PL217953B1 - Pochodna 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Pochodna 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL217953B1 PL217953B1 PL397529A PL39752911A PL217953B1 PL 217953 B1 PL217953 B1 PL 217953B1 PL 397529 A PL397529 A PL 397529A PL 39752911 A PL39752911 A PL 39752911A PL 217953 B1 PL217953 B1 PL 217953B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- bromophenyl
- chlorophenyl
- triazole
- dihydro
- Prior art date
Links
- GYZISSUFRLOWOL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-1H-1,2,4-triazole-5-thione Chemical class BrC1=C(C=CC=C1)N1C(NN=C1C1=CC=C(C=C1)Cl)=S GYZISSUFRLOWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- PAFORXDSYWMYGP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1N=C=S PAFORXDSYWMYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJMYRHFVEIRGET-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC=C1)NC(NNC(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)=S Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)NC(NNC(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)=S SJMYRHFVEIRGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- -1 4-chlorobenzoate compound Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PKBGHORNUFQAAW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PKBGHORNUFQAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical class SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- HGQZIRBTEGPHLF-UHFFFAOYSA-N C=1N=CNN=1.NNC(N)=S Chemical class C=1N=CNN=1.NNC(N)=S HGQZIRBTEGPHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002732 sphingomyelin phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion i jej farmaceutycznie dopuszczane sole o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, wykazująca działanie przeciwdrgawkowe, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycje je zawierające.
Znany jest ze stanu techniki lek loreklezol, będący pochodną 1,2,4-triazolu (Wingrove PB,
Wafford KA, Bain C, Whiting PJ: „The modulatory action ofloreclezole at the γ-aminobutyric acid type A receptor is determined by a single amino acid in the β2 and β3 subunit.'' Proc. Natl. Acad. Sci. USA
1994, 91, 4569-4573). Znane są także pochodne 1,2,4-triazolo-3-tionu z literatury: Almasirad A.,
Tabatabai S.A., Faizi M., Kebriaeezadeh A., Mehrabi N. Dalvandi A., Shafiee A. Synthesis and anticonvulsant activity of New 2-substituted-5[2-(2-fluorophenoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 6057-6059. Abarzadeh T., Tabatabai S.A., Khoshnoud M.J., Shafaghi B., Shafiee A. Design and synthesis of 4H-3-(2-phenoxy) phenyl-1,2,4-triazole derivatives as benzodiazepine receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 769-773. Znane są z międzynarodowego zgłoszenia wynalazku WO 02066447 pochodne 4H-1,2,4-triazol-3(2H)-tionu jako inhibitory sfingomielinazy. Znane jest także, z międzynarodowego zgłoszenia wynalazku W02004/096781, zastosowanie pochodnych 2,4-dihydro-[1,2,4] triazolo-3-tionu jako inhibitorów mieloperoksydazy (MPO). Ponadto w publikacji Plech T., Wujec M., Siwek A., Kosikowska U., Malm A. European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46, 241- 248 opisano syntezę i aktywność przeciwdrobnoustrojową tiosemikarbazydów S-triazoli i ich zasad Mannicha posiadających grupę 3-chlorofenylową.
Związki ujawnione w stanie techniki mają odmienną budowę oraz odmienne właściwości fizykochemiczne inną też aktywność niż opisane według wynalazku.
W wyniku przeprowadzonych prób i badań okazało się, że związek o wzorze 1, wykazujący działanie przeciwdrgawkowe może być użyteczny w leczeniu napadów padaczkowych, a w szczególności napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
Związek o wzorze 1 według wynalazku, wykazujący działanie przeciwdrgawkowe, może mieć zastosowanie do wytwarzania leku, środka medycznego oraz kompozycji farmaceutycznej do leczenia napadów padaczkowych, a w szczególności napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
Działanie przeciwdrgawkowe substancji o wzorze 1 wykazano przykładowo w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES), odpowiedniego do wykrywania leków, wykazujących działanie przeciwpadaczkowe, o których wiadomo, że są związane z leczeniem napadów padaczkowych u ludzi (np.: karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, kwasu walproinowego). Podstawy testu MES są takie jak opisano w Epilepsy Res. 1991;8:79-94.
