PL223491B1 - Nowa pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Nowa pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL223491B1 PL223491B1 PL399010A PL39901012A PL223491B1 PL 223491 B1 PL223491 B1 PL 223491B1 PL 399010 A PL399010 A PL 399010A PL 39901012 A PL39901012 A PL 39901012A PL 223491 B1 PL223491 B1 PL 223491B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- triazole
- chlorophenyl
- pentyl
- reaction
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 derivative of 1,2,4-triazole-5-(3-chlorophenyl)-4-pentyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione Chemical class 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- ZBWVNYMOPQGFMP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-4-pentyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound N1C(=S)N(CCCCC)C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 ZBWVNYMOPQGFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- SGHJUJBYMSVAJY-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatopentane Chemical compound CCCCCN=C=S SGHJUJBYMSVAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 claims description 3
- MWGFZHAFTFBCTI-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorobenzoyl)amino]-3-pentylthiourea Chemical compound CCCCCNC(=S)NNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWGFZHAFTFBCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHRDZSRVSVNQRN-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PHRDZSRVSVNQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- XGLHZTBDUXXHOM-WMZJFQQLSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C/N1C=NC=N1 XGLHZTBDUXXHOM-WMZJFQQLSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229950004164 loreclezole Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja ją zawierająca.
Znane są ze stanu techniki pochodne 1,2,4-triazolu (Kuęukguzel I., Guniz Kuęukguzel S., Rollas S., Otuk-Sani§ G., Ozdemir O., Bayrak I., Altug T., Stables J.P. Synthesis of some 3-(arylalkylthio)-4-alkyl/aryl-5-(4-aminophenyl)-4H-1,2,4-triazole derivatives and their anticonvulsant activity. II Farmaco 2004, 59, 893-901). Znany jest także lek o nazwie loreklezol zawierający pierścień 1,2,4-triazolu (Wingrove PB, Wafford KA, Bain C, Whiting PJ: „The modulatory action of loreclezole at the γ-aminobutyric acid type A receptor is determined by a single amino acid in the β2 and β3 subunii”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 4569-4573).
W wyniku przeprowadzonych prób i badań, okazało się, że związek o wzorze 1, będący przedmiotem wynalazku o działaniu przeciwdrgawkowym może być użyteczny w leczeniu napadów padac zkowych, a w szczególności napadów toniczno-klonicznych oraz napadów częściowych z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia.
Przedmiotem wynalazku jest 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion.
Przedmiotem wynalazku jest także substancja 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion do zastosowania jako lek.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna 1,2,4-triazolu do zastosowania w leczeniu napadów padaczkowych a zwłaszcza toniczno-klonicznych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca (3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem farmaceutycznym, do zastosowania w leczeniu napadów padaczkowych tonicznoklonicznych. Kompozycje takie można wytworzyć typowymi sposobami. Postacie dawek jednostkowych mogą zawierać od 40 mg do 150 mg.
Działanie przeciwdrgawkowe substancji o wzorze 1 wykazano przykładowo w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES), odpowiedniego do wykrywania leków wykazujących działanie przeciwpadaczkowe, o których wiadomo, że są związane z leczeniem napadów padaczkowych u ludzi (np.: karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, kwasu walproinowego). Podstawy testu MES są takie jak opisano w Epilepsy Res. 1991; 8: 79-94. Grupom po 8 samców myszy szczepu Swiss podano dootrzewnowo substancję o wzorze 1 w różnych czasach (tj. 15 min, 30 min, 60 min, i 120 min) oraz w różnych dawkach przed wywoływaniem drgawek elektrycznych przy użyciu generatora prądu zmiennego (Hugo Sachs Elektronik, Freiburg, Niemcy), wytwarzającego prąd elektryczny o natężeniu 25 mA, częstotliwości 50 Hz, napięciu 500 V i czasie trwania 0,2 sek., docierającego do myszy poprzez standardowe, samozaciskowe elektrody zakładane na małżowiny uszne myszy. W teście MES wyznacza się medianę dawki skutecznej (ED50) leku lub substancji badanej (wzór 1), która chroni 50% badanych zwierząt przed wystąpieniem drgawek maksymalnych. Za drgawki maksymalne