PL216871B1 - Nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych oraz sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL216871B1 PL216871B1 PL387041A PL38704109A PL216871B1 PL 216871 B1 PL216871 B1 PL 216871B1 PL 387041 A PL387041 A PL 387041A PL 38704109 A PL38704109 A PL 38704109A PL 216871 B1 PL216871 B1 PL 216871B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- deamino
- hydrochloride
- pentamethyleneformamidine
- doxorubicin
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 359
- -1 methoxyethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 48
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 30
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 109
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 84
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 81
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 77
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical class NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 53
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 48
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 43
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 38
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 36
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 34
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 33
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 28
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 26
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 claims description 14
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 claims description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 8
- NDNUANOUGZGEPO-UHFFFAOYSA-N (s)-2-propylpiperidine Chemical compound CCCC1CCCCN1 NDNUANOUGZGEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCC(C)N1 ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- LQMMFVPUIVBYII-UHFFFAOYSA-N 2-methylmorpholine Chemical compound CC1CNCCO1 LQMMFVPUIVBYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XKGVDUUKCDEKRM-UHFFFAOYSA-N CCCCN(CC)C=N Chemical compound CCCCN(CC)C=N XKGVDUUKCDEKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 5
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WODGULJMZNRBMG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxymorpholine Chemical compound COC1CNCCO1 WODGULJMZNRBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical group CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPJOONIASVZOKB-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylmethanimidamide Chemical compound CCN(C)C=N RPJOONIASVZOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RCSSHZGQHHEHPZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylethanamine Chemical compound CNC(C)C1=CC=CC=C1 RCSSHZGQHHEHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RCSSHZGQHHEHPZ-MRVPVSSYSA-N (1r)-n-methyl-1-phenylethanamine Chemical compound CN[C@H](C)C1=CC=CC=C1 RCSSHZGQHHEHPZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COCC1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNYWGUIJLFDIPD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCCCN1 DNYWGUIJLFDIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 claims description 2
- QXZYEZKFOVLHIG-UHFFFAOYSA-N N-butyl-N-methylmethanimidamide Chemical compound C(CN(C)C=N)CC QXZYEZKFOVLHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)(C)C ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 75
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 75
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 35
- 230000004044 response Effects 0.000 description 30
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 20
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 17
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N aminomethylideneazanium;chloride Chemical class Cl.NC=N NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical class CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDTSINVSGKAPBV-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)pyridine Chemical compound COCC1=CC=CC=N1 QDTSINVSGKAPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- RAHHITDKGXOSCO-UHFFFAOYSA-N ethene;hydrochloride Chemical group Cl.C=C RAHHITDKGXOSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-dimetylową, N-etylo-N-metylową, N-butylo-N-metylową, N-tert-butylo-N-metylową, N-butylo-N-etylową lub N-etylo-N-izopropylową, albo R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1",4"-tetrametylenową, N,N-1",5"-pentametylenową, N,N-3"-oksa-1",5"-pentametylenową lub N,N-3"-aza-1",5"-pentametylenową podstawioną jednym lub dwoma takimi podstawnikami, jak metyl, etyl, propyl, metoksymetyl, metoksyetyl, metoksyfenyl lub metylofenyl, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl. Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania tych pochodnych.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych oraz sposób ich otrzymywania.
Nowe pochodne są analogami stosowanych obecnie w lecznictwie antybiotyków antracyklinowych takich jak daunorubicyna, doksorubicyna oraz idarubicyna.
Antybiotyki antracyklinowe stanowią cenną grupę cytostatyków skutecznych w terapii wielu nowotworów, lecz niestety wykazują szereg zależnych od dawki działań niepożądanych, w znacznym stopniu ograniczających zakres ich stosowania. Jednym ze sposobów zmniejszenia niepożądanych działań antracyklin są chemiczne modyfikacje cząsteczek tych cytostatyków (M. Wąsowska, I. Oszczapowicz, „Modyfikacje Antybiotyków antracyklinowych”. Farmacja Polska 60, 853-868, 2004).
Z tego powodu celem naszej działalności było otrzymanie szeregu nowych pochodnych antybiotyków antracyklinowych wykazujących w stosunku do antybiotyków macierzystych lepsze właściwości biologiczne oraz opracowanie sposobu ich wytwarzania.
Znane są pochodne wymienionych antybiotyków antracyklinowych, w których zastosowano przekształcenie grupy aminowej znajdującej się w położeniu 3' do grupy amidynowej, zawierającej reszty amin drugorzędowych. Uzyskane według opisu patentowego nr PL 186762 (1997) oraz zgłoszeń patentowych nr, nr P. 381387 (2005) i P. 381654 (2006) związki będące amidynoantracyklinami, w porównaniu do macierzystych antybiotyków, wykazały znacznie korzystniejsze właściwości biologiczne.
Wymieniony powyżej opis patentowy oraz zgłoszenia patentowe ujawniają zarówno grupę pochodnych antybiotyków antracyklinowych, będących amidynoantracyklinami, jak i sposoby ich otrzymywania. W opisie patentowym nr P1 186762 (1997) oraz w polskim zgłoszeniu patentowym nr P.
1
381387 (2005) zostały przedstawione amidynoantrcykliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza 23 atom wodoru lub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, R3 oznacza grupę metylową, grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis lub trans względem atomu azotu w pozycji 3', R4 oznacza grupę 1-fenyloetylową lub też R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1”,4”-tetrametylenową, N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenową, N,N-1”,5”-pentametylenową, N,N-1”,6”-heksametylenową lub N,N-3”-metyloaza-1”,5”-pentametylenową, niepodstawioną lub podstawioną takim podstawnikiem jak metyl lub metoksyl, zaś X oznacza 0 lub X oznacza cząsteczkę HCl. Pochodne te są wytwarzane w wyniku reakcji macierzystych antybiotyków antracyklinowych z acetalami amidów.
W omawianej reakcji, przy syntezie pochodnych daunorubicyny, doksorubicyny oraz idarubicyny, w których grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', tworzą się również, jako produkty uboczne, oksazolinoantracykliny, zawierające w położeniach 3' i 4' pierścień oksazoliny.
Jak ujawniono w zgłoszeniu patentowym P 381654 (2006) wymienione oksazolinoantracykiny w obecności amin drugorzędowych tworzą z wysoką wydajnością formamidynoantracykliny o wzorze 12 ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru Iub 3 grupę hydroksylową, R3 oznacza grupę metylową, grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', R4 oznacza grupę 1-fenyloetylową lub R3 i R4
PL 216 871 B1 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-dietylową, N,N-dipropylową, N,N-diizopropylową, N,N56
-dibutylową albo N,N-diizobutylową lub też R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1”,4”-tetrametylenową, N,N-1”,5”-pentametylenową, N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenową, N,N-1'',6”-heksametylenową, N,N-1”,7”-heptametylenową lub N,N-3”-metyloaza-1”,5”-pentametylenową, niepodstawioną lub podstawioną takim podstawnikiem jak metyl lub metoksyl albo R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają indolil, indolinyl, tiazolidynyl, imidazolil lub 1,2,4-triazolil, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl.
Stwierdzono, że przy otrzymywaniu analogicznych formamidynoantracyklin, będących pochodnymi epidaunorubicyny i epidoksorubicyny, w których grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu trans względem atomu azotu w pozycji 3', wymieniony proces cyklizacji nie zachodzi.
Według aktualnych danych zarówno patentowych jak i literaturowych nie znaleziono metody otrzymywania amidy lub związków zawierających grupę amidynową, w tym także amidynoantracyklin, w wyniku wymiany grupy aminowej, stanowiącej część ugrupowania amidynowego. Jedynym wyjątkiem są prace J. Oszczapowicz i Binh Phan Thana, według których reakcja wymiany grupy aminowej w prostych amidynach zachodzi pod wpływem działania amin, w wysokiej temperaturze około 150°C (prace niepublikowane).
Głównym problemem do rozwiązania przez nas było otrzymanie nowych amidynoantracyklin o korzystnych właściwościach biologicznych, zaś dodatkowym problemem przy próbach zastosowania metody wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym formamidynoantracyklin o wzorze 14 ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X określono uprzednio, stało się opracowanie odpowiednich warunków procesu, a przede wszystkim, z powodu dużej labilności antybiotyków antracyklinowych znaczne obniżenie wymienionej powyżej temperatury omawianej reakcji.
Rozwiązania powyższego problemu nieoczekiwanie dostarczyły wyniki naszych badań, na podstawie których stwierdzono, że reakcję wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym forma14 midynoantracyklin o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X podano uprzednio oraz, w których grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', można prowadzić pod wpływem amin drugorzędowych w temperaturze pokojowej, w wyniku czego uzyskuje się z wysoką wydajnością rożne od wyjściowych formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 2, w których część aminową ugrupowania formamidynowego stanowi reszta zastosowanej do procesu wymiany aminy drugorzędowej.
Stwierdzono także, że reakcję wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X podano uprzednio oraz, w których grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', można prowadzić pod wpływem amin drugorzędowych w temperaturze pokojowej, w wyniku czego uzyskuje się z wysoką wydajnością różne od wyjściowych formamidynoantracykliny 14 o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X podano powyżej i w którym część aminową ugrupowania formamidynowego stanowi reszta zastosowanej do procesu wymiany aminy drugorzędowej.
Udowodniono również, że przedstawiona powyżej wymiana, zachodzi również przy zastosowaniu jako substratów formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 1 z wytworzeniem formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 1 lub w grupie tych związków o wzorze ogólnym 2.
Rozwiązanie omawianego problemu dokumentują dla niniejszego wynalazku zarówno nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych, poparte wynikami badań właściwości biologicznych, stanowiących podstawę zastosowania tych związków w lecznictwie jak i sposób ich wytwarzania.
PL 216 871 B1
Głównym aspektem wynalazku są nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych o wzorze 12 ogólnym 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu 56 azotu w pozycji 3', R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-dimetylową, N-etylo-N-metylową, N-butylo-N-metylową, N-tert-butylo-N-metylową, N-butylo-N-etylową lub N-etylo-N-izopro56 pylową lub R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1”,4-tetrametylenową, N,N-1”,5”-pentametylenową, N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenową lub N,N-3”-aza-1”,5”-pentametylenową podstawioną jednym albo dwoma takimi podstawnikami jak metyl, etyl, propyl, metoksymetyl, metoksyrtyl, metoksyfenyl lub metylofenyl, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl.
Otrzymano nowe pochodne Antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 2, wybrane z grupy zawierającej:
- 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-etyloaza-1”,5”-pentametyIenoformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-3”-etyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-propyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-3''-propyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyetylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyetylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyfenylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyfenylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(4'”-metylofenylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3-metylofenylo)-aza-N,N-1”,5''-pentametylenoformamidyno]-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyloformamidyno)-doksombicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2”'-propylo)-1'',5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”-propylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-{N,N-[R-(+)-(2”'-metoksymetylo)]-1'',4”-tetrametylenoformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-{N,N-[R-(+)-(2”'-metoksymetylo)]-1”,4”-tetrametylenoformamidyno}-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-{N,N-[S-(-)-(2'”-metoksymetylo)]-1'',4”-tetrametylenoformamidyno}-doksorubicyny,
PL 216 871 B1
- 3'-deamino-3'-{N,N-[S-(-)-(2”'-metoksymetylo)]-1”,4”-tetrametylenoformamidyno}-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-{N,N-[(±)-(2”'-metoksymetylo)]-1”,4”-tetrametylenoformamidyno}-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-{N,N-[(±)-(2”'-metoksymetylo)]-1”,4”-tetrametylenoformamidyno]-doksorubicynę, - chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2”',5”'-dimetylo)-1”,4”-tetrametylenoformaidyno]-doksorubicyny, - 3'-deamino-3'-[N,N-(2”',5”'-dimetylo)-1'',4”-tetrametylenoformamidyno]-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,6”'-dimetylo)-1”,5''-pentametylenoformamidyno]-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2”',6”'-dimetylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,6'”-dimetylo)-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2”',6”'-dimetylo)-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-etyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-3”-etyloaza-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-propyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny,
- 3 '-deamino-3'-(N,N-3''-propyloaza-1”,5”-pentametylenofomiamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2”'-metoksyetylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2”'-metoksyetylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2”'-metoksyfenylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyfenylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(4'”-metylofenylo)-aza-1”,5''-pentametylenoformamidyno]-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(4”'-metylofenylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyloformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2'''-propylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”-propylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(±)-(2'”-metoksymetylo)-1”,4”-tetrametylenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(±)-(2'”-metoksymetylo)-1”,4”-tetrametylenoformamidyno]-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2”',5'”-dimetylo)-1”,4”-tetrametylenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,5”'-dimetylo)-1”,4”-tetrametylenoformamidyno]-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2”',6”'-dimetylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,6'”-dimetylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2”',6'”-dimetylo)-3”-oksa-1'',5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2”',6'”-dimetylo)-3”-oksa-1'',5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicynę - chlorowodorek 3-'deamino-3'-(N,N-3''-etyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-idarubicyny, - 3'-deamino-3'-(N,N-3”-etyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-propyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-3”-propyIoaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyetylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2”'-metoksyetylo)-aza-1'',5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicynę.
PL 216 871 B1
Każda z powyższych formamidynoantracyklin, wytworzona sposobem według wynalazku stanowi produkt zasadniczo krystaliczny, wolny od substancji amorficznej, lub produkt zasadniczo amorficzny wolny od substancji krystalicznej lub też mieszaninę obu postaci.
Wymienione nowe formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2,
R5, R6 oraz X podano uprzednio wykazują silne działanie antyproliferacyjne. W badaniach, przykładowo wobec linii komórkowej raka piersi T47D, uzyskane wartości ID50 dla otrzymanych sposobem według wynalazku pochodnych doksorubicyny są zawarte w granicach 1,5-29,3 ng/ml, podczas gdy dla macierzystej doksorubicyny wartość ID50 wynosi aż 33,1 ng/ml. Analogicznie wartości dla linii raka płuc AD549 wynoszą 10,6-160,5, zaś dla doksorubicyny odpowiednio 167,6 ng/ml.
Ostra toksyczność otrzymanych nowych formamidynoantracyklin antybiotyków (LD50) uległa znacznemu obniżeniu w porównaniu z macierzystymi antybiotykami, przykładowo, LD50 dla macierzystej doksorubicyny wynosi 12,6 mg/kg, natomiast dla omawianych pochodnych doksorubicyny wynosi 12,6 mg/kg, natomiast dla omawianych pochodnych doksorubicyny wartości LD50 zawarte są w granicach 23-50 mg/kg.
Wyraźnemu obniżeniu uległa także kardiotoksyczność nowych pochodnych. Badania przeprowadzone na myszach, którym podawano dootrzewnowo jednorazowe dawki nowych pochodnych oraz macierzystych antybiotyków w ilości odpowiadającej 75% LD50, wykazały znacznie obniżenie kardiotoksyczności zwłaszcza w zakresie takich objawów jak zanik poprzecznego prążkowania lub rozplem tkanki łącznej.
Badania zarówno LD50 jak i kardiotoksyczności prowadzone były na myszach samcach BALB/c x DBA/2 (CD2F1) pochodzących z Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej we Wrocławiu.
Indeksy oporności (RI), będące ilorazem wartości ID50 dla linii opornej, przykładowo LoVo/DX oraz ID50 dla linii wrażliwej LoVo, dla pochodnych daunorubicyny i doksorubicyny zawarte są w granicach 1,2-2,0, podczas gdy dla wymienionych macierzystych antybiotyków wynoszą 55,4-84,8. Wymienione wartości oznaczają, że w przeciwieństwie do macierzystych Antybiotyków antracyklinowych pochodne uzyskane sposobem według wynalazku przełamują całkowicie barierę oporności komórek nowotworowych.
Kolejnym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych antybiotyków 12 antracyklinowych o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w poło56 żeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-dimetylową, N-etylo-N-metylową, N-butylo-N-metylową, N-tert-butylo-N-metylową, N-butylo-N-etylową 56 lub N-etylo-N-izopropylową albo R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1”,4”-tetrametylenową, N,N-1”,5”-pentametylenową,, N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenową lub N,N-3”-aza-1”,5”-pentametylenową podstawioną jednym albo dwoma takimi podstawnikami jak metyl, etyl, propyl, metoksyl, metoksymetyl, metoksyetyl, metoksyfenyl lub metylofenyl, w postaci wolnych zasad, gdy
X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl polegający na tym, że jako substraty stosuje się for1 mamidynowe pochodne antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza 2 atom wodoru lub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, grupa hy3 droksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę 1-fenyloetylową lub R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-dietylową, N,N-dipropylową, N,N-dibutylową, N,N-diizobutylową, N,N-1”,6”-heksametylenową, N,N-1”,7”-heptametylenową lub N,N-3”-metyloaza-1'',5”-pentametylenową lub też R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1'',4”-tetrametylenową, N,N-1”,5”-pentametylenową lub N,N-3”-oksa1”,5”-pentametylenową, niepodstawioną lub podstawioną takim podstawnikiem jak metyl lub metoksyl albo R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają indolinyl lub tiazolidynyl, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl, które to pochodne w roztworze chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego lub w alkoholu alifatycznym lub też w acetonitrylu albo w ich mieszaninie 5 6 5 poddaje się reakcji z aminami drugorzędowymi o wzorze ogólnym HNR5R6, w którym znaczenie R5 i R6i przedstawione uprzednio jest takie samo jak we wzorze ogólnym 2, zawierającymi 2-12 atomów węgla, w stosunku molowym substratu oraz aminy od 1:0,9 do 1:16 i miesza się w temperaturze
5-35°C, w wyniku czego następuje wymiana grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym formami14 dynoantracyklin o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X podano uprzednio, po czym uzyskaną mieszaninę reakcyjną zagęszcza się, odparowuje kilkakrotnie z chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego lub z alkoholem alifatycznym albo z acetonitrylem, ewentualnie oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej i produkty końcowe izoluje się metodą krystalizacji z mieszaniny
PL 216 871 B1 rozpuszczalników organicznych, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl, uzyskując odmienne od wyjściowych formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X przedstawiono poprzednio, zawierające w ugrupowaniu 5 6 5 amidynowym resztę stosowanej do wymiany aminy o wzorze ogólnym -NR5R6, w którym znaczenie R5 i R6 określono uprzednio.