Grupom po 8 samców myszy szczepu Swiss podano dootrzewnowo substancję o wzorze 1 w różnych czasach (tj. 15 min, 30 min, 60 min i 120 min) oraz w różnych dawkach przed wywoływaniem drgawek elektrycznych przy użyciu generatora prądu zmiennego (Hugo Sachs Elektronik, Freiburg, Niemcy), wytwarzającego prąd elektryczny o natężeniu 25 mA, częstotliwości 50 Hz, napięciu 500 V i czasie trwania 0,2 sek., docierającego do myszy poprzez standardowe, samozaciskowe elektrody zakładane na małżowiny uszne myszy. W teście MES wyznacza się medianę dawki skutecznej (ED50) leku lub substancji badanej (wzór 1), która chroni 50% badanych zwierząt przed wystąpieniem drgawek maksymalnych. Za drgawki maksymalne uważa się pojawienie się sekwencji zmian napięcia mięśniowego u myszy, będącego wyrazem odpowiedzi na drażnienie prądem elektrycznym. Początkowo obserwuje się fazę latencji i tonicznego skurczu zginaczy (trwającą przeciętnie ok. 2 sek.), następnie fazę skurczu prostowników (trwającą średnio ok. 13 sek.), z dominującym wyprostem kończyn tylnych u badanych zwierząt oraz następczym występowaniem fazy uogólnionych drgawek klonicznych (ok. 7 sek.). Za kryterium wystąpienia drgawek przyjmuje się toniczny skurcz prostowników kończyn tylnych. Analogicznie, jako kryterium działania przeciwdrgawkowego leków i substancji badanej (wzór 1) uważa się brak całkowitego wyprostu kończyn tylnych.
Aby wyznaczyć wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, badanym zwierzętom podaje się dootrzewnowo wzrastające dawki wspomnianej substancji, po czym myszy poddaje się działaniu prądu. W każdej grupie eksperymentalnej stosowany jest prąd o stałym natężeniu, a zmienia się dawki substancji o wzorze 1, dobierając je w ten sposób, aby można było uzyskać grupy zwierząt, w których
PL 217 953 B1 odsetek myszy reagujących tonicznym skurczem prostowników zawierać się będzie w zakresach pomiędzy: 10-30%, 30-50%, 50-70% i 70-90%. Następnie na podstawie analizy zależności dawka-efekt oblicza się tzw. wartość ED50 dla substancji o wzorze I, czyli taką dawkę substancji o wzorze 1, która chroni 50% badanych zwierząt przed aktywnością drgawkową w teście MES. Wartości ED50 dla substancji o wzorze 1, wraz z odpowiadającymi im błędami standardowymi (S.E.), obliczane były z wykorzystaniem metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Badania doświadczalne wykazały, że wartości ED50 dla substancji o wzorze I wahają się od 104,7 mg/kg do 182,7 mg/kg (Tabela 1), w zależności od czasu podania tej substancji przed testem MES. Przeprowadzone doświadczenia in vivo dały odpowiedź, że szczyt przeciwdrgawkowego działania substancji o wzorze 1 u myszy przypada na 30 min. po dootrzewnowym podaniu substancji (Tabela 1). Wykazano również, że działanie przeciwdrgawkowe utrzymuje się co najmniej 120 min. po dootrzewnowym podaniu substancji o wzorze 1 (Tabela 1).