uważa się pojawienie się sekwencji zmian napięcia mięśniowego u myszy, będącego wyrazem odpowiedzi na drażnienie prądem elektrycznym. Początkowo obserwuje się fazę latencji i tonicznego skurczu zginaczy (trwającą przeciętnie ok. 2 sek.), następnie fazę skurczu prostowników (trwającą średnio ok. 13 sek.), z dominującym wyprostem kończyn tylnych u badanych zwierząt oraz następczym w ystępowaniem fazy uogólnionych drgawek klonicznych (ok. 7 sek.). Za kryterium wystąpienia drgawek przyjmuje się toniczny skurcz prostowników kończyn tylnych. Analogicznie, jako kryterium działania przeciwdrgawkowego leków i substancji badanej (wzór 1) uważa się brak całkowitego wyprostu kończyn tylnych. Aby wyznaczyć wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, badanym zwierzętom podaje się dootrzewnowo wzrastające dawki wspomnianej substancji, po czym myszy poddaje się działaniu prądu. W każdej grupie eksperymentalnej stosowany jest prąd o stałym natężeniu, a zmienia się dawki substancji o wzorze 1, dobierając je w ten sposób, aby można było uzyskać grupy zwierząt, w których odsetek myszy reagujących tonicznym skurczem prostowników zawierać się będzie w zakresach pomiędzy: 10-30%, 30-50%, 50-70% i 70-90%. Następnie na podstawie analizy zależności dawkaefekt oblicza się tzw. wartość ED50 dla substancji o wzorze 1, czyli taką dawkę substancji o wzorze 1, która chroni 50% badanych zwierząt przed aktywnością drgawkową w teście MES.
Wartości ED50 dla substancji o wzorze 1, wraz z odpowiadającymi im błędami standardowymi (S.E.), obliczane były z wykorzystaniem metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Badania doświadczalne wykazały, że wartości ED50 dla substancji o wzorze 1 wahają się od
PL 223 491 B1
46,5 mg/kg do 147,4 mg/kg (Tabela 1), w zależności od czasu podania tej substancji przed testem MES. Przeprowadzone doświadczenia in vivo dały odpowiedź, że szczyt przeciwdrgawkowego działania substancji o wzorze 1 u myszy przypada na 15 min. po dootrzewnowym podaniu substancji (Tabela 1). Wykazano również, że działanie przeciwdrgawkowe utrzymuje się co najmniej 120 min. po dootrzewnowym podaniu substancji o wzorze 1 (Tabela 1).
Substancja o wzorze 1, ze względu na swe działanie przeciwdrgawkowe w teście MES może znaleźć zastosowanie jako lek w leczeniu napadów toniczno-klonicznych lub padaczki częściowej z wtórnym lub bez wtórnego uogólnienia, przy których to napadach padaczkowych wymagane jest podawanie leków przeciwpadaczkowych. W przypadku wyżej wspomnianych wskazań, odpowiednie dawkowanie substancji o wzorze 1 będzie zróżnicowane i zależnie od, na przykład, natężenia stanu chorobowego pacjenta czy sposobu podawania leku. Jednakże, wskazuje się na osiągnięcie zadowalających wyników u zwierząt przy dawkach dziennych wynoszących 40-150 mg/kg masy ciała zwierzęcia. Dawki dzienne u większych ssaków, takich jak ludzie, zależeć będą od wyniku badań klinic znych i dawki te mogą być podawane w podzielonych dawkach do dwóch razy dziennie. Substancję o wzorze 1 można również podawać każdym zwykłym sposobem, np. doustnie w postaci tabletek lub kapsułek, lub pozajelitowo w postaci zastrzyków roztworów lub zawiesin.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że hydrazyd kwasu 3-chlorobenzoesowego (wzór 2) poddaje się reakcji z izotiocyjanianem n-pentylu (wzór 3), przy czym reakcję prowadzi się w stosunku molowym 1:1, w stopie (bez udziału rozpuszczalnika) lub w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w bezwodnym alkoholu etylowym, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. W przypadku prowadzenia reakcji w stopie (bez udziału rozpuszczalnika) mieszaninę substratów ogrzewa się w temperaturze 100-120°C przez 1-5 minut. Powstały produkt przemywa się eterem dietylowym i odsącza. W przypadku prowadzenia reakcji w środowisku rozpuszczalnika polarnego reakcję uznaje się za zakończoną po około 5-15 minutach ogrzewania substratów w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pok ojowej, a powstały produkt 1-[(3-chlorofenylo)karbonylo]-4-n-pentylotiosemi-karbazyd (wzór 4) odsącza się, suszy i krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu. Otrzymaną pochodną tiosemikarbazydu (wzór 4) poddaje reakcji cyklizacji w wodnym roztworze wodorotlenku, korzystnie w wodorotlenku sodu lub potasu, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po oziębieniu roztwór zadaje się wodnym roztworem kwasu, korzystnie kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego, zaś strącony związek o wzorze 1 krystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu.
