PL217621B1 - Pochodna 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne - Google Patents
Pochodna 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczneInfo
- Publication number
- PL217621B1 PL217621B1 PL397971A PL39797112A PL217621B1 PL 217621 B1 PL217621 B1 PL 217621B1 PL 397971 A PL397971 A PL 397971A PL 39797112 A PL39797112 A PL 39797112A PL 217621 B1 PL217621 B1 PL 217621B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- difluorophenyl
- chlorophenyl
- triazole
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- WNSHQQJUHABECE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-(2,4-difluorophenyl)-1H-1,2,4-triazole-5-thione Chemical class ClC1=CC=C(C=C1)C=1N(C(NN1)=S)C1=C(C=C(C=C1)F)F WNSHQQJUHABECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 19
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 13
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- ABGGPKIFVAIRGU-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=S)C(F)=C1 ABGGPKIFVAIRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IGNROFNNRPGRBZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)NNC(=S)NC2=C(C=C(C=C2)F)F)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)NNC(=S)NC2=C(C=C(C=C2)F)F)C=C1 IGNROFNNRPGRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- -1 4-chlorobenzoate compound Chemical class 0.000 claims description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- PKBGHORNUFQAAW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PKBGHORNUFQAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- XGLHZTBDUXXHOM-WMZJFQQLSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C/N1C=NC=N1 XGLHZTBDUXXHOM-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229950004164 loreclezole Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna - 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, sposób jej wytwarzania oraz jej pierwsze zastosowanie medyczne związane z ujawnioną aktywnością przeciwdrgawkową.
Znany jest ze stanu techniki lek - loreklezol, będący pochodną 1,2,4-triazolu (Wingrove PB,
Wafford KA, Bain C, Whiting PJ: „The modulatory action of loreclezole at the γ-aminobutyric acid type A receptor is determined by a single amino acid in the β2 and β3 subunit.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 4569-4573). Znane są także pochodne 1,2,4-triazolo-3-tionu z literatury: Almasirad A., Tabatabai S.A., Faizi M., Kebriaeezadeh A., Mehrabi N. Dalvandi A., Shafiee A. Synthesis and anticonvulsant activity of New 2-substituted-5-[2-(2-fluorophenoxy)phenyl]-1,3,4 oxadiazoles and 1,2,4-triazoles; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 6057-6059. Akbarzadeh T., Tabatabai S.A., Khoshnoud M.J., Shafaghi B., Shafiee A. Design and synthesis of 4H-3-(2-phenoxy)phenyl-1,2,4-triazole derivatives as benzodiazepine receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 769-773.
Związki ujawnione w stanie techniki mają odmienną budowę oraz odmienne właściwości fizykochemiczne niż opisane według wynalazku.
W wyniku przeprowadzonych prób i badań okazało się, że związek o wzorze 1, wykazujący działanie przeciwdrgawkowe może być użyteczny w leczeniu napadów padaczkowych, a w szczególności napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
Działanie przeciwdrgawkowe substancji o wzorze 1 wykazano przykładowo w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES), odpowiedniego do wykrywania leków, wykazujących działanie przeciwpadaczkowe, o których wiadomo, że są związane z leczeniem napadów padaczkowych u ludzi (np.: karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, kwasu walproinowego). Podstawy testu MES są takie jak opisano w Epilepsy Res. 1991; 8: 79-94.
Grupom po 8 samców myszy szczepu Swiss podano dootrzewnowo substancję o wzorze 1 w różnych czasach (tj. 15 min, 30 min, 60 min i 120 min) oraz w różnych dawkach przed wywoływaniem drgawek elektrycznych przy użyciu generatora prądu zmiennego (Hugo Sachs Elektronik, Freiburg, Niemcy), wytwarzającego prąd elektryczny o natężeniu 25 mA, częstotliwości 50 Hz, napięciu 500 V i czasie trwania 0,2 sek., docierającego do myszy poprzez standardowe, samozaciskowe elektrody zakładane na małżowiny uszne myszy. W teście MES wyznacza się medianę dawki skutecznej (ED50) leku lub substancji badanej (wzór 1), która chroni 50% badanych zwierząt przed wystąpieniem drgawek maksymalnych.
