. po dootrzewnowym podaniu substancji o wzorze 1 (Tabela 1).
Substancja o wzorze 1, ze względu na swe działanie przeciwdrgawkowe w teście MES może znaleźć zastosowanie jako lek w leczeniu napadów toniczno-klonicznych lub padaczki częściowej z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia, przy których to napadach padaczkowych wymagane jest podawanie leków przeciwpadaczkowych. W przypadku wyżej wspomnianych wskazań, odpowiednie dawkowanie substancji o wzorze 1 będzie zróżnicowane i zależnie od, na przykład, natężenia stanu chorobowego pacjenta czy sposobu podawania leku. Jednakże, wskazuje się na osiągnięcie zadowalających wyników u zwierząt przy dawkach dziennych wynoszących 50-150 mg/kg masy ciała zwierzęcia. Dawki dzienne u większych ssaków, takich jak ludzie, zależeć będą od wyniku badań klinicznych i dawki te mogą być podawane w podzielonych dawkach do dwóch razy dziennie. Substancję o wzorze 1 można również podawać każdym zwykłym sposobem, np. doustnie w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo w postaci zastrzyków roztworów lub zawiesin.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że hydrazyd kwasu 3-chlorobenzoesowego (wzór 2) poddaje się reakcji z izotiocyjanianem n-pentylu (wzór 3), przy czym reakcję prowadzi się w stosunku molowym 1:1, w stopie (bez udziału rozpuszczalnika) lub w rozpus zczalnikach polarnych, korzystnie w bezwodnym alkoholu etylowym, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. W przypadku prowadzenia reakcji w stopie (bez udziału rozpuszczalnika) mieszaninę substratów ogrzewa się w temperaturze 100-120°C przez 1-5 minut. Powstały produkt przemywa się eterem dietylowym i odsącza. W przypadku prowadzenia reakcji w środowisku alkoholu etylowego reakcję uznaje się za zakończoną po około 5-15 minutach ogrzewania substratów w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej, a powstały produkt 1-[(3-chlorofenylo)karbonylo]-4-n-heptylotiosemikarbazyd (wzór 4) odsącza się, suszy i krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu. Otrzymaną pochodną tiosemikarbazydu (wzór 4) poddaje reakcji cyklizacji w wodnym roztworze wodorotlenku, korzystnie w wodorotlenku sodu lub potasu, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po oziębieniu roztwór zadaje się wodnym roztworem kwasu, korzystnie kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego, zaś strącony związek o wzorze 1 krystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu.
P r z y k ł a d:
mola (1,70 g) hydrazydu kwasu 3-chlorobenzoesowego oraz 0,01 mola izotiocyjanianu n-heptylu umieszczono w kolbce okrągłodennej i ogrzewano w temperaturze 120°C przez 1 minutę. Powstały produkt przemyto eterem dietylowym w celu usunięcia nieprzereagowanego izotiocyjanianu, a następnie gorącą wodą - celem odmycia nieprzereagowanego hydrazydu. Wysuszony produkt krystalizowano z etanolu. Otrzymano 3,08 g 1-[(3-chlorofenylo)-karbonylo]-4-n-heptylotiosemikarbazydu (wzór 4) o temperaturze topnienia 138-139°C. Wydajność reakcji wynosiła 94%. Następnie ogrzewano 0,01 mola otrzymanej pochodnej tiosemikarbazydu (wzór 4) oraz 30 cm 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w kolbce okrągłodennej pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu roztwór zadano 3N kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego. Wydzielony produkt odsączono i po wysuszeniu krystalizowano z etanolu. Otrzymano 2,70 g (87% wydajności teoretycznej) 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo- 3-tionu (wzór 1) o temperaturze topnienia 80-81°C. Właściwą budowę związku oraz jego czystość potwierdzono przez wykonanie widm IR, H NMR, MS oraz analizy elementarnej. Parametry fizykochemiczne i dane spektralne 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu.
Wydajność reakcji: 2,70 g (87%)
Temperatura topnienia: 80-81°C 1H NMR (DMSO-Λ): 0,77 (t, 3H, CH3, J=7,00 Hz), 0,99-1,19 (m, 8H, 4CH2), 1,42-1,55 (m, 2H, CH2), 4,00 (t, 2H, CH2, J=7,58 Hz), 7,55-7,78 (m, 4H, Ar-H), 14,00 (s, 1H, NH)
IR (KBr, cm-1): 3453 (NH), 3105, 3023 (CHarom.), 2968 (CHaNf.), 1581 (C=N), 1333 (C=S)
MS (m/z): 309 (M), 311 (M+2)
Analiza elementarna (C, H, N) - wyniki w zakresie ± 0,2% w stosunku do wartości obliczonych.
