PL212356B1 - Zastosowanie inhibitorów kinazy I K B - Google Patents
Zastosowanie inhibitorów kinazy I K BInfo
- Publication number
- PL212356B1 PL212356B1 PL373568A PL37356803A PL212356B1 PL 212356 B1 PL212356 B1 PL 212356B1 PL 373568 A PL373568 A PL 373568A PL 37356803 A PL37356803 A PL 37356803A PL 212356 B1 PL212356 B1 PL 212356B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pain
- alkyl
- group
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 68
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 55
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 pitimidine Chemical compound 0.000 claims description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound O=C1NN=CO1 WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-one Chemical compound O=C1CON=N1 ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 3
- FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-one Chemical compound OC=1C=CON=1 FUOSTELFLYZQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IGAVZWMNOPFOCW-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-thiadiazol-5-one Chemical compound O=C1NC=NS1 IGAVZWMNOPFOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004373 mandible Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- LFMFPKKYRXFHHZ-UHFFFAOYSA-N R24 Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC1=NC(N)=C(C=CC=C2)C2=N1 LFMFPKKYRXFHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010053692 Wound complication Diseases 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 abstract 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 28
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 24
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 19
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- HDAJRPWVPFVJBR-NRFANRHFSA-N (2s)-3-(n-phenylanilino)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HDAJRPWVPFVJBR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VGPFMJFWIPSHJO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2NC3=CC=C(C=C3C=2)C(O)=O)=N1 VGPFMJFWIPSHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOXACXFLIUKDSI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C(O)=O)=N1 GOXACXFLIUKDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GVTZVNRRGNBOJF-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C(OC)OC)=N1 GVTZVNRRGNBOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- OVRSIQWVIJSERH-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-4,4-dimethoxypent-1-en-3-one Chemical compound COC(C)(OC)C(=O)C=CN(C)C OVRSIQWVIJSERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DFZIBCAWOSFLFR-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,1-dimethoxybut-3-en-2-one Chemical compound COC(OC)C(=O)C=CN(C)C DFZIBCAWOSFLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 5
- ZFJWJZBTDLNTKE-DEOSSOPVSA-N n-[(2s)-1-amino-1-oxo-3-(n-phenylanilino)propan-2-yl]-2-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2NC3=CC=C(C=C3N=2)C(=O)N[C@@H](CN(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(N)=O)=N1 ZFJWJZBTDLNTKE-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 5
- DYQZNLSAQPIEFH-SANMLTNESA-N n-[(2s)-1-hydrazinyl-1-oxo-3-(n-phenylanilino)propan-2-yl]-2-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2NC3=CC=C(C=C3C=2)C(=O)N[C@@H](CN(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)NN)=N1 DYQZNLSAQPIEFH-SANMLTNESA-N 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HDQGBTMXRHGWRF-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1-dimethoxyethyl)-n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC(C(C)(OC)OC)=N1 HDQGBTMXRHGWRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- HGTHYMOKILRDHL-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound CNC1=NC=CC(C=O)=N1 HGTHYMOKILRDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 3
- JEDMTEAAGFRXDN-HNNXBMFYSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(n-phenylanilino)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C[C@H](N)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 JEDMTEAAGFRXDN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- PMKMEVDOPSRHMN-QFIPXVFZSA-N methyl (2s)-3-(n-phenylanilino)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMKMEVDOPSRHMN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 1-Methylguanidine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]C(N)=N VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000008904 neural response Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VCEDLORVOIFGLI-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3-(n-phenylanilino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VCEDLORVOIFGLI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N (2s)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- DWJDEJZHYRTMRR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropanal Chemical compound COC(C)(OC)C=O DWJDEJZHYRTMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYNQCVSPQCVIV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropylamino)-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)N=C(NCCCO)N1 YAYNQCVSPQCVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UFQBSPGKRRSATO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxybutan-2-one Chemical compound COC(C)(OC)C(C)=O UFQBSPGKRRSATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDAJRPWVPFVJBR-UHFFFAOYSA-N 3-(n-phenylanilino)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)O)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HDAJRPWVPFVJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FTFWDCLGTGAODS-AWEZNQCLSA-N 5-[(1S)-1-amino-2-(N-phenylanilino)ethyl]-3H-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound C([C@H](N)C=1OC(=O)NN=1)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FTFWDCLGTGAODS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCIYCYBIUPRFQS-UQKRIMTDSA-N CNC1=NC=CC(C2=CC3=CC(C(O)=O)=CC=C3N2)=N1.N[C@@H](CN(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(O1)=NNC1=O Chemical compound CNC1=NC=CC(C2=CC3=CC(C(O)=O)=CC=C3N2)=N1.N[C@@H](CN(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(O1)=NNC1=O RCIYCYBIUPRFQS-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000208734 Pisonia aculeata Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000043871 biotin binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108700021042 biotin binding protein Proteins 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001847 jaw Anatomy 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- PMKMEVDOPSRHMN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(n-phenylanilino)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)OC)CN(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMKMEVDOPSRHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BQNXHDSGGRTFNX-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CNC1=NC=CC=N1 BQNXHDSGGRTFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005250 spinal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Paper (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy zastosowania inhibitorów kinazy IkB o wzorze la przedstawionym dalej w opisie do wytwarzania leków do leczenia bólów,
W publikacjach zgłoszeń patentowych WO 01/00610, WO 01/30774 i WO 01/68648 opisano związki, które mogą modulować NFkB,
Czynnik NFkB jest heterodimerycznym czynnikiem transkrypcyjnym, który może aktywować wiele genów, które między innymi kodują pozapalne cytokiny, takie jak IL-1, 1L-2, TNF-α lub IL-6. NFkB znajduje się w cytozolu komórek w postaci skompleksowanej z jego naturalnie występującym inhibitorem IkB. Pobudzanie komórek, przykładowo przez cytokiny, prowadzi do fosforylowania i następnego proteolitycznego rozkładu IkB, Ten proteolityczny rozkład prowadzi do aktywowania NFkB, który następnie wędruje w jądrze komórki i tam aktywuje wiele prozapalnych genów.
W chorobach takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (w stanie zapalnym), chorobie zwyrodnieniowej stawów, astmie, zawale mięśnia sercowego, chorobach Alzheimera lub stwardnieniu tętnic, NFkB ulega nadmiernej aktywacji. Hamowanie NFkB wykorzystywane jest także w leczeniu raka, ponieważ stosuje się go tam do wspomagania leczenia cytostatykami. Można wykazać, że środki lecznicze, takie jak glukokortykoidy, salicylany lub sole złota, które stosuje się w leczeniu reumatyzmu, w różnych miejscach zazębiają się z łańcuchem sygnałów aktywującym NFkB lub bezpośrednio wpływają na łańcuch transkrypcji genu.
Pierwszym etapem w wymienionej kaskadzie sygnałów jest rozkład IkB. To fosforylowanie sterowane jest przez specyficzną kinazę IkB.
W leczeniu ostrych i przewlekłych bólów stosuje się środki lecznicze z wielu różnych grup substancji. Leczenie bólu także i dziś nie jest ponadto rozwiązane w sposób zadawalający. Polega to przede wszystkim na niewystarczającej sile działania środków przeciwbólowych znajdujących się na rynku.
W usiłowaniach otrzymania związków skutecznych w leczeniu bólu stwierdzono obecnie, że można zastosować do tego celu inhibitory kinazy IkB, W wykorzystywanych modelach można było w szczególności zademonstrować siłę działania, która wyraźnie przewyższa klasyczne niesterydowe leki przeciwzapalne.
Wynalazek dotyczy więc zastosowania inhibitorów kinazy IkB do wytwarzania środków leczniczych do leczenia bólów.
Pod pojęciem „bólów” rozumie się bóle ostre i bóle przewlekłe. Przykładami bólów przewlekłych są: przewlekłe choroby mięśni grzbietu, takie jak bóle pleców, bóle miesiączkowe, bóle przy zwyrodnieniu stawów lub bóle reumatyczne, bóle przy zapaleniu jelit, bóle przy zapaleniu mięśnia sercowego, bóle przy stwardnieniu rozsianym, bóle przy zapaleniach nerwów, bóle przy rakach i mięsakach, bóle przy AIDS, bóle przy chemoterapii, bóle przy amputacjach, bóle przy neuralgiach nerwu trójdzielnego, bóle głowy, takie jak bóle migrenowe lub bóle neuropatyczne, takie jak neuralgie po półpaścu.
Przykładami bólów ostrych są; bóle przy zranieniach, bóle po operacjach, bóle przy ostrym napadzie dny lub ostre bóle po chirurgicznych interwencjach na szczęce.