Następnym aspektem wynalazku jest sposób otrzymywania pochodnych antybiotyków antracy12 klinowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę
1-fenyloetylową lub R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają grupę Ν,Ν-dietylową, Ν,Ν-dipropylową, N,N-dibutylową albo N,N-diizobutylową, N,N-1”,6”-heksametylenową, N,N-1”,7'-heptametylenową lub N,N-3”-metyloaza-1”,5”-pentametylenową lub też R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1”,4”-tetrametylenową, N,N-1”,5”-pentametylenową lub albo N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenową, niepodstawioną lub podstawioną takim podstawnikiem jak metyl lub metoksyl albo R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają indolinyl lub tiazolidynyl, w postaci wolnych zasad, gdy zaś X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl, polegający na tym, że jako substraty stosuje się formamidynowe po1 chodne antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub 2 grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, grupa hydroksylowa w pozycji
4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-dimetylową, N-etylo-N-metylową, N-butylo-N-metylową, N-tert-butylo-N56
-metylową, N-butylo-N-etylową, N-etylo-N-izopropylową lub też R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1”,4”-tetrametylenową, N,N-1”,5”-pentametylenową„ N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenową, lub N,N-3”-aza-1'',5”-pentametylenową podstawioną jednym albo dwoma takimi podstawnikami jak metyl, etyl, propyl, metoksyl, metoksymetyl, metoksyetyl, metoksyfenyl lub metylofenyl, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 albo w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl, które to pochodne w roztworze chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego lub w alkoholu alifatycznym lub też w acetonitrylu albo w ich mieszaninie poddaje się reakcji z aminami drugorzędowymi o wzorze ogólnym HNR3R4, w którym znaczenie R3 i R4 przedstawione uprzednio, jest takie samo jak we wzorze ogólnym 1, zawierającymi 2-12 atomów węgla, w stosunku molowym substratu oraz aminy od 1:0,9 do 1:16 i miesza się w temperaturze 5-35°C, w wyniku czego następuje wymiana grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X podano uprzednio, po czym uzyskaną mieszaninę poreakcyjną zagęszcza się, odparowuje kilkakrotnie z chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego lub z alkoholem alifatycznym albo z acetonitrylem, ewentualnie oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej i produkty końcowe izoluje się metodą krystalizacji z mieszaniny rozpuszczalników organicznych, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl, uzyskując odmienne od wyjściowych formamidynoantracy14 kliny o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X przedstawiono poprzednio, zawierające w ugrupowaniu amidynowym resztę stosowanej do wymiany aminy o wzorze ogólnym -NR3R4, w którym znaczenie R3 i R4 określono uprzednio.
Stwierdzono ponadto, że wymiana grupy aminowej w formamidynoantracyklinach o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X przedstawiono uprzednio lub w formamidynoantracyklinach o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X określono uprzednio zachodzi pod wpływem amin drugorzędowych, także w obrębie każdej z wymienionych grup formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 1 lub 2.
Sposobem według wynalazku formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X przedstawiono uprzednio, w zależności od zastosowanej aminy o wzorze
6 1 2 5 6 ogólnym HNR5R6, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X określono powyżej, są substratami lub produktami wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym formamidynoantracyklin, zaś for14 mamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X przedstawiono uprzednio, w zależności od zastosowanej aminy o wzorze ogólnym HNR3R4, w którym znaczenie R1-R4 oraz X określono powyżej, są substratami lub produktami wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym formamidynoantracyklin.
Zgodnie z wynalazkiem jako substraty stosuje się formamidynowe pochodne antybiotyków an14 tracyklinowych o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X przedstawiono uprzednio lub formamidynowe pochodne antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X podano uprzednio, zawierające grupę hydroksylową w pozycji 4' w położeniu cis
PL 216 871 B1 względem atomu azotu w pozycji 3', wybranych z grupy obejmującej daunorubicynę, doksorubicynę oraz idarubicynę, zaś jako kolejne substraty do wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym 14 pochodnych antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X podano uprzednio lub do wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym pochodnych antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X podano powyżej, stosowane są drugorzędowe aminy alifatyczne, cykloalifatyczne lub aralkilowe, o pKa> 4,8, korzystnie o pKa> 8,0 wybrane z grupy obejmującej N,N-dimetyloaminę, N,N-dietyloaminę, N-etylo-N-metyloaminę, N,N-dipropyloaminę, N,N-dibutyloaminę, N,N-diizobutyloaminę, N-butylo-N-metyloaminę, N-tert-butylo-N-metyloaminę, N-butylo-N-etyloaminę, N-etylo-N-izopropyloaminę, R-(+)-N-metylo-1-fenyloetyloaminę, S-(-)-N-metylo-1-fenyloetyloaminę, (±)-N-metylo-1-fenyloetyloaminę, heksametylenoiminę, heptametylenoiminę, pirolidynę, 2-metylopirolidynę, 2,5-dimetylopirolidynę, R-(+)-2-(metoksymetylo)-pirolidynę, S-(-)-2-(metoksymetylo)-pirolidynę, (±)-2-(metoksymetylo)-pirolidynę, piperydynę, 2-metylopiperydynę, 3-metylopiperydynę, 4-metylopiperydynę, 2-propylopiperydynę,
2-metoksypiperydynę, 2,6-dimetyIopiperydynę, morfolinę, 2-metylomorfolinę, 2-metoksymorfolinę 2,6-dimetylomorfolinę, 1-metylopiperazynę, 1-etylopiperazynę, 1-propylopiperazynę, 1-(2-metoksyetylo)-piperazynę, 1-(2-metoksyfenylo)-piperazynę, 1-(4-metylofenylo)-piperazynę, indolinę lub tiazolidynę.
Jako rozpuszczalniki stosuje się chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych, zawierające 1-2 atomy węgla, wybrane z grupy obejmującej chlorek metylenu, chlorek etylenu lub chloroform lub też alkohole alifatyczne, zawierające 1-2 atomy węgla, wybrane z grupy obejmującej alkohol metylowy lub alkohol etylowy lub też acetonitryl albo eter naftowy lub też etery alifatyczne zawierające 4-6 atomów węgla, wybrane z grupy obejmującej eter dietylowy, eter di-n-propylowy lub eter diizopropylowy.
Zasadniczą różnicą sposobu według wynalazku i sposobów znanych ze stanu techniki są odmienne substraty. W opisie patentowym nr PL 186762 oraz w zgłoszeniu patentowym nr P. 381387 (2005), jako związki wyjściowe stosuje się macierzyste antybiotyki antracyklinowe, zaś w zgłoszeniu patentowym nr P. 381654 (2006), odpowiednio - oksazolinoantracykliny. Natomiast sposobem według wynalazku, związki o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R5, R6 oraz X określono uprzednio wytwarza się w wyniku zastosowania jako substratów formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 1, w którym
4 1 4
R1-R4 oraz X określono uprzednio lub też związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 oraz X podano uprzednio otrzymuje w wyniku zastosowania jako substratów formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R5, R6 oraz X określono uprzednio, dzięki czemu w stosunku do wymienionych powyżej metod uzyskuje się w przeliczeniu na macierzyste antybiotyki antracyklinowe kilkakrotnie wyższą wydajność końcowych formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 1 lub 2. Przykładowo, maksymalna wydajność związku o wzorze ogólnym 2, będącego oksazolinodaunorubicyną według zgłoszenia nr P 381654 (2006) - wynosi około 20%. Przy zastosowaniu jako substratu tego związku sposobem według zgłoszenia nr P 381654 w reakcji z heptametylenoiminą uzyskuje się 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heptametylenoformamidyno)-daunorubicynę, której maksymalna wydajność w mieszaninie poreakcyjnej wynosi 96,9% (przykład 23 zgłoszenia patentowego nr P 381654), jednak w przeliczeniu na macierzystą daunorubicynę wydajność tego związku wynosi tylko 19,4%. Natomiast sposobem według wynalazku wydajność w mieszaninie poreakcyjnej procesu wymiany grupy aminowej z heptametylenoiminą w szeregu formamidynoantracyklinach o wzorze ogólnym 1 wynosi 87,1-94,2%, zaś w przeliczeniu na macierzystą daunorubicynę - odpowiednio 70,8-84,1%.
Wartości te są zbliżone do wydajności otrzymywania formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 1 według opisu patentowego nr 186762 i zgłoszenia patentowego numer P 381387 (2005), w których jednak każdorazowo konieczne jest przeprowadzenie kilkustopniowej syntezy bardzo nietrwałych acetali, będących obok macierzystych antybiotyków substratami w tej metodzie, natomiast w sposobie według wynalazku substratem może być tylko jedna formamidynoantracyklina, z której pod wpływem różnych amin można otrzymać dowolną liczbę odmiennych od wyjściowej formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 1. Fakt ten potwierdzają przykłady 1-45, które ilustrują otrzymanie szeregu formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 1 przy użyciu tylko jednego chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny, będącego pochodną z grupy związków o wzorze ogólnym 2.
Istotne jest, że stosowane jako substraty formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 1, w któ14 rym znaczenie R1-R4 oraz X określono uprzednio, a także stosowane jako substraty formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X przedstawiono uprzednio, zawierające w ugrupowaniu amidynowym reszty amin, których wartość pKa wynosi >4,8, korzystnie >8,0 są łatwo dostępne. Przykładowo, do tej grupy należą formamidynoantracykliny wytworzone z macierzystych antybiotyków antracyklinowych oraz z dimetylowego acetalu N,N-dimetyloformamidu
PL 216 871 B1 o nazwie handlowej DMF-DMA (wartość pKa N,N-dimetyloaminy, której reszta znajduje się w ugrupowaniu amidynowym wynosi 11,7), przy użyciu którego wymienione formamidynoantracykliny takie jak 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicynę, 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-doksorubicynę oraz 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-idarubicynę, zarówno w postaci wolnych zasad jak i chlorowodorków uzyskuje się zarówno z wysoką wydajnością powyżej 90%. Związki te zostały następnie użyte jako substraty do reakcji wymiany grupy aminowej sposobem według wynalazku.
Ważną zaletą sposobu według wynalazku jest fakt, że formamidynoantracykliny zarówno o wzo14 rze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X określono uprzednio, jak i o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X przedstawiono powyżej są zarówno substratami jak i produktami wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym. Przykładowo w wyniku reakcji wymiany w chlorowodorku 3'-deamino-3-(N,N-3'-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny (będącego pochodną morfoliny) o stężeniu 3,3 mg/ml z 10 molowym nadmiarem piperydyny w chloroformie w mieszaninie poreakcyjnej uzyskano po 1,5 dniach mieszania 3'-deamino-3'-(N,N-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicynę z wydajnością 87,2% (przykład 51), natomiast przy zastosowaniu w identycznych warunkach jako substratu chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny (będącego pochodną piperydyny), w obecności 10 moli morfoliny, otrzymano w mieszaninie poreakcyjnej po dwóch dniach prowadzenia reakcji 3'-deamino-3'-(N,N-3'-oksa-1',5'-pentametylenoformamidyno)-daunorubicynę ze zbliżoną maksymalną wydajnością, wynoszącą 88,2% (przykład 119). Z tego powodu niektóre formamidynoantracykliny występują we wzorach ogólnych 1 jak i 2.
Istotne jest ponadto, że warunki reakcji wymiany grupy aminowej w formamidynoantracyklinach 14 o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X przedstawiono uprzednio, a także w formamidynoantracyklinach o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X są tak dobrane, że pomimo zastosowania znacznego nadmiaru aminy w przypadku większości pochodnych nie obserwuje się wyraźnego wzrostu zanieczyszczeń i końcowe produkty uzyskuje się zarówno ze stosunkowo wysoką wydajnością (77,6-94,2% w mieszaninie poreakcyjnej) jak i o wysokiej czystości >96,1%.
Stwierdzono, że na szybkość wymiany grupy aminowej w formamidynoantracyklinach o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X określono uprzednio oraz w formamidynoantracyklinach o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X podano uprzednio mają wpływ następujące czynniki:
- rodzaj macierzystego antybiotyku. Przykładowo, w przypadku użycia jako substratów takich samych pochodnych daunorubicyny i doksorubicyny wydajność uzyskanych nowych formamidynodaunorubicyn jest wyższa o około 2-6% niż w przypadku otrzymania analogicznych formamidynodoksorubicyn (przykłady 27, 28, 130, 131),
- różnica w zasadowości aminy wbudowanej do układu amidynowego wyjściowej formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 1 lub 2 oraz aminy drugorzędowej, dodawanej do mieszaniny reakcyjnej. Im większa jest ta różnica tym szybciej i z większą wydajnością uzyskuje się nową pochodną,
- ilość aminy. Korzystny nadmiar aminy zawarty jest w granicach 10-12 moli w przeliczeniu na 1 mol substratu (przykłady 51 i 52),
- rodzaj rozpuszczalnika. Najlepsze wyniki, przykładowo wydajność około 87% po jednym dniu prowadzenia reakcji, uzyskiwano przy zastosowaniu chloroformu lub acetonitrylu (przykłady 55 i 58),
- stężenie wyjściowych formamidynoantracyklin o wzorach ogólnych 1 lub 2. Najlepsze wyniki uzyskiwano przy zastosowaniu wyjściowego stężenia w granicach 6,0-13,2 mg/ml (przykłady 63-65),
- różna reaktywność amin. Najwyższą wydajność w mieszaninie reakcyjnej rzędu 87,1-94,2% otrzymywano w reakcji z heptametylenoiminą i heksametylenoiminą, zaś najniższą rzędu 70% - przy zastosowaniu indoliny lub tiazolidyny.
Należy nadmienić, że w przypadku zastosowania sposobem według wynalazku metylopiperydyn na chromatogramach HPLC dla końcowego produktu obserwuje się dwa pasma o zbliżonych czasach retencji (przykłady 6-8), wywołane izomerią typu E i Z, występującą w cząsteczkach amidyn. Maksymalna wydajność w mieszaninie poreakcyjnej końcowych formamidynoantracyklin, będących pochodnymi wymienionych metylopiperydyn, była sumą obu izomerów i wynosiła 76,0-81,6%.
Istotne jest, że w reakcji wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym w formamidy14 noantracyklinach o wzorze ogólnym 1, gdzie znaczenie R1-R4 oraz X podano uprzednio lub w formamidynoantracyklinach o wzorze ogólnym 2, gdzie znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X przedstawiono poprzednio następuje stopniowy wzrost ilości produktu, zaś po osiągnięciu w mieszaninie poreakcyjnej
PL 216 871 B1 maksimum stężenia formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 1 lub 2 obserwuje się jej powolny spadek. Z tego względu korzystne jest monitorowanie przebiegu reakcji, zaś izolację końcowego produktu należy prowadzić zaraz po osiągnięciu maksimum stężenia końcowego produktu. W oparciu o uzyskane wyniki można stwierdzić, że wymiana grupy aminowej w formamidynoantracyklinach jest nową dogodną metodą otrzymywania pochodnych antybiotyków antracyklinowych.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek w niczym nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d 1. 61,8 mg (0,1 mmola) chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczono w 4,7 ml chloroformu, po czym dodano 0,1 ml (1 mmol) heptametylenoiminy i mieszano w temperaturze pokojowej. Przebieg reakcji kontrolowano metodą HPLC stosując system firmy Waters, kolumnę Chromolith Performance RP-18e, 100-4,6 mm wraz z odpowiednią prekolumną oraz fazę zawierającą w 1 litrze 50 ml alkoholu metylowego, 450 ml acetonitrylu, 500 ml wody, 1,44 g Iaurylosiarczanu sodowego oraz 0,8 ml 85%-owego kwasu o-fosforowego.
Według powyższej metody, w mieszaninie reakcyjnej oznaczano zawartość substratu będącego chlorowodorkiem 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny, zawartość produktu, będącego 3'-deamino-3'-(N,N-1'',7”-heptametylenoformamidyno)-daunorubicyną (RT=8,5-8,7), zawartość macierzystego antybiotyku w tej reakcji, to jest daunorubicyny (RT=6,5-6,6) oraz zawartość produktów ubocznych o RT=2,6-3,0. Innym produktem ubocznym, występującym w niewielkich ilościach przy otrzymywaniu pochodnych daunorubicyny i oznaczanym jako produkt pośredni o RT= 10,2-10,4 minuty, okazała się 3'-deamino-3'-N'-O-metylidenodaunorubicyna.
Jak wynika z tabeli 1, ilustrującej zamieszczone wyniki maksymalna zawartość 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny występująca po 1 dniu mieszania wynosi 94,2%, po czym rozpoczyna się powolny spadek tej zawartości do 91,9% po 3 dniach mieszania. Z tego względu izolację otrzymanego produktu przeprowadzano z mieszaniny poreakcyjnej uzyskanej według powyższego przykładu z 1 mmola substratu po 1 dniu prowadzenia reakcji (przykład 2). Analogicznie postępowano we wszystkich zamieszczonych w niniejszym zgłoszeniu przykładach.
P r z y k ł a d 2. Postępowano analogicznie jak w przykładzie 1, lecz stosowano 618,2 mg (1 mmol) chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczonej w 47 ml chloroformu, dodano 1 ml (10 mmoli) heptametylenoiminy i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę poreakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano dwukrotnie po 25 ml chloroformu i ponownie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml mieszaniny chloroformu z alkoholem metylowym i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej stosując żel krzemionkowy 60 firmy Merck (70-230 ASTM). Produkt eluowano mieszaniną chloroformu i alkoholu metylowego. Połączone frakcje, zawierające według oznaczeń metodą HPLC produkt, zagęszczono, dodano stopniowo eter dietylowy i pozostawiono do krystalizacji w temperaturze 5-7°C. Wydzielony osad odsączono, przemyto trzykrotnie eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heptametylenoformamidyno)-daunorubicynę z wydajnością 85,5%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,1%.
Dla wzoru C35H42N2O10 obliczono N 4,31%, znaleziono N 4,27%.
Widmo IR (KBr) 1689 cm-1 pasmo grupy C=N.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C35H43N2O10 obliczono 651,2918, znaleziono 651,2916.
T a b e l a 1
Przebieg reakcji chlorowodku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu
13,2 mg/ml z 10 mmolami heptametylenoiminy, w chloroformie
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (8,5-8,7) substrat | (6,5-6,6) daunorubicyna | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2-10,4) produkt pośredni | (19,5-19,7) produkt końcowy | |
| 15 minut | 83,7 | 1,9 | 0,8 | 5,4 | 5,3 |
| 2 godziny | 58,1 | 2,2 | 1,0 | 9,5 | 27,1 |
| 4 godziny | 36,2 | 2,3 | 1,2 | 5,8 | 52,7 |
| 1 dzień | 0,6 | 2,5 | 1,6 | 0,3 | 94,2 |
| 3 dni | 0,3 | 2,9 | 2,0 | 1,0 | 91,9 |
PL 216 871 B1
P r z y k ł a d 3. Postępowano analogicznie jak w przykładzie 2, lecz pozostałość uzyskaną po odparowaniu eluatu z kolumny chromatograficznej rozpuszczono w chloroformie, dodano kolejno równomolarną ilość 0,3 N roztworu chlorowodoru w alkoholu etylowym oraz eter dietylowy i pozostawiono do krystalizacji w temperaturze 5-7°C. Wydzielony osad przesączono, przemyto trzykrotnie eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heptametylenoformamidyno)-daunorubicyny z wydajnością 82,1%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 95,9%.
Dla wzoru C35H43N2O10CI obliczono N 4,08%, znaleziono N 4,04%.
Widmo IR (KBr) 1687 cm-1, pasmo grupy C=N.
Widmo MS (Cl) m/z; (M+H)+, dla wzoru C35H43N2O10 obliczono 651,2918, znaleziono 651,2920.
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm), δ = 1,18 (d, J=6,5 Hz, 3H, C-6'), 1,48 (m, 4H, Ηγ z pierścienia heptametylenoiminy), 1,63 i 2,16 (m, 2Ηβ z pierścienia heptametylenoiminy), 2,10 i 2,25 (m, 2H, H-8), 2,28 (s, 3H, C-14), 2,92 (d, J=18,1 Hz, 2H, H-10), 3,48-3,51 (m, 4H, Ha z pierścienia heptametylenoiminy), 3,54 (bs, 1H, H-4'), 3,75 (d, J=12,7 Hz, 1H, H-3'), 3,99 (s, 3H, OCH3 przy H-4), 4,21 (q, J=6,5 Hz, 1H, H-5'), 4,93 (t, J=4,4 Hz, 1H, H-7), 5,30 (d, J=2,9 Hz, 1H, H-1'), 7,61 (dd, J=8,0 Hz i J=1,2 Hz, 1H, H-3), 7,85 (dd, J=7,6 Hz i J=1,2 Hz, 1H, H-1), 7,89 (t, J=7,8 Hz, 1H, H-2), 8,10 (s, 1H, N=CH-).
P r z y k ł a d 4. Postępowano analogicznie jak w przykładzie 3 lecz stosowano jako substrat roztwór 582,2 mg (1 mmol) 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny w 46 ml chloroformu oraz 1,4 ml (1,4 mmola) heptametylenoiminy. Maksymalną wydajność produktu w mieszaninie reakcyjnej, wynoszącą 85,1% uzyskano po 2,5 dniach prowadzenia reakcji (tabela 2). Po czterokrotnym odparowaniu zagęszczonej mieszaniny reakcyjnej z chloroformem z uzyskanej pozostałości wyizolowano, z wydajnością 80,9% chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1'',7'-heptametylenoformamidyno)-daunorubicyny, w sposób podany w przykładzie 3.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,2%.
Dla wzoru C35H43N2O10CI obliczono N 4,08%, znaleziono N 4,03%.
Widmo IR (KBr) 1686 cm-1, pasmo grupy C=N.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+ dla wzoru C35H43N2O10 obliczono 651,2918, znaleziono 651,2916.
T a b e l a 2
Przebieg reakcji 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 12,6 mg/ml z 1,4 mmolami heptametylenoiminy, w chloroformie
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (8,5-8,7) substrat | (6,5-6,6) daunorubicyna | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2-11,4) produkt pośredni | (19,5-19,7) produkt końcowy | |
| 15 minut | 79,1 | 0,8 | 0,9 | 6,5 | 9,1 |
| 3 godziny | 52,3 | 1,3 | 1,2 | 7,5 | 35,9 |
| 5 godzin | 30,8 | 1,8 | 1,9 | 7,8 | 56,2 |
| 1 dzień | 15,5 | 2,4 | 2,5 | 3,9 | 73,3 |
| 2,5 dnia | 6,1 | 2,7 | 2,9 | 1,5 | 85,1 |
| 4 dni | 4,7 | 3,0 | 3,0 | 2,5 | 84,1 |
P r z y k ł a d 5. Postępowano analogicznie jak w przykładzie 4 lecz stosowano wyjściowe stężenie chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny wynoszące 1,5 mg/ml oraz 2 mmole heptametylenoiminy. Mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 dni. Maksymalne stężenie produktu w mieszaninie poreakcyjnej, wynoszące 85,9% uzyskano po 2,5 dnia prowadzenia reakcji (tabela 3). Końcowy chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heptametylenoformamidyno)-daunorubicyny izolowano według przykładu 3, w wyniku dodania roztworu chlorowodoru w etanolu. Wydajność chlorowodorku 79,2%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 95,9%.
Dla wzoru C35H43N2O10CI obliczono N 4,08%, znaleziono N 4,03%.
Widmo IR (KBr) 1682 cm-1, pasmo grupy C=N.
PL 216 871 B1
T a b e l a 3
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 1,5 mg/ml z 2 mmolami heptametylenoiminy, w chloroformie
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (8,5-8,7) substrat | (6,5-6,6) daunorubicyna | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2-11,4) produkt pośredni | (19,5-19,7) produkt końcowy | |
| 15 minut | 83,1 | 0,9 | 0,2 | 6,4 | 6,1 |
| 3 godziny | 51,3 | 1,4 | 1,4 | 7,5 | 35,9 |
| 5 godzin | 28,8 | 1,8 | 1,6 | 7,8 | 56,2 |
| 1 dzień | 14,5 | 2,1 | 1,8 | 3,4 | 76,3 |
| 2,5 dnia | 4,1 | 2,4 | 2,7 | 2,4 | 85,9 |
| 4 dni | 1,7 | 3,0 | 3,6 | 1,9 | 85,1 |
P r z y k ł a d 6. 618,2 mg (1 mmol) chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczono w 103 ml chloroformu, dodano 0,84 ml (10 mmoli) 2-metylopiperydyny i mieszano w temperaturze 24-26°C.
Maksymalną zawartość produktu w mieszaninie reakcyjnej wynoszącą 77,6% (suma izomerów, tabela 4) uzyskano po 10 dniach prowadzenia reakcji. Po zagęszczeniu mieszaniny poreakcyjnej i oczyszczeniu pozostałości metodą chromatografii kolumnowej według przykładu 3 wydzielono chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”-metylo)-1'',5''-pentametylenoformamidyno]-daunorubicyny z wydajnością 70,1%. Do krystalizacji chlorowodorku stosowano eter dietylowy.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,3%.
Dla wzoru C34H41N2O10CI obliczono N 4,17%, znaleziono N 4,14%.
Widmo IR (KBr) 1690 cm-1, pasmo grupy C=N.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C34H41N2O10 obliczono 637,2761, znaleziono 637,2759.
T a b e l a 4
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny, o stężeniu
6,0 mg/ml, z 10 mmolami 2-metylopiperydyny w chloroformie
| \RT czas reakcji | Zawartość (w %) | |||||
| (8,5-8,7) substrat | (6,5-6,6) daunorubicyna | (2,5-3,0) produkty uboczne | (10,2-10,4) produkt pośredni | produkt końcowy | ||
| 12,1-12,2 | 15,6-15,7 | |||||
| 15 minut | 86,0 | 0,4 | 2,6 | 5,8 | 1,0 | 2,2 |
| 2 godziny | 80,4 | 1,8 | 4,1 | 6,1 | 1,2 | 2,5 |
| 1 dzień | 42,0 | 1,9 | 3,0 | 7,8 | 4,2 | 40,0 |
| 2 dni | 40,1 | 1,7 | 1,8 | 8,7 | 4,5 | 42,1 |
| 5 dni | 25,6 | 2,6 | 2,9 | 6,9 | 4,7 | 55,7 |
| 10 dni | 10,1 | 2,9 | 4,6 | 4,0 | 4,9 | 72,7 |
| 12 dni | 7,9 | 3,1 | 4,7 | 5,9 | 4,3 | 70,9 |
| 14 dni | 6,9 | 3,9 | 4,8 | 7,1 | 4,6 | 69,0 |
P r z y k ł a d 7. Postępowano jak w przykładzie 6 lecz stosowano 0,84 ml (10 mmoli)
3-metylopiperydyny. Maksymalną zawartość produktu w mieszaninie reakcyjnej wynoszącą 81,6% (suma izomerów, tabela 5) uzyskano po jednym dniu prowadzenia reakcji. Chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(3”'-metylo)-1'',5”-pentametylenoformamidyno]-daunorubicyny izolowano według przykładu 3, z wydajnością 73,5%, przy czym do krystalizacji zamiast eteru dietylowego zastosowano eter di-n-propylowy.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,9%.
Dla wzoru C34H41N2O10CI obliczono N 4,17%, znaleziono N 4,15%.
PL 216 871 B1
Widmo IR (KBr) 1688 cm-1, pasmo grupy C=N.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C34H41N2O10 obliczono 637,2761, znaleziono 637,2758.
P r z y k ł a d 8. Postępowano jak w przykładzie 6 lecz stosowano 0,84 ml 4-metylopiperydyny. Maksymalną zawartość produktu wynoszącą 79,8% (suma izomerów, tabela 6), uzyskano w mieszaninie reakcyjnej po 3 dniach prowadzenia reakcji.
Chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(4”'-metylo)-1'',5”-pentametylenoformamidyno]-daunorubicyny izolowano według przykładu 3 z wydajnością 72,2%, przy czym do krystalizacji zamiast eteru dietylowego stosowano eter naftowy.
T a b e l a 5
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny, o stężeniu 6,0 mg/ml, z 10 mmolami 3-metylopiperydyny, w chloroformie
| \RT czas reakcji | Zawartość (w %) | |||||
| (8,5-8,7) substrat | (6,5-6,6) daunorubicyna | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2-10,4) produkt pośredni | produkt końcowy | ||
| 15,7-15,8 | 16,6-16,7 | |||||
| 15 minut | 86,5 | 1,3 | 1,2 | 1,1 | 1,5 | 6,0 |
| 1 godzina | 66,0 | 2,1 | 2,1 | 2,6 | 4,5 | 19,5 |
| 2 godziny | 63,2 | 2,6 | 2,6 | 3,6 | 5,1 | 20,5 |
| 1 dzień | 8,1 | 3,5 | 2,9 | 2,5 | 12,8 | 68,8 |
| 4 dni | 7,3 | 5,7 | 3,7 | 5,7 | 11,6 | 65,5 |
| 5 dni | 5,6 | 5,9 | 3,8 | 5,8 | 10,9 | 64,2 |
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 95,9%.
Dla wzoru C34H41N2O10CI obliczono N 4,17%, znaleziono N 4,13%.
Widmo IR (KBr) 1688 cm-1, pasmo grupy C=N.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C34H41N2O10 obliczono 637,2761, znaleziono 637,2758.
P r z y k ł a d 9. 618,2 mg (1 mmol) chlorowodorku 3'-deamino-3'(N,N-dimetyIoformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczono w 47 ml chlorku etylenu, do uzyskanego roztworu o stężeniu 13,2 mg/ml dodano 1,25 ml (10 mmoli) S-(-)-N-metylo-1-fenyloetyloaminy i mieszano w temperaturze 26-28°C. Maksymalną zawartość produktu wynoszącą 78,4% otrzymano po 4 dniach prowadzenia reakcji (tabela 7).
Chlorowodorek 3'-deamino-3'-[S-(-)-N-metylo-N-(1-fenyloetylo)-formamidyno]-daunorubicyny wyodrębniano według przykładu 3, z wydajnością 73,9%, przy czym do krystalizacji chlorowodorku stosowano mieszaninę eteru dietylowego i di-n-propylowego. Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,2%.
Dla wzoru C37H41N2O10CI obliczono N 3,95%, znaleziono N 3,91%.
Widmo IR (KBr) 1685 cm-1, pasmo grupy C=N.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C37H41N2O10 obliczono 673,2761, znaleziono 673,2758.
T a b e l a 6
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny, o stężeniu 6,0 mg/ml, z 10 mmolami 4-metylopiperydyny, w chloroformie
| \RT czas reakcji | Zawartość (w %) | |||||
| (8,5-8,7) substrat | (2,6-3,0) produkty uboczne | (6,5-6,6) daunorubicyna | (10,2-10,4) produkt pośredni | produkt końcowy | ||
| 16,3-16,4 | 17,5-17,6 | |||||
| 15 minut | 87,3 | 2,7 | 1,5 | 2,7 | 0,8 | 2,4 |
| 1 godzina | 69,8 | 3,2 | 2,2 | 3,2 | 4,5 | 12,2 |
| 1 dzień | 40,4 | 4,2 | 3,6 | 4,2 | 11,6 | 34,3 |
| 2 dni | 21,8 | 5,0 | 4,4 | 5,0 | 15,5 | 45,2 |
| 3 dni | 7,0 | 5,2 | 3,8 | 3,2 | 21,0 | 58,8 |
PL 216 871 B1 cd. tabeli 6
| 4 dni | 7,5 | 6,4 | 5,2 | 7,4 | 18,5 | 55,1 |
| 5 dni | 6,6 | 6,9 | 5,4 | 7,6 | 17,3 | 53,5 |
| 6 dni | 6,0 | 9,0 | 5,6 | 7,8 | 16,8 | 52,4 |
T a b e l a 7
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 13,2 mg/ml z 10 mmolami S-(-)-N-metylo-1-fenyloetyloaminy, w chlorku etylenu
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (8,5-8,7) substrat | (6,5-6,6) daunorubicyna | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2-10,4) produkt pośredni | (24,5-24,7) produkt końcowy | |
| 15 minut | 89,8 | 0,9 | 0,9 | 2,1 | 3,5 |
| 2 godziny | 87,6 | 1,0 | 1,0 | 2,2 | 5,2 |
| 4 godziny | 77,0 | 1,1 | 1,1 | 2,9 | 16,0 |
| 6 godzin | 71,5 | 1,3 | 1,4 | 3,0 | 20,4 |
| 1 dzień | 46,5 | 1,5 | 1,5 | 3,2 | 45,9 |
| 2 dni | 33,2 | 1,4 | 1,4 | 2,2 | 60,3 |
| 4 dni | 18,5 | 1,8 | 1,8 | 2,1 | 78,4 |
| 5 dni | 15,2 | 2,8 | 2,4 | 3,5 | 75,9 |
| 6 dni | 13,4 | 3,0 | 2,8 | 3,6 | 73,8 |
P r z y k ł a d y 10-26. Stosując roztwory chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny w acetonitrylu, o stężeniach od 3,3 do 13,2 mg/ml oraz cykliczne aminy drugorzędowe takie jak pochodne pirolidyny, piperydyny, morfoliny i piperazyny, a także heksametylenoiminę, heptametylenoiminę, morfolinę lub indolinę otrzymywano formamidynowe pochodne daunorubicyny w postaci chlorowodorków lub wolnych zasad, zawierające w grupie formamidynowej reszty stosowanych w reakcji drugorzędowych amin.
Uzyskane wyniki ilustruje tabela 8.
P r z y k ł a d y 27-44. Stosując roztwory chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicyny w chloroformie o stężeniu od 3,3 do 13,2 mg/ml oraz aminy drugorzędowe, takie jak dialkiloaminy lub aralkiloaminy otrzymywano formamidynowe pochodne daunorubicyny w postaci chlorowodorków lub wolnych zasad, zawierające w grupie formamidynowej reszty stosowanych w reakcji drugorzędowych amin.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 9.
P r z y k ł a d 45. 660,2 mg (1 mmol) chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczono w 50 ml chloroformu, dodano 0,5 ml (5,0 mmoli) heptametylenoiminy i mieszano w temperaturze pokojowej. Maksymalną zawartość produktu, wynoszącą 92,2%, osiągnięto po 2 dniach prowadzenia reakcji (tabela 10). Postępowano jak w przykładzie 2 i uzyskano 3'-deamino-3'-(N,N-1'',7”-heptametylenoformamidyno)-daunorubicynę z wydajnością 84,2%, przy czym do krystalizacji produktu zastosowano eter dietylowy i eter naftowy.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,5%.
Dla wzoru C35H42N2O10 obliczono N 4,31%, znaleziono N 4,27%.
Widmo IR (KBr) 1688 cm-1, pasmo grupy C=N.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C35H43N2O10 obliczono 651,2918, znaleziono 651,2916.
P r z y k ł a d 46. Postępowano jak w przykładzie 45 lecz stosowano wyjściowe stężenie chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny, wynoszące 1,5 mg/ml oraz 0,87 ml (10 mmoli) heksametylenoiminy. Maksymalną zawartość produktu (90,8%) osiągnięto po 1,5 dnia mieszania (tabela 11). Mieszaninę poreakcyjną po oczyszczeniu na kolumnie podzielono na dwie części i izolowano końcowy produkt jako 3'-deamino-3'-(N,N-1”,6”-heksametylenoformamidyno)-daunorubicynę z wydajnością 83,5% i o czystości według oznaczeń metodą HPLC wynoszącą 96,1%.
PL 216 871 B1
Tabela 8
Otrzymywanie wolnych zasad łub chlorowodorków formamidynowych pochodnych daunonibicyny przy zastosowaniu jako substratów chlorowodorku 3’-deainino-3’-(N.N-dinietylofonnamid>no)-daiino rubicyny oraz cyklicznych amin drugorzędowych, w acetonitrylu
| Nr przyk- ładu | Stężenie subsfcratu (mg/ml) | Rodzaj i ilość użytej aminy (ramole) | Maksymalna zawartość pochodnej w mieszaninie reakcyjnej (%) | Optymalny czas reakcji (dat) | Wydajność wyizolo- wanej pochodnej (%) | X | Zawartość azotu w pochodnej obliczono/ znaleziono | Widmo MS(C1) m/z (M+H)+ obliczono/ znaleziono |
| 10 | 10,0 | N-metyło- piperazyna (8) | 80,4 | 4,0 | 74,8 | 0 | 6,59/6,55 | 6382714/ 6382712 |
| 11 | 72,1 | HC1 | 6,24/6,21 | 638,2714/ 6382711 | ||||
| 12 | 132 | heksametyle- noimina {») | 892 | 1,0 | 83,5 | lici | 4,17/4,14 | 6372761/ 6372758 |
| 13 | 10,0 | heptametyle- noimina | 90,6 | 2,0 | 82,0 | 0 | 4,31/427 | 6512918/ 6512915 |
| 14 | (12) | 80,5 | HC1 | 4,08/4,04 | 6512918/ 6512916 | |||
| 15 | 10,0 | N,N-dime- tyloamina (10) | 95,3 | 1,5 | 89,8 | 0 | 4,81/4,78 | 5832292/ 5832290 |
| 16 | 87,8 | HCI | 4,53/4,48 | 5832292/ 5832289 | ||||
| 17 | 8,0 | ixKxrfolwi& (łO) | 88,6 | 1,5 | 89,6 | HC1 | 4,24/4,20 | 6252397/ 6252395 |
| 18 | 33 | indolina (10) | 75,0 | 2,0 | 70,5 | HC1 | 4,05/4,01 | 6572448/ 6572446 |
| 19 | 10,5 | 2,5-dimetyIo- pirolidyna (11) | 89,6 | 2,5 | 85,3 | 0 | 4,40/4,38 | 6372761/ 6372759 |
| 20 | 83,6 | HCI | 4,17/4,15 | 6372761/ 6372760 | ||||
| 21 | 10,5 | 2,6-diinetyto- pipaydyna (Π) | 86,8 | 4,0 | 82,1 | 0 | 4,31/4,26 | 6512918/ 6512916 |
| 22 | 80,8 | HCI | 4,08/4,04 | 6512918/ 6512917 | ||||
| 23 | 10,5 | 2,6-diiTjetyk»- niorfoliria 00 | 87,9 | 3,5 | 84,0 | 0 | 4,29/4,27 | 6532710/ 6532708 |
| 24 | 81,0 | HCI | 4,07/4,03 | 6532710/ 6532707 | ||||
| 25 | 6,0 | 2-metylo- morfolina (10) | 90,1 | 3,0 | 842 | 0 | 4,39/4,37 | 6392554/ 6392552 |
| 26 | 6,0 | 2-metoksy- morfolina (10) | 89,0 | 2,5 | $2,3 | HCI | 4,06/4,03 | 6552503/ 65525G0 |
PL 216 871 B1
Tabela 9
Otrzymywanie wolnych zasad lub chlorowodorków formamidynowych pochodnych daunorubicyny przy zastosowaniu jako substratów chlorowodorku 3’-deamino-3’-(N,N-dimctyloformamidyno)-claimonibicyny oraz amin dnigorzędowych, w chloroformie
| Nr przykładu | Stężenie substratu (mg/mł) | Rodzaj i ilość użytej aminy (ramole) | Maksymalna zawartość pochodnej w mieszaninie reakcyjnej (%) | Optymalny czas reakcji (dni) | Wydajność wyizolowanej pochodnej (%) | X | Zawartość azotu w pochodnej obliczono/ znaleziono (%) | Widmo MS(Cl)m/z (M+H)+ obliczono/ znaleziono |
| 27 | 6,0 | N-etyloN- metyloamina (10) | 91,2 | 1,5 | 86,5 | 0 | 4,70/4,65 | 597,2448/ 5972446 |
| 28 | 83,9 | HC1 | 4,43/4,39 | 597,2448/ 5972445 | ||||
| 29 | 6,3 | N-tert-butylo- N-ntełylo- amina(lO) | 86,5 | 2,8 | 80,1 | 0 | 4,49/4,46 | 6252761/ 625,2759 |
| 30 | 782 | HC1 | 424/421 | 625,2761/ 6252758 | ||||
| 31 | 132 | R-(+)-N-tnetylo-l-fcnyloetyloansina (10) | 77,5 | 8,0 | 68,8 | HC1 | 3,95/3,91 | 6732761/ 673,2759 |
| 32 | 10,5 | N-butyio-N- etyloamma (H) | 89,6 | 2,5 | 85,3 | 0 | 4,39/4,34 | 6392918/ 639,2917 |
| 33 | 83,6 | HC1 | 4,15/4,09 | 6392918/ 639/2916 | ||||
| 34 | 6,3 | (±}-N-metylo- 1-fenyloetylo- amina(W) | 88,7 | 3,0 | 88,7 | 0 | 4,17/4,15 | 6732761/ 6732758 |
| 35 | 84,1 | HC1 | 3,95/3,93 | 6732761/ 6732758 | ||||
| 36 | 10,0 | N-etylo-N- izopropylo- amina(lO) | 89,3 | 3,5 | 85,4 | 0 | 4,49/4,45 | 6252761/ 6252759 |
| 37 | 84,4 | HC1 | 4,24/4,20 | 6252761/ 6252758 | ||||
| 38 | 8,0 | N-butylo-N- nsetyloamina (8) | 90,8 | 3,5 | 87,1 | 0 | 4,49/4,44 | 6252761/ 6252759 |
| 39 | 83,3 | HCi | 424/421 | 6252761/ 6252758 | ||||
| 40 | 6,3 | S-(-}-N-Hiety- lo-lfenylo etyloasnina(lO) | 75,9 | 6,0 | 702 | 0 | 4,17/4,14 | 6732761/ 6732759 |
| 41 | 682 | HCł | 3,95/3,91 | 6732761/ 6732760 | ||||
| 42 | 3,3 | Ν,Ν-diizobutyloamiuai 10) | 86,6 | 4,0 | 812 | HC1 | 3,99/3,96 | 667,3231/ 667,3229 |
| 43 | 3,3 | Ν,Ν-dibuty- ioamina(lO) | 86,6 | 3,5 | 78,5 | HC1 | 3,99/3,94 | 667,3231/ 667,3230 |
| 44 | 132 | NJi-dipropyloamiua (10) | 82,9 | 2,5 | 762 | HCi | 4,15/4,12 | 6392918/ 6392916 |
PL 216 871 B1
T a b e l a 10
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3''-oksa-1'',5''-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 13,2 mg/ml z 5 mmolami heptametylenoiminy, w chloroformie
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (8,8-8,9) substrat | (6,4-6,6) daunorubicyna | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2-11,4) produkt pośredni | (19,5-19,7) produkt końcowy | |
| 1 godzina | 86,1 | 0,8 | 0,7 | 4,2 | 6,1 |
| 3 godziny | 52,3 | 1,3 | 1,1 | 6,5 | 35,9 |
| 5 godzin | 38,8 | 1,8 | 1,9 | 7,9 | 45,2 |
| 1 dzień | 10,0 | 2,4 | 2,2 | 1,9 | 82,3 |
| 2 dni | 2,0 | 2,5 | 2,3 | 0,6 | 92,2 |
| 4 dni | 1,1 | 3,0 | 3,1 | 0,5 | 90,1 |
| 7 dni | 0,5 | 3,2 | 3,5 | 1,4 | 88,1 |
oraz jako chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1'',6”-heksametylenoformamidyno)-daunorubicyny z wydajnością 81,9% i o czystości według oznaczeń metodą HPLC 96,9%.
Dla wzoru C34H40N2O10 obliczono N 4,40%, znaleziono N 4,37%.
Dla wzoru C34H41N2O10CI obliczono N 4,17%, znaleziono N 4,14%.
P r z y k ł a d 47. Postępowano jak w przykładzie 45 lecz stosowano wyjściowe stężenie chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1 ”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny wynoszące 1,5 mg/ml oraz 2,0 mmole heksametylenoiminy. Maksymalną zawartość 3'-deamino-3'-(N,N-1”,6”-heksametylenoformamidyno)-daunorubicyny, wynoszącą 87,5% uzyskano po 2,5 dnia prowadzenia reakcji (tabela 12).
Otrzymaną mieszaninę poreakcyjną oczyszczano w wyniku kilkakrotnego odparowania mieszaniny poreakcyjnej z chloroformem i z pozostałości, według przykładu 3, izolowano chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,6”-heksametylenoformamidyno)-daunorubicyny, stosując do krystalizacji mieszaninę chloroformu i eteru diizopropylowego, z wydajnością 78,2%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,7%.
Dla wzoru C34H41N2O10CI obliczono N 4,17%, znaleziono N 4,15%.
Widmo IR (KBr) 1686 cm-1, pasmo grupy C=N.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C34H41N2O10 obliczono 637,2761, znaleziono 637,2759.
T a b e l a 11
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 1,5 mg/ml z 10 mmolami heksametylenoiminy, w chloroformie
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (8,8-8,9) substrat | (2,5-3,0) produkty uboczne | (6,5-6,6) daunorubicyna | (10,2-10,4) produkt pośredni | (15,9-16,1) produkt końcowy | |
| 15 minut | 90,0 | 1,2 | 0,3 | 2,9 | 1,8 |
| 1 godzina | 81,4 | 1,6 | 0,5 | 8,0 | 7,1 |
| 2 godziny | 71,2 | 1,5 | 0,5 | 9,7 | 15,2 |
| 3 godziny | 65,7 | 0,9 | 1,0 | 8,9 | 21,7 |
| 4 godziny | 59,8 | 0,7 | 1,2 | 8,6 | 26,1 |
| 1 dzień | 9,2 | 1,7 | 1,4 | 5,1 | 82,2 |
| 1,5 dnia | 1,0 | 1,9 | 1,6 | 2,1 | 90,8 |
| 2,5 dnia | 0,5 | 2,5 | 1,7 | 1,9 | 88,9 |
PL 216 871 B1
T a b e l a 12
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 1,5 mg/ml z 2 mmolami heksametylenoiminy, w chloroformie
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (8,8-8,9) substrat | (6,5-6,6) daunorubicyna | (2,5-3,0) produkty uboczne | (10,2-10,4) produkt pośredni | (11,4-11,5) produkt końcowy | |
| 15 minut | 90,2 | 1,3 | 1,3 | 2,9 | 1,6 |
| 1 godzina | 81,4 | 1,5 | 1,5 | 7,0 | 7,2 |
| 2 godziny | 72,0 | 0,5 | 0,5 | 8,7 | 16,5 |
| 3 godziny | 66,6 | 0,7 | 0,7 | 8,9 | 21,7 |
| 4 godziny | 59,9 | 0,8 | 0,8 | 8,6 | 27,9 |
| 1 dzień | 10,2 | 1,9 | 1,9 | 7,1 | 77,0 |
| 2,5 dnia | 3,0 | 2,1 | 2,2 | 2,1 | 87,5 |
| 3 dni | 2,7 | 3,1 | 3,1 | 1,1 | 85,1 |
| 5 dni | 0,2 | 4,1 | 4,4 | 3,0 | 83,8 |
P r z y k ł a d y 48-53. Stosowano chloroformowy roztwór chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 3,3 mg/ml. Roztwór ten podzielono na 5 części, do każdej z nich dodano piperydynę w stosunku molowym do substratu wynoszącym od 1:1 do 1:16 i mieszano w temperaturze pokojowej.
Uzyskane wyniki ilustruje tabela 13.
T a b e l a 13
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 3,3 mg/ml z różnymi nadmiarami piperydyny, w chloroformie
| Nr przykładu | Optymalny czas reakcji | RT Stosunek molowy substratu i aminy | Zawartość (w %) | ||||
| (8,9-9,0) substrat | (6,5-6,6) dauno- rubicyna | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2- 10,4) produkt pośredni | (11,4- 11,5) produkt końcowy | |||
| 48 | 4,0 dni | 1:1 | 20,9 | 1,5 | 0,5 | 3,1 | 69,1 |
| 49 | 2,5 dnia | 1:5 | 6,0 | 1,6 | 2,0 | 3,8 | 82,2 |
| 50 | 2,0 dni | 1:8 | 4,2 | 1,8 | 1,7 | 4,1 | 86,1 |
| 51 | 1,5 dnia | 1:10 | 2,2 | 2,0 | 2,0 | 3,0 | 87,2 |
| 52 | 1,3 dnia | 1:12 | 2,5 | 2,5 | 2,3 | 3,6 | 86,9 |
| 53 | 1,0 dzień | 1:16 | 2,8 | 3,8 | 2,9 | 5,4 | 81,6 |
P r z y k ł a d y 54-58. Stosowano roztwory chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 3,3 mg/ml w chlorku metylenu, chloroformie, chlorku etylenu, metanolu i acetonitrylu. Do każdego roztworu dodano piperydynę w stosunku molowym do substratu wynoszącym 1:5 i mieszano w temperaturze pokojowej. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 14.
P r z y k ł a d y 59-65. Stosowano roztwory chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu od 0,5 do 13,2 mg/ml, do których dodawano piperydynę w stosunku molowym do substratu wynoszącym 1:5 i mieszano w temperaturze pokojowej. Otrzymane wyniki zostały przedstawione w tabeli 15.
P r z y k ł a d y 66-82. Stosując roztwory chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny w chloroformie o stężeniu od 1,5 do 13,2 mg/ml oraz aminy drugorzędowe takie jak dialkiloaminy, pochodne pirolidyny, piperydyny i morfoliny, a także heptametylenoiminę, piperydynę lub indolinę, w nadmiarze w stosunku do substratu wynoszącym 5-10
PL 216 871 B1 moli, otrzymywano formamidynowe pochodne daunorubicyny w postaci chlorowodorków lub wolnych zasad, zawierające w grupie formamidynowej reszty stosowanych w reakcji drugorzędowych amin.
Uzyskane wyniki ilustruje tabela 16.
T a b e l a 14
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 3,3 mg/ml z piperydyną, w różnych rozpuszczalnikach
| Nr przykładu | Optymalny czas reakcji | RT Stosunek molowy substratu i aminy | Zawartość (w %) | ||||
| (8,8-8,9) substrat | (6,4-6,5) (dauno- rubicyna) | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2- 10,4) produkt pośredni | (11,4- 11,5) produkt końcowy | |||
| 54 | 1,0 dzień | chlorek metylenu | 5,1 | 5,7 | 1,6 | 0,9 | 83,5 |
| 55 | 1,3 dnia | chloroform | 4,0 | 3,5 | 3,2 | 1,4 | 87,2 |
| 56 | 1,5 dnia | chlorek etylenu | 5,0 | 4,4 | 3,1 | 0,8 | 86,3 |
| 57 | 2,0 godziny | metanol | 9,7 | 38,1 | 1,3 | 2,8 | 47,4 |
| 58 | 1,0 dzień | acetonitryl | 3,9 | 2,5 | 1,5 | 3,0 | 87,0 |
T a b e l a 15
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o różnych stężeniach z piperydyną, w stosunku molowym do substratu 1:5, w chloroformie
| Nr przykła- du | Optymalny czas reakcji | RT Stosunek molowy substratu i aminy | Zawartość (w %) | ||||
| (8,8-8,9) substrat | (6,5-6,6) (dauno- rubicyna) | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2- 10,4) produkt pośredni | (11,4- 11,5) produkt końcowy | |||
| 59 | 3,0 dni | 0,5 | 21,6 | 1,5 | 1,0 | 4,1 | 68,1 |
| 60 | 2,5 dnia | 1,5 | 12,0 | 1,7 | 1,2 | 5,1 | 74,7 |
| 61 | 2,2 dnia | 3,0 | 8,5 | 1,6 | 1,7 | 6,8 | 78,2 |
| 62 | 2,0 dni | 4,0 | 2,2 | 2,5 | 2,8 | 3,0 | 84,5 |
| 63 | 1,5 dnia | 6,0 | 2,0 | 2,0 | 1,4 | 1,8 | 88,7 |
| 64 | 1,0 dzień | 10,0 | 2,5 | 2,9 | 3,1 | 0,6 | 88,1 |
| 65 | 7,0 godzin | 13,2 | 3,2 | 2,2 | 3,9 | 0,2 | 87,9 |
PL 216 871 B1
Tabela 16
Otrzymywanie wolnych zasad lub chlorowodorków formamtdynowych pochodnych daunorubicyny przy zastosowaniu jako substratów chlorowodorku 3’-deamino-3’-(N,N3”-oksa-!”,5”-penlamety'lenoforinaini· dyno)-daunorubicyny oraz amin drugorzędowych, w chloroformie
| Nr przyk- ładu | Stężenie substrat» (mg/ml) | Rodzaj i dość użytej aminy (nunote) | Maksymalna zawartość pochodnej w mieszaninie reakcyjnej (%) | Optymalny czas reakcji (dni) | Wydajność wyizolo- wanej pochodnej (%) | * | Zawartość azotu w pochodnej obliczono/ znaleziono | Widmo MS(C1) m/z (M+il)4 obliczono/ znaleziono |
| 66 | 4,0 | indolina (10) | 72,9 | 4,0 | 68,1 | HC1 | 4,05/4,02 | 6577448/ 6577446 |
| 67 | 4,0 | Ν,Ν-ditSylo- amina(lO) | 79,5 | 1,0 | 70,5 | HC1 | 4,33/478 | 6117605/ 6117603 |
| 68 | 6,0 | 2-propylopipe- jydyna(iO) | 80,5 | 2,5 | 73,7 | 0 | 472/4,19 | 665,3074/ 665,3072 |
| 69 | ||||||||
| 71,9 | HC1 | 4,00/3,94 | 665,3074/ 665,3075 | |||||
| 70 | 1,5 | piperydyna (8) | 87,5 | 1,5 | 802 | HC1 | 475/472 | 6237605/ 6237602 |
| 71 | 13,2 | heptametyte- noinuna{5) | 92,1 | 1,0 | 85,0 | HC1 | 4,08/4,05 | 6512918/ 6512916 |
| 72 | 10,5 | S-(-)-2-metok- symetyiopi- rolidyna(lO) | 78,1 | 3,0 | 71,5 | 0 | 479/473 | 6532710/ 6532708 |
| 73 | ||||||||
| 70,8 | HC1 | 4,07/4,02 | 6532710/ 6532713 | |||||
| 74 | 10,5 | R-<+)-2- metok- symetyłopi- rolidyna(łO) | 80,1 | 2,5 | 73,5 | 0 | 479/474 | 6532710/ 6532711 |
| 75 | ||||||||
| 70,8 | HC1 | 4,07/4,03 | 6532711/ 6532709 | |||||
| 76 | 10,5 | i±>2-metoksymetylopirolidyna (10) | 792 | 3,0 | 73,5 | 0 | 479/476 | 6532710/ 6532709 |
| 77 | ||||||||
| 71,8 | HC1 | 4,07/4,02 | 6532710/ 6532708 | |||||
| 78 | 8,0 | 2,5-dimetylopirolidyna (8) | 942 | 1,0 | 89,4 | 0 | 4,40/4,36 | 6372761/ 6372759 |
| 79 | ||||||||
| 87,6 | HC1 | 4,17/4,14 | 6372761/ 6372758 | |||||
| 80 | 6,0 | 2,6-dimetyio- morfołina(8) | 88,7 | 2,0 | 83,9 | 0 | 479/474 | 6532710/ 6532708 |
| 81 | ||||||||
| 81.5 | HCi | 4,07/4,02 | 6532710/ 6532709 | |||||
| 82 | 8,0 | 2,6dinjetyło- piperydyna ® | 87,6 | 2,0 | 82,5 | HC1 | 4,08/4,03 | 6512918/ 6512916 |
PL 216 871 B1
P r z y k ł a d y 83-96. Stosując roztwory chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu od 1,5 do 13,2 mg/ml, w mieszaninie chloroformu i acetonitrylu (1:2), a także aminy drugorzędowe takie jak dialkiloaminy, pochodne pirolidyny, piperydyny lub morfoliny oraz tiazolidynę, morfolinę lub heksametylenoiminę otrzymano formamidynowe pochodne daunorubicyny w postaci chlorowodorków lub wolnych zasad, zawierające w grupie formamidynowej reszty stosowanych w reakcji drugorzędowych amin. Uzyskane wyniki ilustruje tabela 17.
P r z y k ł a d 97. 672,2 mg (1 mmol) chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1”,6”-heksametylenoformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczono w 67,2 ml chlorku metylenu, dodano 0,87 ml (10 mmoli) morfoliny i mieszano w temperaturze 26-28°C. Maksymalne stężenie 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny, wynoszące 85,9% zostało osiągnięte po 1 dniu mieszania (tabela 18). Po zagęszczeniu, a następnie po oczyszczeniu zagęszczonej mieszaniny poreakcyjnej metodą chromatografii kolumnowej chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny izolowano, według przykładu 3, z wydajnością 81,1%, przy czym przy krystalizacji stosowano mieszaninę chlorku metylenu i eteru naftowego.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,2%.
Dla wzoru C32H37N2O11CI obliczono N 4,24%, znaleziono N 4,20%.
Widmo 13C NMR (DMSO-Ó6) δ = 16,83 (C-6'), 24,07 (CH3, C-14), 29,13 (C-2'), 31,94 (C-10), 36,16 (C-8), 42,65 50,89 (Ca z pierścienia morfoliny), 53,41 (C-3'), 56,52 (CH3 przy C-4), 64,66 i 65,88 (Οβ z pierścienia morfoliny), 66,39 (C-5'), 68,28 (C-4'), 70,44 (C-7), 75,32 (C-9), 99,81 (C-1'), 118,90 (C-2), 119,64 (C-3), 136,13 (C-1), 154,11 (N=CH-N), 154,36 (C-6), 156,07 (C-11), 160,71 (C-4), 186,26 (C-12), 186,35 (C-5), 211,69 (C-13).
P r z y k ł a d 98. 672,2 mg (1 mmol) chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1”,6”-heksametylenoformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczono w 84 ml chlorku etylenu, dodano 1,21 ml (12 mmoli) heptametylenoiminy i mieszano w temperaturze 24-26°C. Maksymalną zawartość produktu będącego 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heptametylenoformamidyno)-daunorubicyną, wynoszącą 87,8% uzyskano po 1 dniu prowadzenia reakcji (tabela 19). Po zagęszczeniu mieszaniny poreakcyjnej i oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej otrzymano chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heptametylenoformamidyno)-daunombicyny, według przykładu 3, z wydajnością 81,8%. Przy krystalizacji produktu zastosowano mieszaninę chlorku metylenu, eteru diizopropylowego i eteru naftowego.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,5%.
Dla wzoru C35H43N2O10CI obliczono N 4,08%, znaleziono N 4,04%.
Widmo IR (KBr) 1689 cm-1, pasmo grupy C=N.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C35H43N2O10 obliczono 651,2918, znaleziono 651,2915.
PL 216 871 B1
Tabela 17
Otrzymywanie chlorowodorków formantidynowych pochodnych daunorubicyny przy zastosowaniu jako substratów chlorowodorku 3’-dcamino-3’-(N,N-3”-cksa-l”,5”-pentantetylenoformamidyno)-daunonibicyny oraz amin drugorzędowych, w mieszaninie chloroformu i acctonitrylu (1:2)
| Nr przykładu | Stężenie substratu (mg/ml) | Rodzaj i ilość użytej aminy (mmole) | Maksymalna zawartość pochodnej w mieszaninie reakcyjnej (%) | Optymalny czas reakcji (dni) | Wydajność wyizolo- wanej pochodnej (%) | Zawartość azotu w pochodnej obliczono/ znaleziono | Widmo MS(C1) m/z (M+H)+ obliczono/ znaleziono |
| 83 | 4,0 | N,N-dipropylo- amina(6) | 88,8 | 0,5 | 84,5 | 4,15/4,12 | 639,2918/ 639,2916 |
| 84 | 4,0 | NjSf-djety- loamina(lO) | 79,5 | 1,0 | 70,5 | 4,33/4,28 | 611,2605/ 611,2603 |
| 85 | 4,0 | tiazolidyna(ll) | 70,5 | 1,0 | 64,8 | 4,23/4,20 | 6272012/ 627,2010 |
| 86 | 6,0 | 2-metylo- piperydyna (10) | 76,5 | 11,0 | 70,1 | 4,17/4,15 | 637,2761/ 637,2758 |
| 87 | 1,5 | morfolina (8) | 87,5 | 3,0 | 802 | 4,24/4,22 | 625,2397/ 625,2395 |
| 88 | 132 | heksametyle- noimina(5) | 92,1 | 3,0 | 85,0 | 4,17/4,15 | 6372761/ 6512758 |
| 89 | 8,0 | N-etylo-N- metyloamina ...................(7).......... | 94,0 | 2,0 | 87,9 | 4,43/4,40 | 5972448/ 5972446 |
| 90 | 8,0 | N-etylo-N- izopropylo- amina(ó) | 89,8 | 2,0 | 83,8 | 4,24/4,21 | 6252761/ 6252759 |
| 91 | 8,0 | N-butyto-N- mełyłoamina (8) | 86,9 | 3,0 | 81,9 | 4,24/4,22 | 6252761/ 6252762 |
| 92 | 10,0 | N-tert-butyło- N-roetylo- anńna(lG) | 90,4 | 3,0 | 85,1 | 4,24/4,21 | 6252761/ 6252759 |
| 93 | 6,0 | N-butyło-Netyloamina (8) | 912 | 2,5 | 842 | 4,15/4,18 | 6392918/ 6392918 |
| 94 | 132 | 4-metylopiperydyna (8) | 89,8 | 2,0 | 83,2 | 4,17/4,13 | 6372761/ 6372758 |
| 95 | 132 | 2-propylopiperydyna (8) | 86,8 | 2,5 | 802 | 4,00/3,96 | 665,3074/ 665,3070 |
| 96 | 1,5 | 2-metylomorfolina (8) | 88,1 | 6,0 | 802 | 4,15/4,09 | 6392554/ 6392550 |
PL 216 871 B1
T a b e l a 18
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1'',6”-heksametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 10,0 mg/ml z 10 molami morfoliny, w chlorku metylenu
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (15,9-16,1) substrat | (2,6-3,0) produkty uboczne | (6,5-6,6) daunorubicyna | (10,2-10,4) produkt pośredni | (8,8-8,9) produkt końcowy | |
| 15 minut | 77,4 | 0,6 | 0,4 | 1,1 | 17,3 |
| 1 godzina | 47,9 | 0,9 | 0,9 | 6,4 | 43,0 |
| 4 godziny | 19,8 | 1,5 | 1,2 | 7,1 | 69,2 |
| 1 dzień | 6,3 | 2,1 | 1,4 | 3,1 | 85,9 |
| 2 dni | 4,2 | 2,7 | 3,8 | 5,3 | 82,8 |
| 3 dni | 3,6 | 4,9 | 4,5 | 5,0 | 80,1 |
T a b e l a 19
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1”,6”-heksametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 8,0 mg/ml z 12 molami heptametylenoiminy, w chlorku etylenu
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (15,9-16,1) substrat | (6,5-6,6) daunorubicyna | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2-10,4) produkt pośredni | (19,5-19,7) produkt końcowy | |
| 15 minut | 70,9 | 0,3 | 0,3 | 1,9 | 22,8 |
| 1 godzina | 44,9 | 0,6 | 0,8 | 2,9 | 47,4 |
| 3 godziny | 28,3 | 1,5 | 1,1 | 6,4 | 61,9 |
| 4 godziny | 8,1 | 1,8 | 1,6 | 5,8 | 80,2 |
| 1 dzień | 2,2 | 2,0 | 1,8 | 3,0 | 87,8 |
| 2 dni | 2,9 | 3,1 | 2,4 | 2,8 | 86,1 |
P r z y k ł a d y 99-116. Stosując roztwory chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1'',6”-heksametylenoformamidyno)-daunorubicyny w chloroformie o stężeniach od 6,0 do 13,2 mg/ml oraz cykliczne aminy drugorzędowe takie jak pochodne pirolidyny, piperydyny, morfoliny, piperazyny lub tiazolidynę otrzymano formamidynowe pochodne daunorubicyny w postaci chlorowodorków lub wolnych zasad, zawierające w grupie formamidynowej reszty stosowanych w reakcji drugorzędowych amin.
Uzyskane wyniki ilustruje tabela 20.
PL 216 871 B1
Tabela 20
Otrzymywanie wolnych zasad i chlorowodorków formamidynowych pochodnych daunorubicynypizy zastosowaniu jako substratów chlorowodorku 3’-deaniino-3,-{N,N-r’>6”-heksametylenoformaniidyno)daunombicyny oraz cyklicznych amin drugorzędowy oh, w chloroformie
| Nr przyk- ładu | Stężenie substratu (rag/ml) | Rodzaj i ilość użytej aminy (ramole) | Maksymalna zawartość pochodnej w mieszaninie poreakcyjnej (%) | Optymalny czas reakcji (dni) | Wydajność wyizolowanej pochodnej (%) | X | Zawartość azotu w pochodnej obliczono/ /znaleziono | Widmo MS(C1) m/z (M+H)+ obliczono/ znaleziono |
| 99 | 10,0 | tiazol jdyna (10) | 72,7 | 3,0 | 67,2 | HCl | 423/4,19 | 6272012/ 6272009 |
| 100 | 6,0 | 2,6-dimetyhł- piperydyna (10) | 87,6 | 2,5 | 82,1 | 0 | 4,31/428 | 6512918/ 6512916 |
| 101 | 80,8 | HCl | 4,08/4,05 | 6512918/ 6512919 | ||||
| 102 | 6,0 | 2,6-dimetylomorfolina (10) | 2,5 | 80,4 | 0 | 4,20/426 | 6532710/ 6532708 | |
| 103 | 78,1 | lici | 4,07/4,04 | 6532710/ 6532707 | ||||
| 104 | 10,5 | R-(+>2-metoksymetylopirohdyna (8) | 87,8 | 2,0 | 81,9 | 0 | 429/424 | 6532710/ 6532708 |
| 105 | 802 | HCl | 4,07/4/03 | 6532710/ 6532708 | ||||
| 106 | 10,5 | N-metylo- piperazyna (11) | 85,5 | 2,0 | 80,2 | HC1 | 624/6,20 | 6382714/ 6382715 |
| 107 | 10,5 | N-etylo- ptperazyna GD | 85,0 | 1,5 | 782 | 0 | 6,45/6,41 | 6522870/ 6522868 |
| 108 | 782 | HCł | 6,11/6,09 | 6522870/ 6522868 | ||||
| 109 | 10,5 | N-propylo (Π) | 88,5 | 3,5 | 80,8 | 0 | 6,31/628 | 666,3027/ 666/3026 |
| 110 | 78,8 | HCl | 5,99/5,95 | 666,3027/ 666,3025 | ||||
| 111 | 12,0 | l-i2-metoksy- etylo)-pipe- razyna(10) | 83,8 | 2,5 | 80,3 | 0 | 6,17/6,14 | 6822976/ 6822974 |
| 112 | ||||||||
| 79,8 | HCl | 5,86/5,82 | 6822976/ 6822975 | |||||
| 113 | 132 | l/2-rtietoksy- fenylo)-pipe- razyna (10) | 82,0 | 3,5 | 73,9 | 0 | 5,76/5,73 | 7302976/ 7302975 |
| 114 | ||||||||
| 72,4 | HCl | 5,49/5,45 | 7302976/ 7302974 | |||||
| 115 | 132 | l-(4-metyk>- fenylo)- piperazyna (10) | 79,0 | 3,0 | 72,5 | 0 | 5,89/5,85 | 714,3027/ 714,3024 |
| 116 | ||||||||
| 702 | HCl | 5,61/5,58 | 714,3027/ 714,3025 |
PL 216 871 B1
P r z y k ł a d 117. 658,2 mg chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczono w 108 ml chloroformu, dodano 1,12 ml (12 mmoli) N,N-diizobutyloaminy i mieszano w temperaturze 22-24°C. Maksymalne stężenie produktu wynoszące 86,1% uzyskano po 3 dniach prowadzenia reakcji (tabela 21). Mieszaninę poreakcyjną po zatężeniu poddano oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej według przykładu 2 i chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,5”-izobutyloformamidyno)-daunorubicyny wydzielono z wydajnością 79,8%, zgodnie z przykładem 3, w wyniku dodania 3 N roztworu chlorowodoru w alkoholu etylowym.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,2%.
Dla wzoru C36H47N2O10CI obliczono N 3,99%, znaleziono N 3,94%.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C36H47N2O10 obliczono 667,3231, znaleziono 667,3229
P r z y k ł a d 118. Postępowano analogicznie jak w przykładzie 117 lecz stosowano wyjściowe stężenie chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny w acetonitrylu wynoszące 3,3 mg/ml oraz 1,1 ml (11 mmoli) heptametylenoiminy.
Po 1 dniu mieszania w temperaturze pokojowej uzyskano maksymalne stężenie produktu wynoszące 84,9% (tabela 22). Mieszaninę poreakcyjną po zatężeniu poddano oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej według przykładu 2 i chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heptametylenoformamidyno)-daunorubicyny uzyskano z wydajnością 81,5%, sposobem podanym w przykładzie 3.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 97,1%.
Dla wzoru C35H43N2O10CI obliczono N 4,08%, znaleziono N 4,05%.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C35H43N2O10 obliczono 651,2918, znaleziono 651,2916.
P r z y k ł a d 119. Do roztworu 658,2 mg 3'-deamino-3'-(N,N-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny w 131 ml chloroformu dodano 0,87 ml (10 mmoli) morfoliny. Po 2 dniach mieszania w temperaturze pokojowej uzyskano maksymalne stężenie produktu w mieszaninie poreakcyjnej, wynoszące 88,2% (tabela 23). Produkt izolowano analogicznie jak w przykładzie 2 i otrzymano 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicynę z wydajnością 83,5%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,5%.
Dla wzoru C32H36N2O11 obliczono N 4,48%, znaleziono N 4,44%.
Widmo IR (KBr) 1690 cm-1, pasmo grupy C=N.
T a b e l a 21
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 6,0 mg/ml z 12 molami N,N-diizobutyloaminy, w chloroformie
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (11,5-11,7) substrat | (6,2-6,4) daunorubicyna | (10,2-10,4) produkt pośredni | (2,6-3,0) produkty uboczne | (31,5-31,7) produkt końcowy | |
| 5 minut | 89,6 | 1,2 | 2,9 | 0,7 | 2,2 |
| 1 godzina | 78,0 | 1,4 | 4,8 | 0,8 | 12,9 |
| 3 godziny | 60,1 | 1,6 | 6,8 | 1,6 | 29,1 |
| 1 dzień | 22,0 | 1,9 | 5,3 | 1,1 | 66,5 |
| 2 dni | 14,6 | 2,0 | 4,3 | 0,9 | 74,4 |
| 3 dni | 4,6 | 2,1 | 3,0 | 0,5 | 86,1 |
| 4 dni | 3,5 | 3,4 | 6,5 | 0,6 | 83,1 |
PL 216 871 B1
T a b e l a 22
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 3,3 mg/ml z 11 molami heptametylenoiminy, w acetonitrylu
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (11,5-11,7) substrat | (6,2-6,4) daunorubicyna | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2-10,4) produkt pośredni | (19,5-19,7) produkt końcowy | |
| 15 minut | 89,1 | 0,4 | 1,0 | 1,7 | 4,4 |
| 2 godziny | 53,9 | 0,8 | 1,4 | 5,4 | 34,1 |
| 4 godziny | 40,4 | 1,0 | 1,7 | 4,5 | 50,7 |
| 1 dzień | 20,5 | 1,3 | 2,0 | 3,7 | 71,1 |
| 3 dni | 11,2 | 1,3 | 2,3 | 2,8 | 79,5 |
| 4 dni | 4,4 | 1,4 | 2,9 | 1,9 | 88,1 |
| 5 dni | 2,4 | 1,6 | 3,1 | 3,2 | 85,9 |
T a b e l a 23
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 5,0 mg/ml z 10 molami morfoliny, w mieszaninie chloroformu i acetonitrylu w stosunku objętościowym 1:1
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (11,4-11,6) substrat | (6,4-6,5) daunorubicyna | (2,6-2,6) produkty uboczne | (10,2-10,4) produkt pośredni | (8,8-8,9) produkt końcowy | |
| 15 minut | 94,7 | 0,4 | 0,2 | 2,9 | 0,9 |
| 1 godzina | 49,8 | 0,5 | 0,7 | 4,9 | 39,2 |
| 3 godziny | 33,8 | 0,7 | 0,5 | 7,3 | 53,3 |
| 1 dzień | 10,1 | 0,9 | 1,0 | 2,4 | 84,5 |
| 2 dni | 5,3 | 1,0 | 1,3 | 0,8 | 88,2 |
| 3 dni | 4,2 | 1,5 | 1,4 | 1,3 | 86,8 |
| 4 dni | 3,0 | 2,2 | 2,1 | 2,8 | 85,9 |
T a b e l a 24
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1”,4”-tetrametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 8,0 mg/ml z 12 molami morfoliny, w mieszaninie chlorku metylenu i alkoholu etylowego w stosunku objętościowym 12:1
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (8,0-8,2) substrat | (6,5-6,6) daunorubicyna | (2,6-3,0) produkty uboczne | (10,2-10,4) produkt pośredni | (8,8-8,9) produkt końcowy | |
| 5 minut | 75,4 | 0,4 | 0,6 | 1,1 | 18,3 |
| 1 godzina | 46,9 | 0,9 | 0,9 | 5,4 | 43,4 |
| 3 godziny | 21,3 | 1,4 | 2,1 | 4,2 | 67,9 |
| 1 dzień | 14,5 | 1,8 | 2,4 | 3,3 | 74,6 |
| 2 dni | 9,2 | 1,9 | 2,5 | 3,3 | 80,1 |
| 3 dni | 8,2 | 2,4 | 2,6 | 2,3 | 84,1 |
| 4 dni | 6,3 | 2,9 | 3,6 | 2,9 | 82,6 |
| 5 dni | 6,9 | 3,0 | 3,8 | 3,0 | 81,6 |
PL 216 871 B1
P r z y k ł a d 120. 644,2 mg (1 mmol) chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-1”,4”-tetrametylenoformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczono w 80,5 ml mieszaniny chlorku metylenu i alkoholu etylowego w stosunku objętościowym 12:1 i do otrzymanego roztworu dodano 1,04 ml (12 mmoli) morfoliny.
Po 3 dniach prowadzenia reakcji w temperaturze 7-9°C uzyskano maksymalne stężenie produktu, wynoszące 84,1% (tabela 24). Produkt izolowano analogicznie jak w przykładzie 3 i otrzymano chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny z wydajnością 74,2%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,2%.
Dla wzoru C32H37N2O10CI obliczono N 4,24%, znaleziono N 4,19%.
Widmo IR (KBr) 1690 cm-1, pasmo grupy C=N.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C32H37N2O11 obliczono 625,2397, znaleziono 625,2395.
P r z y k ł a d 121. 673,2 mg (1 mmol) chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-metyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczono w 168,5 ml mieszaniny zawierającej chlorek metylenu i acetonitryl w stosunku objętościowym 1:2. Do uzyskanego roztworu o stężeniu substratu wynoszącym 4 mg/ml dodano 1,2 ml (12 mmoli) heptametylenoiminy i mieszano w temperaturze pokojowej. Maksymalne stężenie produktu w mieszaninie reakcyjnej (87,2%) uzyskano po 2,5 dniach prowadzenia reakcji (tabela 25). Produkt izolowano analogicznie jak w przykładzie 3 i uzyskano chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heptametylenoformamidyno)-daunorubicyny z wydajnością 80,1%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,1%.
Dla wzoru C35H43N2O10CI obliczono N 4,08%, znaleziono N 4,04%.
Widmo IR (KBr) 1689 cm-1, pasmo grupy C=N.
P r z y k ł a d 122. Postępowano analogicznie jak w przykładzie 121 lecz reakcję prowadzono w temperaturze 30-32°C. Maksymalne stężenie produktu w mieszaninie reakcyjnej wynoszące 86,9%, otrzymano po 1,5 dnia prowadzenia reakcji.
Produkt izolowano analogicznie jak w przykładzie 3 i uzyskano chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heptametylenoformamidyno)-daunorubicyny z wydajnością 81,2%, przy czym do krystalizacji stosowano mieszaninę eteru di-n-propylowego oraz diizopropylowego.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,1%.
Dla wzoru C35H43N2O10CI obliczono N 4,08%, znaleziono N 4,05%.
WidmoIR(KBr) 1688 cm-1, pasmo grupy C=N.
T a b e l a 25
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-metyloaza-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny o stężeniu 4,0 mg/ml z 12 molami heptametylenoiminy, w mieszaninie chlorku metylenu i acetonitrylu w stosunku objętościowym 1:2
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (7,9-8,1) substrat | (2,6-3,0) produkty uboczne | (6,5-6,6) daunorubicyna | (10,2-10,4) produkt pośredni | (19,5-19,7) produkt końcowy | |
| 5 minut | 73,4 | 0,3 | 0,3 | 1,9 | 19,8 |
| 1 godzina | 43,9 | 0,8 | 0,6 | 2,9 | 47,4 |
| 3 godziny | 28,3 | 1,1 | 1,5 | 5,8 | 62,9 |
| 4 godziny | 19,0 | 1,6 | 1,8 | 3,4 | 69,8 |
| 1 dzień | 13,1 | 2,2 | 2,2 | 2,1 | 77,1 |
| 2,5 dnia | 3,3 | 3,1 | 2,6 | 3,0 | 87,2 |
| 3,5 dnia | 3,1 | 3,3 | 2,8 | 3,5 | 85,8 |
P r z y k ł a d 123. 632,2 mg (1 mmol) chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczono w 105 ml mieszaniny chlorku metylenu i chlorku etylenu w stosunku objętościowym 1:1, następnie do otrzymanego roztworu o stężeniu 6,0 mg/ml dodano 0,87 ml (10 mmoli) heksametylenoiminy i mieszano w temperaturze 10-12°C. Maksymalne stężenie produktu, wynoszące 83,2% uzyskano po 2,5 dniach prowadzenia reakcji. Izolację prowa28
PL 216 871 B1 dzono według przykładu 3 i otrzymano chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heksametylenoformamidyno)-daunorubicyny z wydajnością 78,5%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,7%.
Widmo IR (KBr) 1686 cm-1, pasmo grupy C=N.
Dla wzoru C34H41N2O10Cl obliczono N 4,17%, znaleziono N 4,13%.
P r z y k ł a d 124. Postępowano jak w przykładzie 123 lecz stosowano chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicyny i reakcję prowadzono w temperaturze 24-26°C. Maksymalne stężenie produktu wynoszące 84,9% otrzymano po 1,5 dnia prowadzenia reakcji. Izolację prowadzono według przykładu 2 i uzyskano 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heksametylenoformamidyno)-daunorubicynę z wydajnością 80,2%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,3%.
Dla wzoru C34H41N2O10CI obliczono N 4,40%, znaleziono N 4,36%.
Widmo IR (KBr) 1688 cm-1, pasmo grupy C=N.
P r z y k ł a d 125. 660,2 mg (1 mmol) chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-daunorubicyny rozpuszczono w 66 ml mieszaniny chlorku etylenu i acetonitrylu w stosunku objętościowym 1:5, następnie do otrzymanego roztworu o stężeniu 10 mg/ml dodano 1,04 ml (12 mmoli) morfoliny i mieszano w temperaturze pokojowej. Maksymalne stężenie produktu wynoszące 83,9% otrzymano po 2 dniach prowadzenia reakcji. Izolację prowadzono według przykładu 2 i uzyskano 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicynę z wydajnością 76,2%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,1%.
Widmo IR (KBr) 1687 cm-1, pasmo grupy C=N.
Dla wzoru C32H37N2O11 obliczono N 4,48%, znaleziono N 4,43%.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C32H36N2O11 obliczono 625,2397, znaleziono 625,2395.
P r z y k ł a d 126. Jako substrat stosowano chloroformowy roztwór 676,2 mg (1 mmol) chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny o stężeniu 13,2 mg/ml, do którego dodano 1,0 ml (10 mmoli) heptametylenoiminy i mieszano w temperaturze 24-26°C. Po 2 dniach prowadzenia reakcji uzyskano maksymalną zawartość produktu w mieszaninie poreakcyjnej, wynoszącą 87,0%. (tabela 26). Przebieg reakcji kontrolowano metodą HPLC w układzie podanym w przykładzie 1. W mieszaninie reakcyjnej oznaczano zawartość substratu będącego chlorowodorkiem 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny (RT=4,9-5,0), macierzystej doksorubicyny (RT=3,9-4,1), produktu końcowego będącego chlorowodorkiem 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heptametylenoformamidyno)-doksorubicyny (RT=9,2-9,4), produktów ubocznych (RT=2,0-2,1) oraz produktu pośredniego, którym okazała się 3'-deamino-3'-N,4'-O-metylidenodoksorubicyna (RT=5,3-5,5).
Postępowano analogicznie jak w przypadku pochodnych daunorubicyny, to jest w celu ustalenia optymalnego czasu reakcji każdorazowo wykonywano próbę z 0,1 mmola substratu, a następnie w celu uzyskania końcowego produktu powtarzano próbę stosując 1 lub 2 mmole substratu.
Chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,7”-heptametylenoformamidyno)-doksorubicyny uzyskano z wydajnością 82,1%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,2%.
Dla wzoru C35H43N2O11Cl obliczono N 3,99%, znaleziono N 3,95%.
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): δ = 1,17 (d, J=6,5 Hz, 3H, C-6'), 1,50 (m, 4H, protony γ z pierścienia heptametylenoiminy), 1,64 i 2,15 (m, 2H, H-2'), 1,67 (m, 4H, protony β z pierścienia heptametylenoiminy), 2,10 i 2 20 (m, 2H, H-8), 2,92 i 2,84 (m, 2H, H-10), 3,51 (m, 4H, protony a z pierścienia heptametylenoiminy), 3,54 (bs, 1 H, H-4), 3,75 (d, J-12,7 Hz, 1 H, H-3'), 3,97 (s, 3 H, OCHa przy H-4), 4,20 (q, J=6,5 Hz, 1 H, H-5'), 4,60 (dd, J=19,5 Hz i J=4,6 Hz, 2 H, CH2OH, C-14), 4,86 (t, J=5,6 Hz, 1 H, CH2OH, C-14), 4,96 (t, J=4,4 Hz, 1 H, H-7), 5,30 (d, J=3,3 Hz, 1 H, Η-1'), 7,62 (dd, J=7,7 Hz i J=1,2 Hz, 1 H, H-3), 7,77 (dd, J=7,8 Hz i J=1,2 Hz, 1 H, H-1), 7,90 (t, J=7,8 Hz, 1 H, H-2), 8,11 (s, 1 H, N=CH-).
PL 216 871 B1
T a b e l a 26
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny o stężeniu 13,2 mg/ml z 10 molami heptametylenoiminy, w chloroformie
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (4,9-5,0) substrat | (3,9-4,1) daunorubicyna | (2,0-2,1) produkty uboczne | (5,3-5,5) produkt pośredni | (9,2-9,4) produkt końcowy | |
| 15 minut | 88,3 | 1,9 | 0,3 | 3,0 | 3,6 |
| 1 godzina | 68,4 | 1,4 | 1,5 | 4,6 | 21,7 |
| 3 godziny | 31,3 | 2,7 | 1,7 | 5,7 | 54,3 |
| 4 godziny | 19,0 | 3,8 | 2,6 | 4,5 | 65,3 |
| 1,5 dnia | 2,9 | 4,2 | 2,7 | 2,0 | 86,5 |
| 2 dni | 1,7 | 4,0 | 2,8 | 3,6 | 87,0 |
| 3 dni | 1,9 | 4,1 | 2,8 | 4,0 | 86,2 |
P r z y k ł a d 127. 654,2 mg (1 mmol) 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-doksorubicyny rozpuszczono w 50 ml chloroformu, następnie do uzyskanego roztworu o stężeniu 13,2 mg/ml dodano 0,52 ml (11 mmoli) N,N-dimetyloaminy i mieszano w temperaturze 24-25°C. Maksymalne stężenie produktu, wynoszące 89,5% uzyskano po 2,0 dniach prowadzenia reakcji. Po wyodrębnieniu produktu według przykładu 2 otrzymano 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-doksorubicynę z wydajnością 82,1%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,6%.
Dla wzoru C30H34N2O11 obliczono N 4,68%, znaleziono N 4,60%.
Widmo IR (KBr) 1689 cm-1, pasmo grupy C=N.
P r z y k ł a d 128. Postępowano analogicznie jak w przykładzie 126 lecz stosowano chloroformowy roztwór 640,2 mg (1 mmol) 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny o stężeniu 3,3 mg/ml oraz 0,13 ml (1,5 mmola)-heksametylenoiminy. Po 1,5 dnia mieszania w temperaturze 26-28°C uzyskano w mieszaninie reakcyjnej maksymalne stężenie produktu, wynoszące 84,8% (tabela 27).
Otrzymaną mieszaninę poreakcyjną zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 3 x 60 ml chloroformu i każdorazowo odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 8 ml chloroformu, dodano eter dietylowy do wystąpienia zmętnienia i pozostawiono do krystalizacji w temperaturze 6-8°C. Wydzielony osad przesączono, przemyto eterem dietylowymi i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 3'-deamino-3'-(N,N-1”,6”-heksametyIenoformamidyno)-doksorubicynę z wydajnością
78,2%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,3%.
Dla wzoru C34H40N2O11 obliczono N 4,29%, znaleziono N 4,24%.
Widmo MS (Cl) m/z (M+H)+, dla wzoru C34H41N2O11 obliczono 653,2710, znaleziono 653,2708.
T a b e l a 27
Przebieg reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny o stężeniu 3,3 mg/ml z 1,5 molami heksametylenoiminy, w chloroformie
| χ. RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (4,9-5,0) substrat | (3,9-4,1) daunorubicyna | (2,0-2,1) produkty uboczne | (5,3-5,5) produkt pośredni | (8,0-8,2) produkt końcowy | |
| 15 minut | 88,3 | 1,9 | 0,3 | 4,0 | 2,6 |
| 1 godzina | 69,4 | 1,4 | 1,5 | 4,8 | 18,7 |
| 3 godziny | 32,3 | 2,7 | 1,7 | 5,8 | 53,3 |
| 4 godziny | 18,0 | 3,8 | 2,6 | 4,9 | 66,3 |
| 10 godzin | 13,0 | 3,9 | 2,7 | 4,1 | 73,6 |
| 1,5 dnia | 3,8 | 4,2 | 2,7 | 2,1 | 84,8 |
| 2,5 dnia | 1,9 | 4,0 | 2,8 | 5,7 | 83,6 |
PL 216 871 B1
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm); δ = 1,17 (d, J=6,5 Hz, 3H, C-6'), 1,49 (m, 4H, protony γ z pierścienia heksametylenoiminy), 1,66 i 2,15 (m, 2H, H-2'), 1,68 (m, 4H, protony β z pierścienia heksametylenoiminy), 2,10 i 2,22 (m, 2H, H-8), 2,92 i 2,94 (d, J=18,1 Hz, 2 H, H-10), 3,49 (m, 4H, protony a z pierścienia heksametylenoiminy), 3,55 (bs, 1 H, H-4'), 3,76 (d, J=12,7 Hz, 1 H, H-3'), 3,97 (s, 3 H, OCH3 przy H-4), 4,21 (q, J=6,5 Hz, 1 H, H-5'), 4,60 (dd, J=19,5 Hz and J=4, Hz, 2 H, CH2OH, C-14), 4,86 (t, J=5,6 Hz, 1 H, CH2OH C-14), 4,96 (t, J=4,4 Hz, 1 H, H-7), 5,30 (d, J=3,3 Hz, 1 H, H-1'), 7,62 (dd, J=7,7 Hz and J=1,2 Hz, 1 H, H-3), 7,77 (dd, J=7,8 Hz and J=1,2 Hz, 1 H, H1), 7,90 (t, J=7,8 Hz, 1 H, H-2), 8,11 (s, 1 H, N=CH-).
P r z y k ł a d 129. Postępowano analogicznie jak w przykładzie 128 lecz stosowano roztwór 676,2 mg chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny w 51 ml mieszaniny chlorku etylenu i acetonitrylu w stosunku objętościowym 1:3. Do otrzymanego roztworu, o stężeniu 13,2 mg/ml dodano 0,58 ml (8 mmoli) piperydyny i mieszano w temperaturze 24-26°C.
Po jednym dniu mieszania uzyskano w mieszaninie reakcyjnej 85,8% produktu (tabela 28), który był izolowany według przykładu 3 jako chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny z wydajnością 79,8%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,1%.
Dla wzoru C33H39N2O11CI obliczono N 4,15%, znaleziono N 4,10%.
Widmo IR (KBr) 1690 cm-1, pasmo grupy C=N.
T a b e l a 28
Przebieg reakcji reakcji chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny o stężeniu 13,2 mg/ml z 8,0 molami piperydyny, w chloroformie
| RT czas reakcji | Zawartość (w %) | ||||
| (4,9-5,0) substrat | (3,9-4,1) daunorubicyna | (2,0-2,1) produkty uboczne | (5,3-5,5) produkt pośredni | (6,5-6,7) produkt końcowy | |
| 15 minut | 85,1 | 1,9 | 0,3 | 5,0 | 5,4 |
| 1 godzina | 71,1 | 1,4 | 0,8 | 5,2 | 19,3 |
| 2 godziny | 51,7 | 1,6 | 0,9 | 6,9 | 37,8 |
| 4 godziny | 12,9 | 6,8 | 0,6 | 2,5 | 72,6 |
| 1 dzień | 3,1 | 7,0 | 0,9 | 1,2 | 85,8 |
| 2 dni | 4,2 | 7,1 | 1,5 | 2,3 | 83,6 |
P r z y k ł a d y 130-170. Stosowano chloroformowe roztwory następujących pochodnych doksorubicyny o stężeniu 6,0 mg/ml, użytych jako substraty:
1) chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-doksorubicyny,
2) chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny,
3) chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny,
4) chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,4”-tetrametylenoformamidyno)-doksorubicyny,
5) chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-1”,6”-heksametylenoformamidyno)-doksorubicyny oraz drugorzędowe aminy takie jak dialkiloaminy, pochodne morfoliny, pirolidyny lub piperydyny otrzymano formamidynodoksorubicyny w postaci wolnych zasad lub chlorowodorków (tabela 29, przykłady 130-149), zaś przy zastosowaniu substratów 1, 2 i 5 oraz amin takich jak pochodne piperazyny, piperydyny lub pirolidyny uzyskano formamidynodoksorubicyny przedstawione w tabeli 30 (przykłady 150-170).
Wytworzone sposobem według wynalazku formamidynowe pochodne daunorubicyny zawierały w grupie formamidynowej reszty amin drugorzędowych stosowanych w reakcji.
P r z y k ł a d 171. 588,2 mg chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-idarubicyny rozpuszczono w 53,4 ml chloroformu, dodano 0,87 ml (10 mmoli) morfoliny i mieszano w temperaturze 24-26°C. Przebieg reakcji kontrolowano metodą HPLC według przykładu 1.
Maksymalne stężenie produktu, wynoszące 83,3% otrzymano po 2 dniach prowadzenia reakcji. Mieszaninę poreakcyjną zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie do pozostałości dodano 3x60 ml chloroformu i każdorazowo odparowano pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu rozPL 216 871 B1 puszczalnika rozpuszczono w 3 ml mieszaniny chloroform-eter dietylowy i uzyskany roztwór oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej zgodnie z przykładem 2.
Końcowy produkt jako chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-idarubicyny izolowano zgodnie z przykładem 3. Wydajność chlorowodorku 76,5%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,4%.
Dla wzoru C31H35N2O10CI obliczono 4,44%, znaleziono 4,39%.
Widmo IR (KBr) 1692 cm-1, pasmo grupy C=N.
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-Ó6, δ ppm): δ = 1,19 (d, J=6,5 Hz, 3H, C-6'), 2,28 (s, 3H,
H-14), 1,70 i 2,48 (m, 2H, H-2'), 2,12 i 2 23 (m, 2H, H-8), 2,92 i 3,58 (m, 2 H, H-10), 3,56 (bs, 1 H, H4'), 3,54-3,72 (m, 8H, protony z pierścienia morfoliny i H-4'), 3,78 (m, 1 H, H-3'), 3,97 (s, 3 H, OCH3 przy C-4), 4,23 (q, J=6,5 Hz, 1 H, H-5'), 4,96 (t, J=4,3 Hz, 1 H, H-7), 5,31 (d, J=2,8 Hz, 1 H, H-1'), 7,60 (dd, J=8,1 Hz i J=1,2 Hz, 1 H, H- 3), 7,86 (dd, J=7,8 Hz i J=1,2 Hz, 1 H, H-1), 7,89 (t, J=7,8 Hz, 1 H, H-2), 8,10 (s, 1H, -N=CH-).