Substancja o wzorze 1, ze względu na swe działanie przeciwdrgawkowe w teście MES może znaleźć zastosowanie jako lek oraz środek medyczny w leczeniu napadów toniczno-klonicznych lub padaczki częściowej z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia, przy których to napadach padaczkowych wymagane jest podawanie leków przeciwpadaczkowych. W przypadku wyżej wspomnianych wskazań, odpowiednie dawkowanie substancji o wzorze I będzie zróżnicowane i zależnie od, na przykład, natężenia stanu chorobowego pacjenta czy sposobu podawania leku. Jednakże, wskazuje się na osiągnięcie zadowalających wyników u zwierząt przy dawkach dziennych wynoszących 100-200 mg/kg masy ciała zwierzęcia. Dawki dzienne u większych ssaków, takich jak ludzie, zależeć będą od wyniku badań klinicznych i dawki te mogą być podawane w podzielonych dawkach do dwóch razy dziennie. Substancję o wzorze 1 można również podawać każdym zwykłym sposobem, np. doustnie w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo w postaci zastrzyków roztworów lub zawiesin.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną o wzorze 1, w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym, mająca zastosowanie w leczeniu napadów padaczkowych toniczno-klonicznych lub częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia. Korzystnie, gdy substancja aktywna o wzorze 1 występuje w ilości od 100 mg do 200 mg/kg masy ciała.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że hydrazyd kwasu 4-chlorobenzoesowego (wzór 2) poddaje się reakcji z izotiocyjanianem 2-bromofenylu (wzór 3), przy czym reakcję prowadzi się w stosunku molowym 1:1, w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w bezwodnym alkoholu etylowym, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po czym mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej a powstały produkt 4-(2-bromofenylo)-1-[(4-chlorofenylo)-karbonylo]tiosemikarbazyd (wzór 4) odsącza się, suszy i krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu, a następnie poddaje reakcji cyklizacji w wodnym roztworze wodorotlenku, korzystnie w wodorotlenku sodu lub potasu, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po oziębieniu roztwór zadaje się wodnym roztworem kwasu, korzystnie kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego, zaś strącony związek o wzorze 1 krystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu.
P r z y k ł a d: 1,7 g (0,01 mola) hydrazydu kwasu 4-chlorobenzoesowego oraz 2,14 g (0,01 mola) izotiocyjanianu 2-bromofenylu rozpuszczono w bezwodnym alkoholu etylowym i ogrzewano w kolbce okrągłodennej pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 5-7 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, produkt reakcji odsączono, wysuszono i przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 3,61 g (94% wydajności teoretycznej) 4-(2-bromofenylo)-1-[(4-chlorofenylo)karbonylo]tiosemikarbazydu (wzór 4) o temperaturze topnienia 174-176°C. Następnie ogrzewano 3,84 g 3 (0,01 mola) otrzymanej substancji (wzór 4) oraz 30 cm3 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w kolbce okrągłodennej pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu roztwór zadano 3N kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego. Wydzielony produkt odsączono i po wysuszeniu krystalizowano z etanolu. Otrzymano 3,30 g (90% wydajności teoretycznej) 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) o temp. topnienia
250 - 252°C. Właściwą budowę związku oraz jego czystość potwierdzono przez wykonanie widm 1R, 1 1H NMR oraz analizy elementarnej.
Parametry fizykochemiczne i dane spektralne 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu
PL 217 953 B1
Wydajność: 90%
Temperatura topnienia: 250 - 252°C 1H NMR (250 MHz) (DMSO-d6) δ (ppm): 7,06-7,68 (m, 8H, Ar-H), 14,01 (s, 1H, NH). IR (KBr, v, cm-1): 3387 (NH), 3017 (CHarom.), 1602 (C=N).
Analiza elementarna: teoretyczny skład pierwiastkowy (%) C 45,86; H 2,47; N 11,46. Oznaczono (%) C 45,79; H 2,41; N 11,45.
T a b e l a 1. Przeciwdrgawkowe działanie 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1), w różnych czasach dootrzewnowego podania, w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego u myszy.
| Czas (min.) | ED50 (mg/kg) | n |
| 15 | 182,7 ± 25,1 | 24 |
| 30 | 104,7 ± 16,5 | 24 |
| 60 | 136,7 ± 19,9 | 24 |
| 120 | 175,5 ± 25,0 | 24 |
Przeciwdrgawkowe działanie 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) przedstawiono jako mediany dawek skutecznych (ED50 w mg/kg ± S.E.), które chronią 50% badanych zwierząt przed fonicznym wyprostem kończyn tylnych w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES). Wartości ED50 wyznaczono wg metody logarytmiczno-probitowej wg LitchfIelda i Wilcoxona (1949).
Test MES przeprowadzono dla 4 różnych czasów (tj. 15, 30, 60 i 120 min) po dootrzewnowym (i.p.) podaniu substancji o wzorze 1. n- całkowita liczba zwierząt dla tych dawek substancji o wzorze 1, dla których spodziewany efekt przeciwdrgawkowy wahał się pomiędzy 4 a 6 probitem. S.E. - błąd standardowy dla wartości ED50.