Za drgawki maksymalne uważa się pojawienie się sekwencji zmian napięcia mięśniowego u myszy, będącego wyrazem odpowiedzi na drażnienie prądem elektrycznym. Początkowo obserwuje się fazę latencji i tonicznego skurczu zginaczy (trwającą przeciętnie ok. 2 sek.), następnie fazę skurczu prostowników (trwającą średnio ok. 13 sek.), z dominującym wyprostem kończyn tylnych u badanych zwierząt oraz następczym występowaniem fazy uogólnionych drgawek klonicznych (ok. 7 sek.). Za kryterium wystąpienia drgawek przyjmuje się toniczny skurcz prostowników kończyn tylnych. Analogicznie, jako kryterium działania przeciwdrgawkowego leków i substancji badanej (wzór 1) uważa się brak całkowitego wyprostu kończyn tylnych.
Aby wyznaczyć wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, badanym zwierzętom podaje się dootrzewnowo wzrastające dawki wspomnianej substancji, po czym myszy poddaje się działaniu prądu.
W każdej grupie eksperymentalnej stosowany jest prąd o stałym natężeniu, a zmienia się dawki substancji o wzorze 1, dobierając je w ten sposób, aby można było uzyskać grupy zwierząt, w których odsetek myszy reagujących tonicznym skurczem prostowników zawierać się będzie w zakresach pomiędzy: 10-30%, 30-50%, 50-70% i 70-90%. Następnie na podstawie analizy zależności dawka-efekt oblicza się tzw. wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, czyli taką dawkę substancji o wzorze 1, która chroni 50% badanych zwierząt przed aktywnością drgawkową w teście MES. Wartości ED50 dla substancji o wzorze 1, wraz z odpowiadającymi im błędami standardowymi (S.E.), obliczane były z wykorzystaniem metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Badania doświadczalne wykazały, że wartości ED50 dla substancji o wzorze 1 wahają się od 80,0 mg/kg do 108,9 mg/kg (Tabela 1), w zależności od czasu podania tej substancji przed testem MES. Przeprowadzone doświadczenia in vivo dały odpowiedź, że szczyt przeciwdrgawkowego działania substancji o wzorze 1 u myszy przypada na 120 min. po dootrzewnowym podaniu substancji (Tabela 1).
PL 217 621 B1
Substancja o wzorze 1, ze względu na swe działanie przeciwdrgawkowe w teście MES może znaleźć zastosowanie jako lek.
Substancja według wynalazku stosowana jako lek, w każdej farmaceutycznie dopuszczalnej postaci, do leczenia napadów toniczno-klonicznych lub padaczki częściowej z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia, przy których to napadach padaczkowych wymagane jest podawanie leków przeciwpadaczkowych. W przypadku wyżej wspomnianych wskazań, odpowiednie dawkowanie substancji o wzorze 1 będzie zróżnicowane i zależnie od, na przykład, natężenia stanu chorobowego pacjenta czy sposobu podawania leku. Jednakże, wskazuje się na osiągnięcie zadowalających wyników u zwierząt przy dawkach dziennych wynoszących 75-150 mg/kg masy ciała zwierzęcia. Dawki dzienne u większych ssaków, takich jak ludzie, zależeć będą od wyniku badań klinicznych i dawki te mogą być podawane w podzielonych dawkach do dwóch razy dziennie. Substancję o wzorze 1 można również podawać każdym zwykłym sposobem, np. doustnie w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo w postaci zastrzyków roztworów lub zawiesin.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie substancji o wzorze 1, o działaniu przeciwdrgawkowym, do wytwarzania leku w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci do leczenia napadów toniczno-klonicznych oraz częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję o wzorze 1, o działaniu przeciwdrgawkowym, w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem farmaceutycznym, mająca zastosowanie w leczeniu napadów padaczkowych toniczno-klonicznych lub częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia. Kompozycje takie można wytworzyć typowymi sposobami. Postacie dawek jednostkowych mogą zawierać od 75 mg do 150 mg substancji o wzorze 1.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że hydrazyd kwasu 4-chlorobenzoesowego (wzór 2) poddaje się reakcji z izotiocyjanianem 2,4-difluorofenylu (wzór 3), przy czym reakcję prowadzi się w stosunku molowym 1:1, w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w bezwodnym alkoholu etylowym, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po czym mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej a powstały produkt 1-[(4-chlorofenylo)karbonylo]-4-(2,4-difluorofenylo)tiosemikarbazyd (wzór 4) odsącza się, suszy i krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu, a następnie poddaje reakcji cyklizacji w wodnym roztworze wodorotlenku, korzystnie w wodorotlenku sodu lub potasu, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po oziębieniu roztwór zadaje się wodnym roztworem kwasu, korzystnie kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego, zaś strącony związek o wzorze 1 krystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu.