Inhibitorami kinazy IkB są przykładowo pochodne indolu lub benzimidazolu, jakie przykładowo opisane zostały w publikacjach zgłoszeń patentowych WO 01/00610 i WO 01/30774.
Tak więc wynalazek dotyczy zastosowania inhibitorów kinazy IkB o wzorze la,
PL 212 356 B1
i/lub stereoizomerycznej postaci związku o wzorze Ia i/lub fizjologicznie tolerowanej soli związku o wzorze la, do wytwarzania środków leczniczych do leczenia bólów, w którym:
E oznacza atom N lub grupę CH,
M oznacza atom N,
R21 jest:
1. atomem wodoru,
2. fluorowcem
3. -(C1-C4) -alkilem,
4. -CF3,
R31 jest wodorem lub metylem,
R22 jest:
1. resztą heteroarylową z grupy imidazolu, izotiazolu, izoksazolu, izoksazolonu, oksazolu, 1,3,4-oksadiazolu, oksadiazolonu, 5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksa-diazolu, 5-okso-1,2,4-tiadiazolu, tetrazolu, tiadiazolu, tiazolu, triazolu lub triazolonu,
2. -C(O)OR15, gdzie R15 jest atomem wodoru,
1 ft 17 1 ft
3. -C(O)-N(R17)-R18, gdzie R17 i R18 niezależnie od siebie są atomem wodoru, grupą -(C1-C4)-alkilo-OH, -O-(C3-C4)-alkilem lub -(C1-C4)-alkilem,
R23 oznacza atom wodoru lub - (C1-C4) -alkil,
R24 jest:
1. resztą heteroarylową z grupy pirolu, tiofenu, imidazolu, pirazolu, tiazolu, izotiazolu, pirydyny, pirazyny, pirymidyny, przy czym reszta heteroarylowa nie jest podstawiona lub jest podstawiona jednym lub dwoma, niezależnie od siebie, podstawnikami spośród -(C1-C5)-alkilu, fluorowca, trifluorometylu, lub 2. resztą fenylową, przy czym reszta fenylowa nie jest podstawiona lub jest podstawiona jednym lub dwoma niezależnie do siebie, podstawnikami spośród -(C1-C5)-alkilu, fluorowca, lub trifluorometylu,
Wynalazek dotyczy korzystnie zastosowania związku o wzorze la, w którym:
E oznacza atom N lub grupę CH,
M oznacza atom N,
R21 i R31 są takie same lub różne i niezależnie od siebie mają znaczenia jak określone powyżej, R22 jest:
1. resztą heteroarylową z grupy 5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazolu lub triazolu,
2. -C(O)-N(R17)-R18, gdzie R17 i R18 niezależnie od siebie są atomem wodoru,
R23 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl,
R24 jest:
1. resztą heteroarylową z grupy obejmującej pierścienie, które wywodzą się z pirydyny, pitymidyny, lub tiazolu, przy czym reszta heteroarylowa nie jest podstawiona lub jest podstawiona jednym podstawnikiem spośród -(C1-C4)-alkilu, F, Cl, J, Br lub trifluorometylu, lub
2. fenylem, przy czym fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym podstawnikiem spośród F, Cl, J, Br, CF3, lub (C1-C4) -alkilu.
Wynalazek dotyczy korzystnie zastosowania następujących związków według wynalazku:
PL 212 356 B1
[(S)-2-difenyloamino-1-(5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-etylo]amid kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego lub ((S)-1-karbamoilo-2-difenyloaminoetylo)-amid kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze Ia wyżej scharakteryzowanych do wytwarzania środków leczniczych do zapobiegania i leczenia bólów ostrych lub przewlekłych, przy czym to zastosowanie dotyczy bólów przewlekłych z grupy przewlekłych chorób mięśni grzbietu, takich jak bóle pleców, boli miesiączkowych, bóli przy zwyrodnieniu stawów lub bóli reumatycznych, bóli przy zapaleniu jelit, bóli przy zapaleniu mięśnia sercowego, bóli przy stwardnieniu rozsianym, boli przy zapaleniach nerwów, bóli przy rakach i mięsakach, bóli przy AIDS, bóli przy chemoterapii, bóli przy amputacjach, bóli przy neuralgiach nerwu trójdzielnego, bóli głowy, takich jak bóle migrenowe lub bóli neuropatycznych, takich jak neuralgie po półpaścu oraz dotyczy ono ostrych bólów z grupy bóli przy zranieniach, bóli po operacjach, bóli przy ostrym napadzie dny lub ostrych bóli po chirurgicznych interwencjach na żuchwie.