Claims (7)
1. Pochodna 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu i jej farmaceutycznie dopuszczane sole o wzorze ogólnym 1.
2. Sposób otrzymywania 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, że hydrazyd kwasu 4-chlorobenzoesowego o wzorze 2 poddaje się reakcji z izotiocyjanianem 2-bromofenylu o wzorze 3, przy czym reakcję prowadzi się w stosunku molowym 1:1, w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w bezwodnym alkoholu etylowym, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po czym powstały produkt 4-(2-bromofenylo)-1-[(4-chlorofenylo)-karbonylo]tiosemikarbazyd o wzorze 4 odsącza się, suszy i krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu, a następnie poddaje reakcji cyklizacji w wodnym roztworze wodorotlenku, korzystnie w wodorotlenku sodu lub potasu, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po oziębieniu roztwór zadaje się wodnym roztworem kwasu, korzystnie kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego, zaś strącony związek o wzorze 1 krystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu.
3. Zastosowanie pochodnej 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu, o wzorze 1 pokazanym na rysunku, do leczenia napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
4. Związek 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, o wzorze 1, do wytwarzania środka medycznego do leczenia napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
PL 217 953 B1
5. Zastosowanie 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu o wzorze 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia napadów toniczno-klonicznych oraz częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że związek o wzorze 1 występuje w ilości od 100 mg do 200 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397529A PL217953B1 (pl) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Pochodna 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL397529A PL217953B1 (pl) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Pochodna 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL397529A1 PL397529A1 (pl) | 2013-06-24 |
| PL217953B1 true PL217953B1 (pl) | 2014-09-30 |
Family
ID=48671905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL397529A PL217953B1 (pl) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Pochodna 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217953B1 (pl) |
-
2011
- 2011-12-22 PL PL397529A patent/PL217953B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL397529A1 (pl) | 2013-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2325382C2 (ru) | Производные 1h-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в качестве лигандов рецептора каннабиноидов | |
| JP6082457B2 (ja) | Ｇｐｒ１７受容体調節因子 | |
| JPWO2003030937A1 (ja) | ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストからなるストレス疾患の治療剤 | |
| US20150183770A1 (en) | 5-ring heteroaromatic compounds and their use as binding partners for 5-ht5 receptors | |
| EP4105220A1 (en) | Sulfonamide or sulfinamide compound having effect of inducing brd4 protein degradation and pharmaceutical use thereof | |
| MALANI et al. | A brief review article: Various synthesis and therapeutic importance of 1, 2, 4-triazole and its derivatives. | |
| JP2003221386A (ja) | 二環性誘導体、その製造法およびその用途 | |
| CA2475767A1 (en) | Opioid receptor active 4-(3-hydroxyphenyl) or 4-(3-alkoxyphenyl)-1,2,4-triazole compounds | |
| US10087149B2 (en) | Selective histone deacetylase 8 inhibitors | |
| PL217953B1 (pl) | Pochodna 4-(2-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| Foroumadi et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of novel 2-amino-5-[4-chloro-2-(2-chlorophenoxy) phenyl]-1, 3, 4-thiadiazole derivatives | |
| PL217571B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| AU2010272524A1 (en) | Tricyclic indole-derived spiro derivatives as CRTH2 modulators | |
| PL217621B1 (pl) | Pochodna 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne | |
| PL223833B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-nonylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| CA2800836A1 (en) | Riminophenazines with 2-(heteroaryl)amino substituents and their anti-microbial activity | |
| PL223493B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu-5-(3-chlorofenylo)-4-n-heksylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| WO2011007899A1 (en) | Glycine transporter inhibitors | |
| PL225216B1 (pl) | 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo- 3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL221233B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(2,3-dichlorofenylo)-4-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne | |
| Verma et al. | Screening of some novel 4, 5 disubstituted 1, 2, 4-Triazole-3-thiones for anticonvulsant activity | |
| PL223491B1 (pl) | Nowa pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| BR112020008371A2 (pt) | novos derivados de alcoxiamino para tratamento de dor e condições relacionadas à dor | |
| US20220274981A1 (en) | Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor | |
| PL220864B1 (pl) | Zastosowanie medyczne substancji 4-(4-bromofenylo)-5-(4-chlorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu |