PL22472B1 - Sposób wytwarzania cennych pod wzgledem leczniczym alkoholi z hormonów gruczolów rozrodczych, ich pochodnych i fizjologicznie podobnie dzialajacych substancyj syntetycznych. - Google Patents

Description

Wiadomo, ze hormon pecherzykowy o wzorze C18H220.2 i hormon meskiego gru¬ czolu rozrodczego wykazuja wlasciwosci ketonu. Równiez i znane dotychczas sub¬ stancje syntetyczne o charakterze hormo¬ nu gruczolu rozrodczego, np. 1'-keto-1,2,3,4- czterohydrofenantren (porówn. Cook, Dodds i Hewett, Nature 131, 1933, str. 56), zawieraja w czasteczce grupe karbo- nylowa.Wykryto, ze udaje sie przeksztalcic grupe ketonowa, zawarta w hormonie pe¬ cherzykowym o wzorze L/18i222^2» "w spo¬ sób znany zapomoca zwiazków metaloor¬ ganicznych, np. wedlug metody Grignard'a zapomoca jodku alkylomagnezowego i po rozszczepieniu produktu reakcji woda i kwasem otrzymac zwiazki, w których gru¬ pa ketonowa, obecna w hormonie gruczo¬ lu rozrodczego, jest przeprowadzona w grupe alkoholowa.W odpowiedni sposób udaje sie rów¬ niez wszystkie inne hormony gruczolu rozrodczego i syntetyczne substancje o charakterze hormonu gruczolu rozrodcze¬ go, jak równiez pochodne obu tych cial, np.: etery, estry, produkty uwodornienia i utlenienia, o ile w nich jest zawarta co najmniej jedna grupa ketonowa, przepro¬ wadzic w alkohole, w których reszta orga-niczna, wprowadzona do czasteczki, moze sie zmieniac zaleznie ad rodzaju zastoso¬ wanego do reakcji zwiazku Grignard'a.Wykryto obecnie, ze przebieg reakcji przy tych sposobach mozna prowadzic w ten sposób, iz zaleznie od rodzaju uzytego do reakcji zwiazku metaloorganicznego o- trzymuje sie alkohole drugorzedowe lub trzeciorzedowe. Podczas gdy przy prze¬ ksztalcaniu np. hormonu pecherzykowego i jego pochodnych (eteru, estru i t. d.) za- i prowadzi w przypadku niniejszym do hor¬ monu dwuhydropecherzykowego o wzo¬ rze C18H2402 wzglednie jego zwiazku jed- noacylowego. W odpowiedni sposób moz¬ na równiez zblizone do hormonu peche¬ rzykowego o wzorze C1SH2202 bardziej nienasycone hormony zenskich gruczolów rozrodczych: ekwiline, hipoline i ekwile- nine, jak równiez hormony meskich gru¬ czolów rozrodczych w rodzaju ketonów i ich pochodne zredukowac do odnosnych alkoholi drugorzedowych. pomoca zwiazków magnezoorganicznych wedlug Grignard'a wytwarzaja sie wogóle karbinole trzeciorzedowe, to przy uzyciu zwiazków Grignard'a takich, jak np. jo¬ dek izopropylomagnezowy, wykazujacych sklonnosc do tworzenia weglowodorów nienasyconych, tworza sie alkohole drugo¬ rzedowe. Reakcja przebiega wówczas we¬ dlug nastepujacego schematu (porówn.Houben, tom III, str. 82) Zamiast jodku izopropylomagnezowego mozna równiez stosowac do reakcji tej jo¬ dek propylomagnezowy, jodek izobutylo- magnezowy, chlorek cykloheksylomagne- zowy i inne organiczne haloidki magne¬ zowe.Przyklad I. 1 g krystalicznego hormonu pecherzykowego o punkcie topnienia 253— 256°C rozpuszcza sie w absolutnym eterze, wysuszonym nad sodem. Roztwór eterowy hormonu wkrapla sie nastepnie do roztworu eterowego, zawieraj acego nadmiar jodku R.COO CH* CH% +\ CH.MgJ CHt OMgJ CH3 l/H C I RCOO + H20 + CH*.CH^CH, \/' l CHs HOH \/ C I RCOO \ — 2 —metylomagnezowego, wytworzonego w spo¬ sób znany, i roztwór reakcyjny zaraz po¬ tem ogrzewa sie w temperaturze wrzenia \eszcze mniej wiecej xh godziny. Po ochlo¬ dzeniu ciecz reakcyjna zakwasza sie kwa¬ sem solnym i po rozcienczeniu woda wstrza¬ sa z eterem. Po wysuszeniu i odparowaniu eteru produkt reakcji otrzymuje sie w po¬ staci krystalicznej.Zamiast jodku metylomagnezowego mozna równiez stosowac inne „roztwory Grignard'a'\ np.: bromek etylomagnezowy, bromek fenylomagnezowy i t. d. lub haloid- ki organicznocynkowe lub inne haloidki metaloorganiczne. Przeksztalcenie mozna równiez uskutecznic bezposrednio przy uzyciu zwiazków organicznoalkalicznych albo np. wedlug Schorigin'a zapomoca zwiazków rteciowoalkylowych.Przyklad IL Do eterowego roztworu jodku metylomagnezowego, wytworzonego z 4,875 g suchych opilek magnezowych, 12,5 cm3 jodku metylowego i 160 cm3 su¬ chego eteru w obecnosci sladów jodu (ilo¬ sci substancji sa obrachowane pieciokrotnie wieksze od ilosci teoretycznie niezbednej do uskutecznienia reakcji Grignard'a z jed¬ na czasteczka jednobenzoesanu hormonu pecherzykowego zapomoca trzech czaste¬ czek CH3MgJ), wkrapla sie stopniowo, mieszajac dokladnie, roztwór 5 g benzoesa¬ nu hormonu pecherzykowego (o punkcie topnienia 216 — 220°C) w 150 cm3 suchego benzenu. Ciecz reakcyjna, po uskutecznio- nem dodaniu roztworu benzoesanu, ogrze¬ wa sie do wrzenia jeszcze w ciagu l1/^ go¬ dziny, poczem po ochlodzeniu rozklada sie woda i rozcienczonym kwasem solnym (1:5), ochladzajac lodem, i wyciaga ete¬ rem. Roztwór eterowy przemywa sie ko¬ lejno woda, wodnym roztworem siarczanu sodowego i ponownie woda, suszy i odpa¬ rowuje.Otrzymana pozostalosc zmydla sie przez trzygodzinne ogrzewanie na lazili parowej 5 % -owym roztworem lugu pota¬ sowego w alkoholu metylowym. Po ochlo¬ dzeniu roztwór zmydlony rozciencza sie woda, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym (1 : 5), wyciaga eterem i roztwór eterowy przemywa kilkakrotnie rozcien¬ czonym roztworem sody (w celu usuniecia kwasu benzoesowego), poczem wyciaga najdokladniej 5%-owym roztworem lugu potasowego. Po zakwaszeniu wyciagu w lugu potasowym wydziela sie hormon me- tylodwuhydropecherzykowy w postaci kry* stalicznej i mozna go oddzielic przez od¬ saczenie lub rozpuszczenie w eterze. Wy¬ dajnosc prawie ze ilosciowa. Teoretycznie produkt reakcji stanowi mieszanina dwóch izomerycznych karbinoli trzeciorzedo¬ wych, niemajaca wyraznie zaznaczonego punktu topnienia i wykazujaca w stezo¬ nym kwasie siarkowym w swietle anali¬ tycznej lampy kwarcowej zabarwienie nie- biesko-zielone i fluorescencje. Fizjologicz¬ na wartosc dzialania preparatu wedlug próby Allen-Doisy'ego wynosi, przy wstrzyknieciu podskórnem w postaci roz¬ tworu wodnego i podzieleniu calkowitej dawki na szesc czesci, 3 — 4 lilii jonów jednostek szczurzych na gram.Przyklad III. W celu wytworzenia hormonu etylodwuhydropecherzykowego przygotowuje sie eterowy roztwór jodku etylomagnezowego z 2,925 g suchych opi¬ lek magnezowych, 9,7 cm3 jodku etylowe¬ go i 80 cm3 suchego eteru w obecnosci sla¬ dów jodu, t. j. w ilosci pieciokrotnie wiek¬ szej od ilosci, potrzebnej teoretycznie do uskutecznienia reakcji Grignard'a z jedna czasteczka benzoesanu hormonu peche¬ rzykowego, i roztwór ten, mieszajac do¬ kladnie, jak w przykladzie II, dodaje sie do roztworu 3 g benzoesanu hormonu pe¬ cherzykowego (o punkcie topnienia 216 — 218aC) w 60 cm3 suchego benzenu w ciagu godziny. Ciecz reakcyjna ogrzewa sie je¬ szcze w ciagu mniej wiecej l1/^' godziny dó wrzenia, poczem po ochlodzeniu rozkla¬ da sie, ochladzajac woda i rozcienczonym — 3 —kwasem solnym (1 : 5), i rozpuszcza w ete¬ rze.Przy dalszej przeróbce postepuje sie podobnie jak w przykladzie II.Hormon etylodwuhydropecherzykowy, otrzymany po zmydleniu. tworzy, jak i produkt metylowy (przyklad I, II), mie¬ szanine izomeryczna, niemajaca wyraznie zaznaczonego punktu topnienia, o warto¬ sci dzialania fizjologicznego wiekszej od 2 000 000 jednostek szczurzych na gram przy wstrzyknieciu podskórnem w postaci wodnego roztworu i podzieleniu dawki cal¬ kowitej na szesc czesci.Przyklad IV. Roztwór eterowy jodku metylomagnezowego, przygotowany z 0,5 g suchych opilek magnezowych, 1,28 cm:i jodku metylowego, 20 cm3 suchego eteru i sladów jodu, dodaje sie, w sposób opisa¬ ny w przykladzie II i III, do roztworu 385 mg hormonu meskiego gruczolu rozrodcze¬ go o wzorze CVAHU}02 w 100 cm3 suchego eteru i ciecz reakcyjna ogrzewa do wrze¬ nia jeszcze w ciagu 11 ku metylomagnezowego, uzyta do reak¬ cji, odpowiada mniej wiecej osmiokrotnej ilosci, potrzebnej teoretycznie. Otrzymana ciecz reakcyjna rozklada sie lodem i roz¬ cienczonym kwasem solnym (1:5) i wycia¬ ga eterem. Roztwór eterowy przemywa sie najpierw woda, nastepnie wodnym roztwo¬ rem siarczanu sodowego i wreszcie ponow¬ nie woda, suszy i odparowuje. Krystalicz¬ ny produkt reakcji stanowi równiez, jak i otrzymane z hormonu pecherzykowego kar- binole trzeciorzedowe, mieszanine dwóch izomerów i nie wykazuje wyraznego (ostre¬ go) punktu topnienia. Fizjologiczna war¬ tosc dzialania preparatu, przy próbie grze¬ bienia u kaplonów, wynosi 50 y jednostek kaplonowych.Przyklad V. 2 g benzoesanu hormonu pecherzykowego o punkcie topnienia 215— 218°C rozpuszcza sie w 100 cm3 su¬ chego benzenu i roztwór zadaje w ciagu pól godziny eterowym roztwo¬ rem jodku izopropylomagnezowego, wy¬ tworzonego z 1,431 g opilek magne¬ zowych, 100 cm3 suchego eteru, 10 g jodku izopropylowego i sladów jodu. Ciecz reakcyjna utrzymuje sie jeszcze w ciagu pól godziny w temperaturze wrzenia i po ochlodzeniu rozklada woda i rozcienczo¬ nym kwasem solnym. Produkt reakcji, wy¬ dzielony w sposób znany, tworzy czerwo¬ nawa gesta zywice o wartosci fizjologicz¬ nego dzialania, wynoszacej 1000 000 jed¬ nostek mysich na gram, sprawdzonej w roztworze oleju sezamowego.Otrzymana zywice zmydla sie przez trzygodzinne ogrzewanie na lazni wodnej 5 % -owym roztworem lugu potasowego w alkoholu metylowym, ciecz zmydlona po ochlodzeniu rozciencza sie woda, zakwasza kwasem solnym i wyciaga eterem. Roz¬ twór eterowy wstrzasa sie najpierw, w ce¬ lu oddzielenia kwasu benzoesowego, z so¬ da, poczem ponownie z 5% -owym wodnym roztworem lugu potasowego. Przy zakwa¬ szaniu polaczonych wyciagów alkalicznych wydziela sie jasnobrunatno zabarwiony o- sad krystaliczny. Preparat okazal sie bar¬ dzo czynny przy próbie fizjologicznej Allen-Doisy'ego i wykazal po szesciokrot- nem rozcienczeniu w postaci wstrzykiwa¬ nia roztworu wodnego dzialanie o warto¬ sci 12 000 000 jednostek mysich na gram.Przez sublimacje frakcyjna w prózni mozna z preparatu tego uzyskac bialy kry- stalizat, którego wlasciwosci: jak mocne niebieskozielone zabarwienie i fluorescencja w stezonym kwasie siarkowym, wartosc dzialania fizjologicznego, wynoszaca 20 000 000 — 25 000 000 jednostek mysich na gram, i liczby analityczne zgadzaja sie z odnosnemi wlasciwosciami hormonu dwuhydropecherzykowego Powyzej opisane produkty reakcji wy¬ kazuja godne uwagi dzialanie fizjologicz¬ ne. Przy próbie dzialania, wykonanej na szczurach, hormon metylodwuhydropeche- rzykowy, otrzymany wedlug przykladu I — 4 —i II, wykazuje dzialanie równe mniej wie¬ cej 3 000 000 — 4 000 000 jednostek szczu¬ rzych, odpowiadajacych 25 000 000 — 33 000 000 jednostek miedzynarodowych.Hormon etylodwuhydropecherzykowy, o- trzymany wedlug przykladu III, wykazal przy próbie w sposób podobny dzialanie o wartosci ponizej 0,5 y na jednostke szczu¬ rza, odpowiadajace 2 000 000 jednostek szczurzych lub powyzej 16 000 000 jedno¬ stek miedzynarodowych na gram. Obszer¬ ne badania nad produktem reakcji hormo¬ nu meskiego gruczolu rozrodczego i jodku metylomagnezowego (przyklad IV) wyka¬ zuja dzialania o wartosci 50 y na jed¬ nostke kaplomowa. Próby byly dokonanie metoda Schoeller'a i Gehrke'ego (Wiener Archiv fur innere Medizin, tom 21, str. 329, 1931). PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe. 1. Sposób wytwarzania cennych pod wzgledem leczniczym alkoholi z hormonów gruczolów rozrodczych, ich pochodnych i fizjologicznie podobnie dzialajacych sub- stancyj syntetycznych, znamienny tern, ze na hormony gruczolów rozrodczych, ich po¬ chodne i pokrewne substancje syntetycz¬ ne dziala sie zwiazkami metaloorganicz- nemi.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamien¬ ny tern, ze stosuje sie takie zwiazki meta¬ loorganiczne, które wykazuja zdolnosc do tworzenia weglowodorów nienasyconych. Scher ing - Kahlbaum A. G. Zastepca: M. Skrzypkowski, rzecznik patentowy. Druk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. PL PL