Pod określeniem „fluorowiec” rozumie się fluor, chlor, brom lub jod. Pod pojęciami „-(C1-C5)-alkil” lub ,,-(C1-C4)-alkil” rozumie się reszty węglowodorowe, które mają prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy, zawierający 1 do 5 względnie 1 do 4 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, butyl, t.-butyl, pentyl.
Reszta fenylowa jako podstawnik R24 może być podstawiona jednokrotnie lub dwukrotnie takimi samymi lub różnymi resztami, korzystnie resztami wybranymi z -(C1-C5)-alkilu, zwłaszcza -(C1-C4)-alkilu, fluorowca lub grupy trifluorometylowej. Korzystnie reszta fenylowa jest podstawiona jednokrotnie.
W monopodstawionych resztach fenolowych podstawnik może znajdować się w pozycji 2-, pozycji 3- lub w pozycji 4-. Podwójnie podstawiony fenyl może być podstawiony w pozycjach 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub w pozycjach 3,5-.
Reszty heteroarylowe jako podstawniki R24 mogą być podstawione jednokrotnie lub dwukrotnie takimi samymi lub różnymi resztami, korzystnie resztami jak -(C1-C5)-alkil, zwłaszcza -(C1-C4)-alkil, fluorowiec lub grupa trifluorometylowa, Korzystnie podstawnik ten jest podstawiony jednokrotnie.
Szczególnie korzystnymi podstawnikami związków o wzorze Ia są reszty takie jak 2- lub 3-pirolil,
2-tienyl, 4-imidazolil, metyloimidazolil, na przykład 1-metylo-2-, -4- Iub - 5-imidazolil, 1,3-tiazol-2-il, 2-pirydyl,
3-pirydyl, 4-pirydyl, 2-pirazynyl, 2-, 4- lub 5-pirymidynyl.
Wytwarzanie związków o wzorze Ia prowadzi się sposobami opisanymi w publikacjach zgłoszeń patentowych WO 01/00610 i WO 01/30774. Surowce wyjściowe do reakcji chemicznych są znane lub dają się łatwo wytworzyć sposobami znanymi z literatury.
Ze względu na własności farmakologiczne inhibitorów kinaz IkB stosowanych według wynalazku, jak to pokazują wykorzystane modele, wymienione inhibitory nadają się do stosowania we wszystkich postaciach bólu, w szczególności w bólach, w których grają rolę procesy zapalne.
Podawanie środków leczniczych wytwarzanych z zastosowaniem związków o wzorze Ia zgodnie z wynalazkiem można prowadzić przez drogą doustną, inhalacyjnie, doodbytniczo lub transdermalnie lub też za pomocą zastrzyków podskórnych, dostawowych, dootrzewnowych lub dożylnych. Korzystne jest podawanie doustne.
Te środki lecznicze, odznaczają się skuteczną zawartością przynajmniej jednego związku o wzorze Ia razem z odpowiednim farmaceutycznie i fizjologicznie tolerowanym nośnikiem, dodatkiem i/lub innymi substancjami czynnymi i pomocniczymi.