PL 216 871 B1
Tabela 29
Otrzymywanie wolnych zasad łnb chlorowodorków fonnamidynowych pochodnych doksombicyny o przy zastosowaniu jako substratów formainidynowych pochodnych doksombicyny o stężeniu 6,0 mg/ml oraz różnych amin drugorzędowych, w chloroformie
| Nr przyk- ładu | Subs- trat*’ | Rodzaj i ilość zastosowanej aminy (mmole) | Maksymalna zawartość pochodnej w mieszaninie reakcyjnej (w %) | Optymalny czas reakcji (w dniach) | Wydajność wyizolowanej pochodnej (w%) | X*5 | Zawartość azotu obliczono/ znaleziono | Widmo MS(C1) m/z: (Μ+Η)ζ obliczono/ znaleziono: |
| 130 | 1 | N,N- dintelyłoamina (10) | 89,7 | 1,0 | 83,5 | 0 | 4,68/4,62 | 599,2241/ 599,2239 |
| 131 | 81,8 | HCl | 4,42/4,39 | 599,2241/ 599,2242/ | ||||
| 132 | 1 | N-etylo-Nmetyloamina (8) | 87,7 | 1,5 | 83,5 | 0 | 4,57/4,59 | 613,2397/ 613,2395 |
| 133 | 80,2 | HG | 4,32/4,30 | 613,2397 613,23945 | ||||
| 134 | 2 | N,N- dipropylo- amina(8) | 84,4 | 3,0 | 79,8 | HCl | 4,06/4,02 | 655,2867/ 655,2865 |
| 135 | 5 | 2,5-dime- tylopiroli- dyna(8) | 79,4 | 2,5 | 73,5 | 0 | 4,29/4,26 | 653,2710/ 653,2708 |
| 136 | 71,7 | HCl | 4,07/4,04 | 653,2710/ 653,2711 | ||||
| 137 | 26-dime- tylomorfo- Una(8) | 88,8 | 2,0 | 83,9 | 0 | 4,19/4,15 | 669,2659/ 669,2656 | |
| 138 | 80,4 | HCl | 3,97/3,92 | 669,2659/ 669,2657 | ||||
| 139 | 2,6-dime- tytopipeiy- dyna(8) | 89,8 | 2,0 | 83,2 | 0 | 4,20/4,17 | 667,2867/ 667,2866 | |
| 140 | 80,9 | HCl | 3,98/3,96 | 667,2867/ /667,2865 | ||||
| 141 | 3 | N-etylo-N- izopropylo- amina(9) | 88,5 | 2,5 | 83,9 | 0 | 4,37/4,33 | 641,2710/ 641,2708 |
| 142 | 80,5 | HCl | 4,14/4,11 | 641,2710/ 641,2709 | ||||
| 143 | 5 | 2-meteksy- morfolina (8) | 88,9 | 2,0 | 82,3 | HCl | 3,97/3,94 | 671,2452/ 671/2450 |
| 144 | J, | N-butyło-N- metylo- amina(lO) | 83,6 | 3,0 | 80,1 | 0 | 4,37/4,35 | 641,2710/ 641,2706 |
| 145 | 76,8 | HCl | 4,14/4,11 | 641,2710/ 641,2708 | ||||
| 146 | 1 | N-tert- butylo-N- metyio- amina(lO) | 79,8 | 1,0 | 72,8 | 0 | 4,37/4,35 | 641,2710/ 641,2708 |
| 147 | 70,5 | HG | 4,14/4,13 | 641,2710/ 641,2709 | ||||
| 148 | 1 | N-butylo-N- etyloamina (9) | 84,5 | 2,5 | 78,1 | 0 | 4,28/4,23 | 655,2867/ 655,2863 |
| 149 | 75,3 | HCl | 4,06/4,01 | 655,2867/ 655,2865 |
PL 216 871 B1
Tabela 30
Otrzymywanie wolnych zasad lub chlorowodorków formamidynowych pochodnych doksorubicyny o przy zastosowania jako substratów formamidynowych pochodnych doksorubicyny o stężeniu 6,0 mg/ml z oraz, pochodnych piperazyny i piperydyny, w chloroformie
| Nr przyk- ładu | Subs- trat*' | Rodzaj i ilość zastosowanej aminy (ramole) | Maksymalna zawartość pochodnej w mieszaninie reakcyjnej (w%) | Optymalny czas reakcji (w dniach) | Wydajność wyizolowanej pochodnej (w%) | X») | Zawartość azotu obliczono/ znaleziono | Widmo MS(Cl)m/z: (M+H)', obliczono/ znaleziono: |
| 150 | 1 | N-meiyło piperazyna ....... (10) | 79,5 | 1,3 | 75,4 | HC1 | 6,09/6,06 | 654,2663/ 654,2661 |
| 151 | 1 | N-ctylo- ptperazyna (8) | 77,8 | 1,6 | 71,5 | 0 | 6,30/6,27 | 668,2819/ 668,2817 |
| 152 | ||||||||
| 70,2 | HC1 | 5,97/5,93 | 668,2819/ 668,2818 | |||||
| 153 | 2 | N-propylo- piperazyna W | 76,2 | 1,8 | 72,5 | 0 | 6,16/6,10 | 682,2976/ 682,2974 |
| 154 | ||||||||
| 70,1 | HC1 | 5,85/5,81 | 682,2976/ 682,2974 | |||||
| 155 | 2 | 5-(-)-1-(2- metoksy- metylo)- piroli- litfynaflO) | 78,6 | 1,8 | 72,9 | 0 | 4,19/4,17 | 669,2659/ 669,2654 |
| 156 | ||||||||
| 71,8 | HC1 | 3,97/3,95 | 669,2659/ 669,26560 | |||||
| 157 | 5 | (±)-l-(2-me- tóksymety- lo)-piroli- dyna (8) | 79,5 | 2,0 | 74,3 | 0 | 4,19/4,16 | 669,2659/ 669,2658 |
| 158 | ||||||||
| 72,1 | HC1 | 3,97/3,95 | 669,2659/ 669,2657 | |||||
| 159 | 5 | l-(4-mety- lofenylo)- piperazyna (8) | 76,5 | 2,5 | 72,1 | 0 | 5,75/5,70 | 730,2976/ 730,2974 |
| 160 | ||||||||
| 68,8 | HC1 | 5,49/5,54 | 730,2976/ 730,2974 | |||||
| 161 | 2 | 2-propylo- piperydyna (9) | 88,9 | 1,5 | 82,9 | 0 | 4,12/4,08 | 681,3023/ 681,3020 |
| 162 | ||||||||
| 80,2 | HC1 | 3,91/3,87 | 681,3023/ 681,3021 | |||||
| 163 | 2 | l-(2-me- toksyełylo)- piperazyna (10) | 77,8 | 2,6 | 73,6 | 0 | 6,02/6,05 | 698,2925/ 698,2924 |
| 164 | ||||||||
| 70,5 | HC1 | 5,73/5,70 | 698,2925/ 698,2923 | |||||
| 165 | 5 | 2-metylopiperydyna ..............(10) | 89,0 | 2,0 | 83,5 | HC1 | 4,07/4,04 | 653,2710/ 653,2709 |
| 166 | 5 | R-(+)-2mcloksymetyloptrolidyna (10) | 83,5 | 2,0 | 79,2 | 0 | 4,19/4,15 | 669,2659/ 669,2655 |
| 167 | ||||||||
| 77,5 | HC1 | 3,97/3,94 | 669,2659/ 669,2656 | |||||
| 168 | 1 | 144-mełylo- faayło)- piperazyna <io> | 78,3 | 2,5 | 73,5 | 0 | 5,76/5,74 | 730,2976/ 730,2975 |
| 169 | ||||||||
| 70,2 | HC1 | 5,49/5,46 | 730,2976/ 730,2974 | |||||
| 170 | 2 | 3-metylopi- 5Ciydyna(9) | 80,2 | 1,5 | 73,2 | HC1 | 4,07/4,04 | 653,2710/ 653,2708 |
PL 216 871 B1
P r z y k ł a d 171. 588,2 mg chlorowodorku 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-idarubicyny rozpuszczono w 53,4 ml chloroformu, dodano 0,87 ml (10 mmoli) morfoliny i mieszano w temperaturze 24-26°C. Przebieg reakcji kontrolowano metodą HPLC według przykładu 1.
Maksymalne stężenie produktu, wynoszące 83,3% otrzymano po 1,5 dnia prowadzenia reakcji. Po zagęszczeniu mieszaniny poreakcyjnej i zgodnie z przykładem 2 po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej, a następnie stosując metodę według przykładu 3 uzyskano chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-idarubicyny z wydajnością 76,5%.
Czystość według oznaczeń metodą HPLC 96,4%.
Dla wzoru C31H35N2O10CI obliczono 4,44%, znaleziono 4,39%.
Widmo 13C NMR (DMSO-da) δ = 16,78 (C-6'), 24,05 (CH3, C-14), 29,13 (C-2'), 31,58 (C-10), 36,09 (C-8), 42,94 i 50,88 (Ca z pierścienia morfoliny), 53,41 (C-3'), 56.52 (CH3 przy C-4), 64,66 i 65,88 (Οβ z pierścienia morfoliny), 66,39 (C-5'), 68,28 (C-4'), 70,44 (C-7), 75,32 (C-9), 99,81 (C-1'), 126,59 (C-2 + C-3), 136,30 (C-1 + C-4), 154,11 (N=CH-N), 154,08 (C-6), 154,99 (C-11), 186,28 (C-12), 186,44 (C-5), 211,66 (C-13).
P r z y k ł a d y 172-220. W reakcji wymiany grupy aminowej w pochodnych idarubicyny zastosowano jako substraty następujące chloroformowe lub acetonitrylowe roztwory następujących formamidynoidarubicyn o stężeniu od 4,0 do 13,2 mg/ml;
1) chlorowodorek 3-deamino-3-(N,N-dimetyloformamidyno)-idarubicyny,
2) chlorowodorek 3-deamino-3-(N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-idarubicyny,
3) chlorowodorek 3-deamino-3-(N,N-1”,6”-heksametylenoformamidyno)-idarubicyny.
Jako drugorzędowe aminy stosowano różne aminy cykliczne takie jak indolinę, tiazolidynę, pirolidynę, piperydynę, morfolinę, N-alkilopiperazynę i ich pochodne, lub też aminy dialkilowe lub aralkilowe. Odpowiednie formamidynoidarubicyny zostały wytworzone w postaci wolnych zasad lub chlorowodorków. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 31 (przykłady 172-191); w tabeli 32 (przykłady 192-211) oraz w tabeli 33 (przykłady 211-220).
Uzyskane formamidynoidarubicyny zawierały w grupie formamidynowej reszty drugrzędowych amin stosowanych w reakcji.
PL 216 871 B1
Tabela 31
Otrzymywanie wolnych zasad lab chlorowodorków formamidynowych pochodnych idarubicyny przy zastosowaniu jako substratów formamidynowych pochodnych idarubicyny o stężeniu stężeniu od 4,0 do 13,2 mg/ml z 6,0 mg/ml i drugorzędowych, cyklicznymi amin, w chloroformie
| Nr przyk- ładu | Rodzaj i stężenie suhstratu(mg/ml) | Rodzaj i ilość zastosowanej aminy (mmole) | Maksymalna zawartość pochodnej w mieszaninie reakcyjnej (%) | Optymalny czas reakcji (dni) | Wydajność wyizolo- wanej pochodnej <%) | X*’ | Zawartość azotu (%) obliczono/ znaleziono | Widmo MS(C1) m/z: (M+H)+, dla wzoru obliczono/ znaleziono: |
| 172 | 1 (4,0) | indolma (9) | 74,5 | 1,5 | 67,5 | HC1 | 4,23/4,20 | 627,2342/ 627,2340 |
| 173 | 1 (4,0) | piperydyna (8) | 84,5 | 1,0 | 77,1 | HCl | 4,46/4,42 | 593,2499/ 593,2498 |
| 174 | 1 (6,0) | pirolidyna (9) | 80,5 | 1,5 | 76,3 | HC1 | 4,56/4,53 | 579,2342/ 579,2340 |
| 175 | 1 (6,0) | 2-metyIo- pipetydyna (10) | 82,4 | 2,0 | 76,1 | HCł | 4,36/4,30 | 607,2655/ /607,2653 |
| 176 | 1 (6,0) | 2-metylo- morfolina (8) | 77,2 | 1,5 | 71,0 | HCl | 4,36/4,41 | 609,2448/ /609,24464 |
| 177 | 1 (9) | tiazolidyna (9) | 72,8 | 1,7 | 67,4 | HCl | 4,43/4,39 | 597,1907/ 597,1905 |
| 178 | 1 | 2-propylo- pipetydyna (10) | 82,5 | 2,0 | 78,2 | 0 | 4,41/4,38 | 635,2968/ 635,2966 |
| 179 | (10,0) | 76,3 | HCl | 4,18/4,15 | 635,2968/ 635,2967 | |||
| 180 | 2 (4,0) | hcksamety- lenoimina (8) | 86,0 | 1,0 | 80,2 | HQ | 4,36/4,32 | 607,2655/ 607,2653 |
| 181 | 2 (4,0) | heptamety- lenoimina (8) | 86,1 | 1,0 | 79,5 | HCł | 4,27/4,25 | 621,2812/ 621,2810 |
| 182 | 3 (13,2 | morfolina (8) | 88,6 | 1,5 | 83,5 | HCl | 4,44/4,41 | 595,2292/ 595,2290 |
| 183 | 1 (13,2) | 2-metoksy- morfolina © | 83,6 | 1,5 | 79,4 | HCl | 4,24/4,21 | 625,2392/ 625/2390 |
| 184 | 2 | 2,6-dimety- lomorfoh- na(8) | 85,5 | 1,5 | 79,8 | 0 | 4,50/4,47 | 623,2605/ 623,2603 |
| 185 | (10,0) | 75,2 | HCl | 4,25/4,24 | 623,2605/ 623,2604 | |||
| 186 | 3 | 2,6-dimety- lopipery- dyna(8) | 86,6 | 1,5 | 80,6 | 0 | 4,52/4,50 | 621,2812/ 621,2810 |
| 187 | (13,2) | 78,9 | HCl | 4,27/4,24 | 621,2812/ 621,2809 | |||
| 188 | 3 | 2,5-dimety- lopirolidy- na(8) | 82,6 | 2,0 | 78,4 | 0 | 4,62/4,60 | 607,2655/ 607,2653 |
| 189 | (13,2) | 76.8 | HCl | 4,36/4,31 | 607,2655/ 607,2656 | |||
| 190 | 3 | (±>-l-(2metoksymetylo)-pirolidyna (10) | 80,8 | 2,0 | 76,4 | 0 | 4,504,46 | 623,2605/ 623,2603 |
| 191 | (13,2) | 74,4 | HCl | 4,25/4,21 | 623,2605/ 623,2603 |
PL 216 871 B1
Tabela 32
Otrzymywanie wolnych zasad lub chlorowodorków formamidynowych pochodnych idarubicyny przy zastosowaniu jako substratów formamidynowych pochodnych idarubicyny o stężeniu stężeniu od 4,0 do 13,2 mg/m) z 6,0 mg/ml i dnigorzędowych, dialkilowych lub aralkilowych amin, w acetomtrylu
| Nr przyk- ładu | Rodzaj i stężenie substratu(mg/ml) | Rodzaj i ilość zastosowanej aminy (mmole) | Maksymalna zawartość pochodnej w mieszaninie reakcyjnej (%) | Optymalny czas reakcji (dni) | Wydajność wyizolo- wanej pochodnej (%) | X*> | Zawartość azotu (%) obliczono/ znaleziono | Widmo MSf Cl) m/z: (M+Hf, dla wzoru obliczono/ znaleziono: |
| 192 | 1 (4,0) | N,N-dime- tyloamina (10) | 85,5 | 1,0 | 78,1 | 0 | 5,06/5,04 | 553,2186/ 553,2184 |
| 193 | 75,8 | HCI | 4,46/4,42 | 553,2186/ 553,2183 | ||||
| 194 | 1 (6,0) | N.N-dieiy- tyloamina (9) | 80,5 | 1,5 | 76,3 | 0 | 4,83/4,80 | 581,2499/ 581,2497 |
| 195 | 75,1 | HCI | 4,54/4,51 | 581,2499/ 581,2498 | ||||
| 196 | 1 (6,0) | N-etylo-N- metyio- amina (10) | 82,4 | 2,0 | 76,1 | 0 | 4,95/4,91 | 567,2342/ 567,2340 |
| 197 | 75,1 | HCI | 4,65/4,61 | 597,2342/ 597,2341 | ||||
| 198 | 2 (7) | N-butylo-N- metylo- annna (10) | 87,4 | 2,5 | 82,6 | 0 | 4,71/4,68 | 595,2655/ 595,2653 |
| 199 | 80,2 | HCI | 4,44/4,40 | 595,2655/ 595,2652 | ||||
| 200 | 3 (8) | N-butylo- N-etylo- armna(6) | 85,8 | 2,5 | 78,8 | 0 | 4,60/4,57 | 609,2812/ «>9,2810 |
| 201 | 75,4 | hq | 4,35/4,32 | 609,2812/ 609,2809 | ||||
| 202 | (10) | N,N-tertbntylo-Nmetyloamina (11) | 87,4 | 2,7 | 79,3 | 0 | 4,60/4,56 | «>9,2812/ 609,2810 |
| 203 | 77,5 | HCI | 4,35/4,31 | 609,2812/ 609,2808 | ||||
| 204 | 2 (10) | N-etylo-N- izopropylo- amina(8) | 83,2 | 2,0 | 78,6 | 0 | 4,60/4,58 | 609,2812/ 609,2809 |
| 205 | 75,5 | HCI | 4,35/4,30 | 609,2812/ 609,2809 | ||||
| 206 | 2 (8) | R-<+}-N~ metylo-1fenymetyloamina (10) | 83,3 | 2,8 | 77,8 | 0 | 4,36/4,31 | 643,2656/ 643,2654/ |
| 207 | ||||||||
| 75,3 | HCI | 4,13/4,11 | 643,2656/ 643,2653 | |||||
| 208 | 2 (10) | S-(-)-N- metylo-I- fcnytoctyło- aminailO) | 82,6 | 2,5 | 76,9 | HCI | 4,13/4,11 | 643,2656/ 643,2653 |
| 209 | 3 (6) | Ν,Ν-dibu- tyloamina , (8) | 80,8 | 2,8 | 75,1 | HCł | 4,17/4,12 | 637,3125/ 637,3123 |
| 210 | 3 ¢10) | NJN-izobu- tyloainuia (8) | 82,3 | 2,5 | 76,7 | HCI | 4,17/4,13 | 637,3125/ 637,3124 |
| 211 | 1 (4,0) | N,N~dipro- pyloamina (8) | 78,5 | 1,5 | 70,4 | κα | 4,35/4,30 | 609,2812/ 609,2810 |
PL 216 871 B1
Tabela 33
Otrzymywanie wolnych zasad lub chlorowodorków formamidynowych pochodnych idanibicyny przy zastosowaniu jako substratów formamidynowych pochodnych idanibicyny o stężeniu stężeniu od 4,0 do 13,2 mghni i pochodnych piperazyny i piperydyny, w roztworze chloroformowym
| Nr przyk- ładu | Rodzaj i stężenie substratu (mg/ml) | Rodzaj i ilość zastosowanej aminy (mmole) | Maksymalna zawartość pochodnej w mieszaninie reakcyjnej (%) | Optymalny czas reakcji (dni) | Wydaj- ność wyizolo- wanej pochodnej <%) | X*> | Zawartość azotu (%) obliczono/ znaleziono | Widmo MS(C1) m/z: (M+H)+, dla wzoru obliczono/ znaleziono: |
| 212 | 1 | N-mctylo- piperazyna (10) | 89,1 | 1,5 | 82,2 | 0 | 6,92/6,89 | 608,2608/ 608,2606 |
| 213 | (13,2) | 80,8 | HCI | 6,53/6,50 | 608,2608/ 6082607 | |||
| 214 | 2 | N-etylo piperazyna (10) | 82,5 | 1,7 | 76,3,1 | 0 | 6,76/6,71 | 622,2766/ 622,2762 |
| 215 | (10) | 74,2 | HCI | 6,39/6,37 | 622,2765/ 622,2763 | |||
| 216 | 3 | N-propylo- piperazyna (W) | 80,5 | 2,0 | 73,7 | 0 | 6,61/6,58 | 636,2921/ 636,2919 |
| 217 | (10) | 71,5 | HCI | 6,26/6,22 | 636,2921/ 636,2920 | |||
| 218 | 1 | l-(2-me- toksyetylo)- piperazyna (8)- | 79,4 | 2,5 | 73,1 | 0 | 6,45/6,41 | 652,2870/ 652,2868 |
| 219 | (6) | 70,6 | npi | 6,11/6,08 | 652,2870/ 652,2872 | |||
| 220 | 3 (8) | i-(2-me- toksyetylo)piperazyna F (8)- | 73,5 | 4,0 | 67,5 | HCI | 6,11/6,06 | 652,2870/ 652,2868 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (10)
1. Nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza 2 atom wodoru Iub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, grupa hy56 droksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-dimetylową, N-etylo-N-metylową, N-butylo-N-metylową, N-tert56
-butylo-N-metylową, N-butylo-N-etylową lub N-etylo-N-izopropylową, albo R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1”,4”-tetrametylenową, N,N-1”,5”-pentametylenową, N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenową lub N,N-3”-aza-1”,5”-pentametylenową podstawioną jednym lub dwoma takimi podstawnikami jak metyl, etyl, propyl, metoksymetyl, metoksyetyl, metoksyfenyl lub metylofenyl, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl.
PL 216 871 B1
2. Nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 2, według zastrz. 1, wybrane z grupy zawierającej:
- 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etyIo-N-metyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-etyloaza-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-3”-etyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-propyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-3”-propyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2”'-metoksyetylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyetylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyfenylo)-aza-1”,5”-pentametyIenoformamidyno]-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2”'-metoksyfenylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(4”'-metylofenylo)-aza-1”,5”-pentametyIenoformamidyno]-daunorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(4'”-metylofenylo)-aza-N,N-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-daunorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3 '-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyloformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2'''-propylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”-propylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicynę,
PL 216 871 B1
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-{N,N-[R-(+)-(2”'-metoksymetylo)]-1'',4”-tetrametylenoformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-{N,N-[R-(+)-(2'”-metoksymetylo)]-1”,4”-tetrametylenoformamidyno}-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-{N,N-[S-(-)-(2'”-metoksymetylo)]-1”,4”-tetrametylenoformamidyno}-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-{N,N-[S-(-)-(2”'-metoksymetylo)]-1”,4”-tetrametylenoformamidyno}-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-{N,N-[(±)-(2'”-metoksymetylo)]-1”,4”-tetrametylenoformamidyno}-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-{N,N-[(±)-(2”'-metoksymetylo)]-1”,4”-tetrametylenoformamidyno]-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2”',5'”-dimetylo)-1”,4”-tetrametylenoformamidyno]-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,5'”-dimetylo)-1”,4”-tetrametylenoformamidyno]-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,6'”-dimetylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'- [N,N-(2”',6”'-dimetylo)-1”,5 ”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,6'”-dimetylo)-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,6'”-dimetylo)-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-etyloaza-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-3”-etyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-propyloaza-1'',5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-3”-propyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyetylo)-aza-1'',5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2”'-metoksyetylo)-aza-1'',5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2”'-metoksyfenylo)-aza-1'',5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyfenylo)-aza-1'',5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(4'”-metylofenylo)-aza-1'',5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(4”'-metylofenylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-doksorubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-dimetyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-metyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-metyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyIoformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-tert-butylo-N-metyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-butylo-N-etyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N-etylo-N-izopropyloformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2”'-propylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2'''-propylo)-1”,5''-pentametylenoformamidyno]-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(±)-(2”'-metoksymetylo)-1”,4”-tetrametylenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(±)-(2”'-metoksymetylo)-1”,4”-tetrametylenoformamidyno]-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2”',5”'-dimetylo)-1”,4”-tetrametyIenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,5'”-dimetylo)-1'',4”-tetrametylenoformamidyno]-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2”',6”'-dimetylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,6'”-dimetylo)-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,6'”-dimetylo)-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-(2'”,6'”-dimetylo)-3”-oksa-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicynę,
PL 216 871 B1
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3''-etyloaza-1”,5''-pentametylenoformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-3''-etyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-(N,N-3”-propyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-(N,N-3”-propyloaza-1”,5”-pentametylenoformamidyno)-idarubicynę,
- chlorowodorek 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyetylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicyny,
- 3'-deamino-3'-[N,N-3”-(2'”-metoksyetylo)-aza-1”,5”-pentametylenoformamidyno]-idarubicynę.
3. Sposób otrzymywania nowych pochodnych antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy5 lową, grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-dimetylową, N-etylo-N-metylową, N-butylo-N-metylową,
N-tert-butylo-N-metylową, N-butylo-N-etylową lub N-etylo-N-izopropylową albo R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1”,4”-tetrametylenową, N,N-1'',5”-pentametylenową, N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenową lub N,N-3”-aza-1”,5”-pentametylenową podstawioną jednym albo dwoma takimi podstawnikami jak metyl, etyl, propyl, metoksyl, metoksymetyl, metoksyetyl, metoksyfenyl lub metylofenyl, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl, znamienny tym, że jako substraty stosuje się formamidynowe pochodne antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy3 lową, grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę 1-fenyloetylową lub R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-dietylową, N,N-dipropylową, N,N-dibutylową, N,N-diizobutylową, N,N-1”,6”-heksametylenową,
N,N-1”,7”-heptametylenową lub N,N-3”-metyloaza-1”,5”-pentametylenową lub też R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1”,4”-tetrametylenową, N,N-1”,5”-pentametylenową lub N,N-3”-oksa-1”,5”3
-pentametylenową, niepodstawioną lub podstawioną takim podstawnikiem jak metyl lub metoksyl albo R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają indolinyl lub tiazolidynyl, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl, które to pochodne w roztworze chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego lub w alkoholu alifatycznym lub też w acetonitrylu albo w ich mieszaninie poddaje się reakcji
5 6 5 6 z aminami drugorzędowymi o wzorze ogólnym HNR5R6, w którym znaczenie R5 i R6 przedstawione uprzednio, jest takie samo jak we wzorze ogólnym 2, zawierającymi 2-12 atomów węgla, w stosunku molowym substratu oraz aminy od 1:0,9 do 1:16 i miesza się w temperaturze 5-35°C, w wyniku czego następuje wymiana grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X podano uprzednio, po czym uzyskaną mieszaninę reakcyjną zagęszcza się, odparowuje kilkakrotnie z chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego lub z alkoholem alifatycznym albo z acetonitrylem, ewentualnie oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej i produkty końcowe, izoluje się metodą krystalizacji z mieszaniny rozpuszczalników organicznych, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl, uzyskując odmienne od wyjściowych formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X przedstawiono poprzednio, zawierające w ugrupowaniu amidynowym resztę stosowanej do wymiany aminy o wzorze ogólnym 5 6 5 6
NR5R6, w którym znaczenie R5 i R6 określono uprzednio.
4. Sposób otrzymywania pochodnych antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 1,
12 w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', R3 oznacza grupę metylową, R4 oznacza grupę 1-fenyloetylową lub R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-dietylową, N,N-dipropylową, N,N-dibutylową albo N,N-diizobutylową, N,N-1”,6”-heksametylenową, N,N-1”,7”-heptametylenową lub N,N-3”-metyloaza-1'',5”-pentametylenową, lub też R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1”,4”-tetrametylenową, N,N-1”,5”-pentametylenową lub N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenową, niepodstawioną lub podstawioną takim podstawnikiem jak metyl lub metoksyl albo R3 i R4 wraz z atomem azotu oznaczają indolinyl lub tiazolidynyl, w postaci wolnych zasad gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl, znamienny tym, że jako substraty stosuje się formamidynowe pochodne antybiotyków antracyklinowych o wzorze 12 ogólnym 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, grupa hydroksylowa w pozycji 4' znajduje się w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-dimetylową, N-etylo-N-metylową, N-butylo-N-metylową, N-tert-butylo-N-metylową, N-butylo-N-etylową, N-etylo-N56
-izopropylową lub też R5 i R6 wraz z atomem azotu oznaczają grupę N,N-1”,4”-tetrametylenową, N,N-1”,5”-pentametylenową„ N,N-3”-oksa-1”,5”-pentametylenową, lub N,N-3”-aza-1”,5”-pentametylePL 216 871 B1 nową podstawioną jednym albo dwoma takimi podstawnikami jak metyl, etyl, propyl, metoksyl, metoksymetyl, metoksyetyl, metoksyfenyl lub metylofenyl, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 albo w postaci chlorowodorków, gdy X=HCI, które to pochodne w roztworze chlorowcopochodnej węglowodoru alifatycznego lub w alkoholu alifatycznym lub też w acetonitrylu albo w ich mieszaninie poddaje się reakcji z aminami drugorzędowymi o wzorze ogólnym HNR3R4, w którym znaczenie R3 i R4 przedstawione uprzednio, jest takie samo jak we wzorze ogólnym 1, zawierającymi 2-12 atomów węgla, w stosunku molowym substratu oraz aminy od 1:0,9 do 1:16 i miesza się w temperaturze 5-35°C, w wyniku czego następuje wymiana grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym formamidynoantra14 cyklin o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X podano uprzednio, po czym uzyskaną mieszaninę poreakcyjną zagęszcza się, odparowuje kilkakrotnie z chlorowcopochodną węglowodoru alifatycznego lub z alkoholem alifatycznym albo z acetonitrylem, ewentualnie oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej i produkty końcowe izoluje się metodą krystalizacji z mieszaniny rozpuszczalników organicznych, w postaci wolnych zasad, gdy X=0 lub w postaci chlorowodorków, gdy X=HCl, uzyskując odmienne od wyjściowych formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X przedstawiono poprzednio, zawierające w ugrupowaniu amidynowym resztę stosowanej do wymiany aminy o wzorze ogólnym -NR3R4, w którym znaczenie R3 i R4 określono uprzednio.
5. Sposób według zastrz. 3 lub 4, znamienny tym, że wymiana grupy aminowej w formamidy14 noantracyklinach o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X przedstawiono uprzednio lub w formamidynoantracyklinach o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X określono uprzednio zachodzi pod wpływem amin drugorzędowych, także w obrębie każdej z wymienionych grup formamidynoantracyklin o wzorze ogólnym 1 lub 2.
6. Sposób według zastrz. 3 lub 4, znamienny tym, że formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X przedstawiono uprzednio jak i formamidynoantracykliny o wzorze ogólnym 1, w których znaczenie R1-R4 oraz X podano poprzednio są substratami lub produktami wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu amidynowym formamidynoantracyklin.
7. Sposób według zastrz. 3 lub 4, znamienny tym, że jako substraty stosuje się formamidy14 nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1-R4 oraz X przedstawiono uprzednio lub formamidynowe pochodne antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X przedstawiono uprzednio, zawierające grupę hydroksylową znajdującą się w pozycji 4' w położeniu cis względem atomu azotu w pozycji 3', wybrane z grupy obejmującej daunorubicynę, doksorubicynę oraz idarubicynę.
8. Sposób według zastrz. 3 lub 4, znamienny tym, że jako kolejne substraty do wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu formamidynowym pochodnych antybiotyków antracyklinowych o wzorze ogól14 nym 1, w którym R1-R4 oraz X przedstawiono uprzednio lub do wymiany grupy aminowej w ugrupowaniu formamidynowym o wzorze ogólnym 2, w którym znaczenie R1, R2, R5, R6 oraz X podano uprzednio stosuje się drugorzędowe aminy alifatyczne, cykloalifatyczne, lub aralkilowe o wzorach HNR3R4 lub HNR5R6, w których znaczenie R3, R4, R5 i R6 przedstawiono powyżej, o pK > 4,8, korzystnie o pK > 8,0.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako drugorzędowe aminy alifatyczne, cykloalifatyczne lub aralkilowe stosuje się aminy wybrane z grupy obejmującej N,N-dimetyloaminę, N,N-dietyloaminę, N-etylo-N-metyloaminę, N,N-dipropyloaminę, N,N-dibutyloaminę, N,N-diizobutyloaminę, N-butylo-N-metyloaminę, N-tert-butylo-N-metyloaminę, N-butylo-N-etyloaminę, N-etylo-N-izopropyloaminę, R-(+)-N-metylo-1-fenyloetyloaminę, S-(-)-N-metylo-1-fenyloetyloaminę, (±)-N-metylo-1-fenyloetyloaminę, heksametylenoiminę, heptametylenoiminę, pirolidynę, 2-metylopirolidynę, 2,5-dimetylopirolidynę, R-(+)-2-(metoksymetylo)-pirolidynę, S-(-)-2-(metoksymetylo)-pirolidynę, (±)-2-(metoksy-metylo)-pirolidynę, piperydynę, 2-metylopiperydynę, 3-metylopiperydynę, 4-metylopiperydynę, 2-propylopiperydynę, 2-metoksypiperydynę, 2,6-dimetylopiperydynę, morfolinę, 2-metylomorfolinę, 2-metoksymorfolinę, 2,6-dimetylomorfolinę, 1-metylopiperazynę, 1-etylopiperazynę, 1-propylopiperazynę, 1-(2-metoksyetylo)-piperazynę, 1-(2-metoksyfenylo)-piperazynę, 1-(4-metylofenylo)-piperazynę, indolinę lub tiazolidynę.
10. Sposób według zastrz. 3 lub 4, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych, zawierające 1-2 atomy węgla, wybrane z grupy obejmującej chlorek metylenu, chlorek etylenu lub chloroform lub też alkohole alifatyczne, zawierające 1-2 atomy węgla, wybrane z grupy obejmującej alkohol metylowy lub alkohol etylowy lub też acetonitryl albo eter naftowy lub etery alifatyczne, zawierające 4-6 atomów węgla wybrane z grupy obejmującej eter dietylowy, eter di-n-propylowy lub diizopropylowy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL387041A PL216871B1 (pl) | 2009-01-15 | 2009-01-15 | Nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych oraz sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL387041A PL216871B1 (pl) | 2009-01-15 | 2009-01-15 | Nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych oraz sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL387041A1 PL387041A1 (pl) | 2010-07-19 |
| PL216871B1 true PL216871B1 (pl) | 2014-05-30 |
Family
ID=42370719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL387041A PL216871B1 (pl) | 2009-01-15 | 2009-01-15 | Nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych oraz sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216871B1 (pl) |
-
2009
- 2009-01-15 PL PL387041A patent/PL216871B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL387041A1 (pl) | 2010-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71942B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4'-demetyl-epipodofyllotoxin-beta-d-etyliden-glukosid och mellanprodukt som anvaends vi foerfarandet | |
| US20230117777A1 (en) | Methylation of mcl-1 compounds | |
| CS329491A3 (en) | Process for preparing piperazine derivatives | |
| CN116768890A (zh) | 一种维奈克拉杂质对照品及其制备方法 | |
| EP2277884A1 (en) | Anthracycline antibiotic derivatives with high activity, preparation methods and uses thereof | |
| NO784299L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-spectinomycylamin | |
| JPS63145295A (ja) | アントラサイクリン誘導体 | |
| Zhang et al. | Antitumor Agents. 148. Synthesis and Biological Evaluation of Novel 4. beta.-Amino Derivatives of Etoposide with Better Pharmacological Profiles | |
| WO1997003957A1 (en) | Bis-(2-haloethyl)aminophenyl substituted distamycin derivatives as antitumor and antiviral agents | |
| JPWO2004106352A1 (ja) | アルドヘキソピラノース中間体の製造法 | |
| US6465522B1 (en) | Anthraquinone anticancer drugs | |
| NZ225089A (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0490878A1 (en) | New 3'-(4-Morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| KR102205843B1 (ko) | 9-아미노메틸 치환된 테트라사이클린 화합물의 결정형 및 그것의 제조 방법 | |
| EP0128670A1 (en) | 4-Demethoxy-3'-deamino-3'(4-morpholinyl) derivatives of anthracycline anticancer antibiotics | |
| WO2021207210A1 (en) | Methods for synthesis of chk1 inhibitors | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| RU2563453C2 (ru) | Способ аралкилирования 4'-гидроксильной группы антрациклинов | |
| CN100528824C (zh) | β-榄香烯单取代醚衍生物及其合成方法和用途 | |
| FI80440C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat. | |
| PL214399B1 (pl) | Sposób otrzymywania pochodnych antybiotyków antracyklinowych i otrzymane nowe pochodne antybiotyków antracyklinowych | |
| JP5478612B2 (ja) | コルヒチンおよびチオコルヒチンのグリコシド化の方法 | |
| JPS61176590A (ja) | ７−ｎ−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法及び抗腫瘍剤 | |
| CN101161290B (zh) | β-榄香烯聚乙二醇胺衍生物及其合成方法和用途 | |
| EP4630114A1 (en) | New cyanopyridine khk inhibitor compounds |