PL 225 216 B1
T a b e l a 1. Przeciwdrgawkowe działanie 5-(3-chlorofenylo)-4-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4- triazolo-3-tionu (wzór 1), w różnych czasach dootrzewnowego podania, w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego u myszy
| Czas (min.) | ED50 (mg/kg) | n |
| 15 | 55,1 ± 5,2 | 24 |
| 30 | 65,2 ± 4,6 | 16 |
| 60 | 101,6 ± 16,8 | 8 |
| 120 | 134,6 ± 11,8 | 16 |
Przeciwdrgawkowe działanie 5-(3-chlorofenylo)-4-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) przedstawiono jako mediany dawek skutecznych (ED50 w mg/kg ± S.E.), które chronią 50% badanych zwierząt przed tonicznym wyprostem kończyn tylnych w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES). Wartości ED50 wyznaczono wg metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Test MES przeprowadzono dla 4 różnych czasów (tj. 15, 30, 60 and 120 min) po dootrzewnowym (i.p.) podaniu substancji o wzorze 1. n - całkowita liczba zwierząt dla tych dawek substancji o wzorze 1, dla których spodziewany efekt przeciwdrgawkowy wahał się pomiędzy 4 a 6 probitem. S.E. - błąd standardowy dla wartości ED50.
Claims (7)
1.5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion.
2. Pochodna 1,2,4-triazolu określona w zastrzeżeniu 1 do zastosowania jako lek.
3. Sposób otrzymywania 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu, znamienny tym, że hydrazyd kwasu 3-chlorobenzoesowego poddaje się reakcji z izotiocyjanianem n-heptylu, przy czym reakcję prowadzi się w stosunku molowym 1:1, w stopie bez udziału rozpus zczalnika lub w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w bezwodnym alkoholu etylowym, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, przy czym w przypadku prowadzenia reakcji w stopie mieszaninę substratów ogrzewa się w temperaturze 100-120°C przez 1-5 minut, a powstały produkt przemywa się eterem dietylowym i odsącza, zaś w przypadku prowadzenia reakcji w środowisku alkoholu etylowego reakcję uznaje się za zakończoną po około 5-15 minutach ogrzewania substratów w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po tym czasie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej, a powstały produkt 1 -[(3-chlorofenylo)karbonylo]-4-n-heptylotiosemikarbazyd odsącza się, suszy i krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu, a następnie poddaje reakcji cyklizacji w wodnym roztworze wodorotlenku, po oziębieniu roztwór zadaje się wodnym roztw orem kwasu, korzystnie kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego, zaś strącony związek określony w zastrzeżeniu 1 krystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że powstały produkt 1-[(3-chlorofenylo)karbonylo]-4-n-heptylotiosemikarbazyd poddaje się reakcji cyklizacji w wodorotlenku sodu lub potasu, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
5. Związek 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion do zastosowania w sposobie leczenia napadów padaczkowych toniczno-klonicznych.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym, do zastosowania jako lek w leczeniu napadów padaczkowych toniczno-klonicznych.
7. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że pochodna 1,2,4-triazolu występuje w ilości od 50 mg do 150 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399012A PL225216B1 (pl) | 2012-04-27 | 2012-04-27 | 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo- 3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399012A PL225216B1 (pl) | 2012-04-27 | 2012-04-27 | 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo- 3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL399012A1 PL399012A1 (pl) | 2013-10-28 |
| PL225216B1 true PL225216B1 (pl) | 2017-03-31 |
Family
ID=49449341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL399012A PL225216B1 (pl) | 2012-04-27 | 2012-04-27 | 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo- 3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL225216B1 (pl) |
-
2012
- 2012-04-27 PL PL399012A patent/PL225216B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL399012A1 (pl) | 2013-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU638096B2 (en) | Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| RU2015977C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные пиридо[1,2-a]пиразина | |
| MX2011005096A (es) | Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos. | |
| JP2008524246A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
| JPWO2003030937A1 (ja) | ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストからなるストレス疾患の治療剤 | |
| KR20100051698A (ko) | 이미다졸론 유도체, 그 제조 방법 및 그 생물학적 용도 | |
| WO2010029119A1 (en) | Novel imidazolidine compounds as androgen receptor modulators | |
| DK160269B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aroyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-oner eller et farmaceutisk acceptabelt metalsalt eller basisk ammoniumsalt deraf | |
| DE3750685T2 (de) | Dopamin-beta-hydroxylasehemmer. | |
| AU2015227011B2 (en) | P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof | |
| JP2003221386A (ja) | 二環性誘導体、その製造法およびその用途 | |
| DE69810760T2 (de) | Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung | |
| FI79536C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. | |
| EP3140301A1 (en) | Pharmacologically active quinazolinedione derivatives | |
| KR100705525B1 (ko) | 치환되고 분지화된3-아미노-1-페닐-1ｈ-〔1,2,4〕트리아졸의 신규한 아미노유도체, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 제약 조성물 | |
| PL225216B1 (pl) | 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo- 3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL223493B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu-5-(3-chlorofenylo)-4-n-heksylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL223833B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-nonylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL223491B1 (pl) | Nowa pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PT78491B (en) | Process for the preparation of new 5-acyl-2-(1h)-pyridinones useful as cardiotonic agents | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| CN110603248A (zh) | 嘧啶化合物 | |
| PL221233B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(2,3-dichlorofenylo)-4-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne | |
| PL217621B1 (pl) | Pochodna 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne | |
| Verma et al. | Screening of some novel 4, 5 disubstituted 1, 2, 4-Triazole-3-thiones for anticonvulsant activity |