P r z y k ł a d:
0,01 mola (1,70 g) hydrazydu kwasu 3-chlorobenzoesowego oraz 0,01 mola izotiocyjanianu n-pentylu umieszczono w kolbce okrągłodennej i ogrzewano w temperaturze 120°C przez 1 minutę. Powstały produkt przemyto eterem dietylowym w celu usunięcia nieprzereagowanego izotiocyjanianu, a następnie gorącą wodą - celem odmycia nieprzereagowanego hydrazydu. Wysuszony produkt krystalizowano z etanolu. Otrzymano 2,73 g 1-[(3-chlorofenylo)karbonylo]-4-pentylotiosemikarbazydu (wzór 4) o temperaturze topnienia 134-135°C. Wydajność reakcji wynosiła 91%. Następnie ogrzewano 0,01 mola otrzymanej pochodnej tiosemikarbazydu (wzór 4) oraz 30 cm 2% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w kolbce okrągłodennej pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu roztwór zadano 3N kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego. Wydzielony produkt odsączono i po wysuszeniu krystalizowano z etanolu. Otrzymano 2,54 g (90% wydajności teoretycznej) 5-(3-chlorofenylo)-4-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) o temperaturze topnienia 88-89°C. Właściwą budowę związku oraz jego czystość potwierdzono przez wykonanie widm IR, 1H NMR, MS oraz analizy elementarnej.
Parametry fizykochemiczne i dane spektralne 5-(3-chlorofenylo)-4-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu.
Wydajność reakcji: 2,54 g (90%)
Temperatura topnienia: 88-89°C 1H NMR (DMSO-Λ): 0,72 (t, 3H, CH3, J=6,96 Hz), 0,98-1,17 (m, 4H, 2CH2), 1,41-1,56 (m, 2H, CH2), 4,00 (t, 2H, CH2, J=7,62 Hz), 7,54-7,82 (m, 4H, Ar-H), 14,00 (s, 1H, NH)
IR (KBr, cm-1): 3423 (NH), 3058 (CHarom.), 2961,2866 (CHf 1569 (C=N), 1328 (C=S)
MS (m/z): 281 (M), 283 (M+2)
Analiza elementarna (C, H, N) - wyniki w zakresie ± 0,2% w stosunku do wartości obliczonych
PL 223 491 B1
T a b e l a 1. Przeciwdrgawkowe działanie 5-(3-chlorofenylo)-4-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1), w różnych czasach dootrzewnowego podania, w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego u myszy
| Czas (min.) | ED50 (mg/kg) | n |
| 15 | 46,5 ± 3,7 | 16 |
| 30 | 65,2 ± 4,1 | 24 |
| 60 | 69,5 ± 4,3 | 24 |
| 120 | 147,4 ± 15,7 | 16 |
Przeciwdrgawkowe działanie 5-(3-chlorofenylo)-4-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu (wzór 1) przedstawiono jako mediany dawek skutecznych (ED50 w mg/kg ± S.E.), które chronią 50% badanych zwierząt przed tonicznym wyprostem kończyn tylnych w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES). Wartości ED50 wyznaczono wg metody logarytmiczno-probitowej wg Litchfielda i Wilcoxona (1949). Test MES przeprowadzono dla 4 różnych czasów (tj. 15, 30, 60 i 120 min.) po dootrzewnowym (i.p.) podaniu substancji o wzorze 1. n - całkowita liczba zwierząt dla tych dawek substancji o wzorze 1, dla których spodziewany efekt przeciwdrgawkowy wahał się pomiędzy 4 a 6 probitem. S.E. - błąd standardowy dla wartości ED50.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1.5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion.
- 2. Pochodna 1,2,4-triazolu określona w zastrzeżeniu 1 do zastosowania jako lek.