P r z y k ł a d: 1,7 g (0,01 mola) hydrazydu kwasu 4-chlorobenzoesowego oraz 1,71 g (0,01 mola) izotiocyjanianu 2,4-difluorofenylu rozpuszczono w bezwodnym alkoholu etylowym i ogrzewano w kolbce okrągłodennej pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 5-10 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, produkt reakcji odsączono, wysuszono i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 3,03 g (89% wydajności teoretycznej) 1-[(4-chlorofenylo)karbonylo]-4-(2,4-difluorofenylo)tiosemikarbazydu (wzór 4) widniejącego w bazach chemicznych pod numerem CAS 3
891552-00-4. Następnie ogrzewano 3,41 g (0,01 mola) otrzymanej substancji (wzór 4) oraz 30 cm3 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w kolbce okrągłodennej pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu roztwór zadano 3N kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego. Wydzielony produkt odsączono i po wysuszeniu krystalizowano z etanolu. Otrzymano 2,78 g (86% wydajności teoretycznej) 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) o temp. topnienia 196-198°C. Właściwą budowę związku oraz jego 1 czystość potwierdzono przez wykonanie widm IR, 1H NMR oraz analizy elementarnej.
Parametry fizykochemiczne i dane spektralne 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu
Wydajność: 86%
Temperatura topnienia: 196-198°C 1H NMR (250 MHz) (DMSO-da) δ (ppm): 7,11-7,78 (m, 7H, Ar-H), 14,10 (s, 1H, NH).
IR (KBr, v cm-1): 3362 (NH), 3064, 3005 (CHarom.), 1596 (C=N).
Analiza elementarna: teoretyczny skład pierwiastkowy (%) C 51,94; H 2,49; N 12,98. Oznaczono (%) C 51,89; H 2,40; N 12,85.
PL 217 621 B1
T a b e l a 1. Przeciwdrgawkowe działanie 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1), w różnych czasach dootrzewnowego podania, w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego u myszy.
| Czas (min.) | ED50 (mg/kg) | n |
| 15 | 104,0 ± 15,8 | 8 |
| 30 | 100,0 ± 30,1 | 8 |
| 60 | 108,9 ± 11,9 | 16 |
| 120 | 80,0 ± 10,9 | 24 |
Przeciwdrgawkowe działanie 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) przedstawiono jako mediany dawek skutecznych (ED50 w mg/kg ± S.E.), które chronią 50% badanych zwierząt przed tonicznym wyprostem kończyn tylnych w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES). Wartości ED50 wyznaczono wg metody logarytmicznoprobitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Test MES przeprowadzono dla 4 różnych czasów (tj. 15, 30, 60 i 120 min) po dootrzewnowym (i.p.) podaniu substancji o wzorze 1. n - całkowita liczba zwierząt dla tych dawek substancji o wzorze 1, dla których spodziewany efekt przeciwdrgawkowy wahał się pomiędzy 4 a 6 probitem. S.E.- błąd standardowy dla wartości ED50.
Claims (8)
1. Nowa pochodna 1,2,4-triazolu o wzorze ogólnym 1, którą stanowi 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu wykazująca działanie przeciwdrgawkowe.