Odpowiednimi stałymi lub galenowymi postaciami leku są przykładowo granulat, proszek, drażetki, tabletki (mi - kro)kapsułki, czopki, syropy, soki, zawiesiny, emulsje, krople lub roztwory do zastrzyków oraz preparaty o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, przy których wytwarzaniu znajdują zastosowanie zwykłe środki pomocnicze, takie jak nośniki, substancje rozsadzające, środki wiążące, środki powlekające, środki powodujące pęcznienie, środki poślizgowe i smary, substancje smakowe, środki słodzące i środki ułatwiające rozpuszczanie. Jako często stosowane środki pomocnicze można tu wymienić węglan magnezu, dwutlenek tytanu, laktozę, mannit i ,inne cukry, talk, białko mleka, żelatynę, skrobię, celulozę i jej pochodne, oleje roślinne i zwierzęce, takie jak tran z wątroby ryb, olej słonecznikowy, olej z orzechów ziemnych lub olej sezamowy, poli(glikol etylenowy) i rozpuszczalniki, takie jak sterylna woda i jedno- lub wielowartościowe alkohole, takie jak gliceryna. Preparaty farmaceutyczne wytwarza się i podaje korzystnie jako jednostki dozowania, przy czym każda jednostka zawiera określoną dawkę związku o wzorze Ia stosowanego zgodnie z wynalazkiem jako składnik czynny. W przypadku stałych jednostek dozowania, takich jak tabletki, kapsułki, drażetki lub czopki,
PL 212 356 B1 dawka może wynosić do około 1000 mg, korzystnie około 50 mg do 300 mg, a w przypadku roztworów do zastrzyków w postaci ampułek do około 300 mg, korzystnie około 10 mg do 100 mg. Do leczenia dorosłego pacjenta ważącego około 70 kg, w zależności od aktywności związku o wzorze la, wskazane są dawki dzienne wynoszące około 20 mg do 1000 mg substancji czynnej, korzystnie około 100 do 500 mg, W pewnych wypadkach można podawać także większe i mniejsze dawki dzienne, Podawanie dawki dziennej może odbywać się zarówno przez jednorazowe podawanie pojedynczej jednostki dozowania lub też wielu mniejszych jednostek dozowania, jak też przez wielokrotne podawanie podzielonych dawek w odpowiednich odstępach czasu.
Produkty końcowe oznacza się z reguły metodami spektroskopii masowej (FAB/bombardowanie szybkimi atomami, ESI-MS) Dane dotyczące temperatury podane są w stopniach Celsjusza, RT oznacza temperaturę pokojową (22°C do 26°C), Stosowane skróty są albo objaśnione lub odpowiadają zwykłym konwencjom. Wynalazek bliżej objaśniono na podstawie przykładów.
P r z y k ł a d y wytwarzania
A-1.) Synteza aminokwasu (estru metylowego kwasu (S)-2-amino-3-difenyloaminopropionowego (5))
β-lakton N-benzyloksykarbonylo-L-seryny (2)
54,8 g (0,209 mola) trifenylofosfiny dysperguje się w 600 ml acetonitrylu i z wyłączeniem wilgoci schładza do temperatury -35°C do -45°C. W tej temperaturze w ciągu 50 minut kroplami dodaje się 36,4 g (0,209 mola) estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego. Miesza się dodatkowo przez 15 minut w -35°C. Do tej mieszaniny wkrapla się powoli roztwór 50g (0,209 mola) N-benzyloksykarbonyloL-seryny (1) w 500 ml acetonitrylu tak, aby temperatura nie wzrosła ponad -35°C. Następnie miesza się przez 12 h w 5°C. W celu przerwania reakcji roztwór uwalnia się od rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię pod średnim ciśnieniem na żelu krzemionkowym. (DCM/AcCN: 25/1). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 20,8 g Iaktonu N-benzyloksy-karbonylo-L-seryny (2); wydajność 45% (patrz także Org. Synth. 1991 (70) str. 1 i następne) w postaci drobnych igieł.
Wzór sumaryczny C11H11NO4; C.cz. = 221,2; MS (M+H) 222,1.
1H NMR (DMSO-d6) 4,30 (m, 1H) , 4,45 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,22 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 8,20 (d, J=9,8 Hz, 1H).
Kwas (S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-difenyloamino-propionowy (3)
5,0 g (22,6 mmoli) laktonu seryny (2) miesza się z 20 g (118,2 mmoli) difenyloaminy i ogrzewa przez 2 h w 100°C. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię pod średnim ciśnieniem na żelu krzemionkowym. (DCM/metanol: 9/1, następnie EE(octan etylu)/n-heptan:4/1). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 3,65 g (wydajność 42%) czystego kwasu (S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-difenyloaminopropionowego (3).
Wzór sumaryczny C23H22N2O4; C.cz. = 3 90,44; MS (M+H) 3 91,2.
1H NMR (DMSO-d6) 3,85 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,9 (m, 2H), 6,9 (m, 5H), 7,25 (m, 10H).
PL 212 356 B1
Ester metylowy kwasu (S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-difenyloaminopropionowego (4)
Do 75 ml metanolu w -5°C wkrapla się 6,5 ml (89,1 mmola) chlorku tionylu i miesza się przez 15 minut. Następnie dodaje się 3,6 g (9,22 mmola) kwasu (S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-difenyloaminopropionowego (3) rozpuszczonego w 75 ml metanolu i miesza się przez dalsze 3 godziny (h) w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość przenosi się do octanu etylu (EE) i ekstrahuje roztworem węglanu sodu. Oczyszczanie przez chromatografię równowagową (n- heptan/octan etylu 7:3) dostarcza 2,76 g (50% wydajności) estru metylowego kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-3-difenyloaminopropionowego (4).