- 3. Sposób otrzymywania 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu, polegający na tym, że hydrazyd kwasu 3-chloro-benzoesowego poddaje się reakcji z izotiocyjanianem n-pentylu, przy czym reakcję prowadzi się w stosunku molowym 1:1, w stopie lub w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w bezwodnym alkoholu etylowym, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, przy czym w przypadku prowadzenia reakcji w stopie mieszaninę substratów ogrzewa się w temperaturze 100-120°C przez 1-5 minut, a powstały produkt przemywa się eterem dietylowym i odsącza, zaś w przypadku prowadzenia reakcji w środowisku rozpuszczalnika polarnego reakcję uznaje się za zakończoną po około 5-15 minutach ogrzewania substratów w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po tym czasie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej, a powstały produkt 1 -[(3-chlorofenylo)karbonylo]-4-n-penylotiosemikarbazyd odsącza się, suszy i krystalizuje z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu, otrzymaną pochodną tiosemikarbazydu poddaje reakcji cyklizacji w wodnym roztworze wodorotlenku, po oziębieniu roztwór zadaje się wodnym roztw orem kwasu, korzystnie kwasem solnym do otrzymania odczynu kwasowego, zaś strącony związek krystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika polarnego, korzystnie z etanolu.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że cyklizację 1-[(3-chlorofenylo)karbonylo]-4-n-pentylotiosemikarbazydu prowadzi się w wodorotlenku sodu lub potasu, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
- 5. Związek 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tionu do zastosowania w sposobie leczenia napadów padaczkowych toniczno-klonicznych.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym, do zastosowania jako lek w leczeniu napadów padaczkowych toniczno-klonicznych.
- 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że pochodna 1,2,4-triazolu określona w zastrzeżeniu 1 występuje w ilości od 40 mg do 150 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399010A PL223491B1 (pl) | 2012-04-27 | 2012-04-27 | Nowa pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399010A PL223491B1 (pl) | 2012-04-27 | 2012-04-27 | Nowa pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL399010A1 PL399010A1 (pl) | 2013-10-28 |
| PL223491B1 true PL223491B1 (pl) | 2016-10-31 |
Family
ID=49449339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL399010A PL223491B1 (pl) | 2012-04-27 | 2012-04-27 | Nowa pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL223491B1 (pl) |
-
2012
- 2012-04-27 PL PL399010A patent/PL223491B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL399010A1 (pl) | 2013-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU638096B2 (en) | Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| DK2970303T5 (en) | SUBSTITUTED XANTHINES AND PROCEDURES FOR USING IT | |
| EP2970316B1 (en) | Substituted xanthines and methods of use thereof | |
| MX2011005096A (es) | Derivados de azaquinolinona y usos de los mismos. | |
| EA034931B1 (ru) | Индолкарбоксамидные соединения | |
| EP2344460A1 (en) | Novel imidazolidine compounds as androgen receptor modulators | |
| KR20100051698A (ko) | 이미다졸론 유도체, 그 제조 방법 및 그 생물학적 용도 | |
| DE69810760T2 (de) | Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung | |
| HUP0302925A2 (hu) | Gyulladásgátló szerekként alkalmazható amino-szubsztituált tetraciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP2003221386A (ja) | 二環性誘導体、その製造法およびその用途 | |
| CN101374518A (zh) | 新型组氨酸衍生物 | |
| FI79536C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperidindionderivat med myokardisk skyddsverkan samt med rytmstoerningar bekaempande verkan. | |
| EP3140301A1 (en) | Pharmacologically active quinazolinedione derivatives | |
| AU2015227011A1 (en) | P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof | |
| EA024353B1 (ru) | Конденсированные циклические соединения пиридина | |
| DK169538B1 (da) | Aminoalkoholer og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold af sådanne | |
| ES2313304T3 (es) | Derivados de piridina y su uso como moduladores del receptor cb2. | |
| PL223491B1 (pl) | Nowa pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| CZ302460B6 (cs) | Nové substituované aminoderiváty 3-amino-1-fenyl-1H-[1,2,4]triazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují | |
| PL223493B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu-5-(3-chlorofenylo)-4-n-heksylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL225216B1 (pl) | 5-(3-chlorofenylo)-4-n-heptylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo- 3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL223833B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(3-chlorofenylo)-4-n-nonylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie medyczne oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| PL221233B1 (pl) | Pochodna 1,2,4-triazolu - 5-(2,3-dichlorofenylo)-4-pentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne | |
| PL217621B1 (pl) | Pochodna 5-(4-chlorofenylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolo-3-tion, sposób jej wytwarzania i jej pierwsze zastosowanie medyczne | |
| Verma et al. | Screening of some novel 4, 5 disubstituted 1, 2, 4-Triazole-3-thiones for anticonvulsant activity |