2. Sposób otrzymywania 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo3-tionu o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, że hydrazyd kwasu 4-chlorobenzoesowego o wzorze 2 poddaje się reakcji z izotiocyjanianem 2,4-difluorofenylu o wzorze 3, przy czym reakcję prowadzi się w stosunku molowym 1:1, w rozpuszczalnikach polarnych, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po czym mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej a powstały produkt 1-[(4-chlorofenylo)karbonylo]-4-(2,4-difluorofenylo)tiosemikarbazyd o wzorze 4 odsącza się, suszy i krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu, a następnie poddaje reakcji cyklizacji w wodnym roztworze wodorotlenku w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po czym po oziębieniu roztwór zadaje się wodnym roztworem kwasu, korzystnie kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego, zaś strącony związek o wzorze 1 krystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu.
3. Sposób otrzymywania według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w bezwodnym alkoholu etylowym.
4. Sposób otrzymywania według zastrz. 2, znamienny tym, że cyklizację prowadzi się w wodorotlenku sodu lub potasu.
5. Związek 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo3-tion, o działaniu przeciwdrgawkowym, o wzorze 1, stosowany do leczenia napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
6. Zastosowanie 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu, o działaniu przeciwdrgawkowym, o wzorze 1, do wytwarzania leku w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci do leczenia napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, o wzorze 1, o działaniu przeciwdrgawkowym, w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym, do zastosowania jako lek w leczeniu napadów padaczkowych toniczno-klonicznych lub częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że związek o wzorze 1 występuje w ilości od 75 mg do 150 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397971A PL217621B1 (pl) | 2012-02-01 | 2012-02-01 | Pochodna 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397971A PL217621B1 (pl) | 2012-02-01 | 2012-02-01 | Pochodna 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL397971A1 PL397971A1 (pl) | 2013-08-05 |
| PL217621B1 true PL217621B1 (pl) | 2014-08-29 |
Family
ID=48904213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL397971A PL217621B1 (pl) | 2012-02-01 | 2012-02-01 | Pochodna 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217621B1 (pl) |
-
2012
- 2012-02-01 PL PL397971A patent/PL217621B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL397971A1 (pl) | 2013-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2325382C2 (ru) | Производные 1h-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в качестве лигандов рецептора каннабиноидов | |
| KR100736012B1 (ko) | 벤즈아졸 유도체 및 이의 ｊｎｋ 조절자로의 용도 | |
| JP4422477B2 (ja) | ヘテロアリールスルホニル側鎖を有するアントラニル酸アミド、その製造方法、その医薬または診断助剤としての使用、およびこの化合物を含有する医薬製剤 | |
| KR20150090157A (ko) | 이미다조피리딘 화합물 | |
| CN115087658B (zh) | 具有诱导brd4蛋白质分解作用的磺酰胺或亚磺酰胺化合物及其药物用途 | |
| JP6082457B2 (ja) | Ｇｐｒ１７受容体調節因子 | |
| SK12882003A3 (sk) | 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| US20150183770A1 (en) | 5-ring heteroaromatic compounds and their use as binding partners for 5-ht5 receptors | |
| CA2475767A1 (en) | Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds | |
| JP2003221386A (ja) | 二環性誘導体、その製造法およびその用途 | |
| EP3140301A1 (en) | Pharmacologically active quinazolinedione derivatives | |
| FI79536C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. | |
| JP2010540423A (ja) | ピロロピリミジン化合物類 | |
| PL217621B1 (pl) | Pochodna 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne | |
| Foroumadi et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of novel 2-amino-5-[4-chloro-2-(2-chlorophenoxy) phenyl]-1, 3, 4-thiadiazole derivatives | |
| PL217571B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL217953B1 (pl) | Pochodna 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| CA2800836A1 (en) | Riminophenazines with 2-(heteroaryl)amino substituents and their anti-microbial activity | |
| PL223493B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu-5-(3-chlorofenylo)-4-n-heksylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL223833B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-nonylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL225216B1 (pl) | 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo- 3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL221233B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(2,3-dichlorofenylo)-4-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne | |
| PL223491B1 (pl) | Nowa pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| Verma et al. | Screening of some novel 4, 5 disubstituted 1, 2, 4-Triazole-3-thiones for anticonvulsant activity | |
| DK2970138T3 (en) | PYRAZOLD DERIVATIVES AND THEIR USE THEREOF |