Wzór sumaryczny C24H24N2O4; C.cz. = 404,47; MS (M+H) 405,2.
1H NMR (DMSO-d6) 3,58 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 6,9 (m, 6H), 7,3 (m, 9H), 7,85 (d, J=9,8 Hz, 1H).
Ester metylowy kwasu (S)-2-amino-3-difenyloaminopropionowego (5)
W celu odszczepienia ochronnej grupy Z rozpuszcza się 2,7 g (6,68 mmola) Z-chronionej pochodnej (4) w 500 ml metanolu i w atmosferze azotu wprowadza 100 mg katalizatora (10% Pd(OH)2-C). Następnie gaz obojętny wypiera się dużym nadmiarem wodoru i wytrząsa przez 2h w atmosferze wodoru. Dla przerwania reakcji odsącza się katalizator i zatęża przesącz. Otrzymuje się 1,65 g (91% wydajności) estru metylowego kwasu (S)-2-amino-3-difenyloamino-propionowego (5).
Wzór sumaryczny C16H18N2O2; C.cz. = 270,32; MS (M+H) 271,2.
1H NMR (DMSO-d6) 3,45 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,3 (m, 4H).
A. 2.) Synteza heterocyklicznego szkieletu (kwas 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego (10))
1-dimetyloamino-4,4-dimetoksy-pent-1-en-3-on (8)
100 g (0,76 mola) 3,3-dimetoksy-2-butanonu miesza się z 90,2 g acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu (0,76 mola) w 120°C przez 48 h. Metanol powstający podczas reakcji usuwa się w sposób ciągły z roztworu reakcyjnego przez destylację. Przy schładzaniu roztworu zachodzi spontaniczna krystalizacja, którą doprowadza się do końca przez dodatek niewielkiej ilości heptanu. Otrzymuje się w ten sposób 128,24 g surowego produktu 8 (wydajność 90%), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Wzór sumaryczny C9H17NO3; C.cz. = 187,24; MS (M+H) 188,2.
1H NMR (DMSO-d6) 1,22 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,10 (s, 9H), 5,39 (d, J=15 Hz, 1H), 7,59 (d, J=15
Hz, 1H).
[4-(1,1-dimetoksyetylo)pirymidyn-2-ylo]-metyloamina (9)
W 100 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza się 1,22 g (53 mmole) sodu. Mieszając dodaje się
5,8 g (53 mmole) chlorku metyloguanidyniowego i 10 g (53 mmole) 1-dimetyloamino-4,4-dimetoksy-pent-1-en-3-onu (8) i 4 h ogrzewa się do wrzenia. W celu przerwania reakcji odparowuje się etanol. Tak otrzymany produkt 9 stosuje się bez dalszego oczyszczania w dalszych reakcjach. Wydajność 11,5 g (58 mmoli, ilościowa).
Wzór sumaryczny C9H15N3O2; C.cz. = 197,24; MS (M+H) 198,2.
PL 212 356 B1 1H NMR (DMSO-d6) 1,45 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,10 (s, 6H), 6,75 (d, J=3 Hz, 1H), 7,0-7,1 (s (b), 1H), 8,30 (d, J=3 Hz, 1H).
Kwas 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-IH-indolo-5-karboksylowy (10)
Do 150 ml kwasu siarkowego o stężeniu 50% w temperaturze pokojowej, mieszając, dodaje się 5 g (25 mmoli) [4-(1,1-dimetoksyetylo)-pirymidyn-2-ylo]-metyloaminy (9) i 3,85 g kwasu 4-hydrazynobenzoesowego i przez 4 h ogrzewa się w 130°C. Powstający w reakcji metanol oddestylowuje się z roztworu reakcyjnego w sposób ciągły. Po ochłodzeniu do 10°C mieszaninę reakcyjną wylewa się na 200 ml lodu i nastawia pH około 5,5 za pomocą stężonego ługu sodowego. Powstający przy tym osad siarczanu sodu i mieszaninę produktu sączy się i pozostałość po filtracji ekstrahuje wielokrotnie metanolem.
Połączone ekstrakty organiczne zatęża się i oczyszcza się produkt przez chromatografię równowagową (DCM/metanol 9:1). Wydajność 0,76 g (11%).
Wzór sumaryczny C14H13N4O2; C.cz. = 268,28; MS (M+H) 405,2.
1H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s, 3H), 6,90-7,10 (s (b), 1H), 7,18 (d, J=3 Hz, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,58 (d, J=4, 5 Hz, 1H), 7,80 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,80 (d, =4,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J=3 Hz, 1H), 11,85 (s, 1H), 12,40-12,60 (s(b), 1H).
A.3.) Łączenie elementów struktury i przeprowadzenie syntezy [(S)-2-difenyloamino-1-(5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-etylo]-amidu kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego (13)
Kwas 3-difenyloamino-2-{[2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karbonylo]-(S)-amino}-propionowy (11)
5,0 g (18,64 mmola) kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego (10) rozpuszcza się w 1,2 1 DMF (dimetyloformamid) a następnie kolejno zadaje 7,9 g (24,08 mmola) TOTU i 7,9 ml (46,45 mmola) etylodiizopropyloaminy. Miesza się przez 20 minut w 5°C i do roztworu dodaje się 0,73 g (3,28 mmola) kwasu (S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-difenyloaminopropionowego (5). Po 15 h mieszania, zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przenosi się do n-butanolu i ekstrahuje się fazę organiczną za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, w celu oddzielenia produktów ubocznych. Po wysuszeniu nad MgSO4 i zatężeniu fazy organicznej ester metylowy tytułowego związku wyodrębnia się przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym (DCMrMeOH = 19:1). Wydajność: 4,3 g (98%).
Wzór sumaryczny C30H28N6O3; C.cz. = 520,22; MS (M+H) 521,3.
PL 212 356 B1 1HNMR (DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3H), 3,60 (s, 3H), 4,19-4,58 (m, 2H), 4,85 (q, 1H), 6,90-7,10 (m, 7H), 7,18 (d, J=3 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,50 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,35 (d, J=3 Hz, 1H), 8,70 (d, J=3,75 Hz, 1H), 11,85 (s, 1H).
((S)-2-difenyloamino-1-hydrazynokarbonyloetylo)-amid kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego (12)
1,0 g (1,92 mmola) kwasu 3-difenyloamino-2-{[2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karbonylo]-(S)-amino}-propionowego (11) rozpuszcza się w 10 ml metanolu, zadaje 0,48 g (9,95 mmola) wodzianu hydrazyny i miesza przez 15 h w RT. Oddziela się osad produktu (0,3 g) od ługu macierzystego przez filtrację. Z zatężonego ługu macierzystego za pomocą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym (DCM/MeOH = 19:1) izoluje się dalszy hydrazon 12 (0,1 g). Wydajność: 0,4 g (40%).
Wzór sumaryczny C29H28N8O2; C.cz. = 52 0,6; MS (M+H) 521,4.
1HNMR (DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3H), 4,02-4,58 (m, 2H) , 4,4 (s, 2H) , 4,85 (q, 1H), 6,90-7,10 (m, 7H), 7,18 (d, J=3 Hz, 1H), 7,20-7,45 (m, 5H), 7,50 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, J=3 Hz, 1H), 8,35 (s(b), 1H), 9,30 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
[(S)-2-difenyloamino-1-(5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-etylo)amid kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego (13)
200 mg (0,384 mmola) ((S)-2-difenyloamino-1-hydrazyno-karbonylo-etylo)-amidu kwasu 2-(2-metyloamno-pirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego (12) dysperguje się w 20 ml chlorku metylenu i mieszając w 0°C wkrapla się roztwór fosgenu w toluenie (0,398 mmoli) o stężeniu 20%. Miesza się dalsze 15 h w temperaturze pokojowej i zatęża rozpuszczalnik. Oksa-diazolon 13 izoluje się za pomocą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym (DCM/MeOH = 19:1). Wydajność: 160 mg (76%).
Wzór sumaryczny C30H26N8O3; C.cz. = 546,6; MS (M+H) 547,3.
1HNMR (DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3H), 4,02-4,58 (m, 2H), 4,85 (q, 1H), 6,90-7,10 (m, 7H), 7,15 (d, J=3 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 6H), 7,52 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,92 (d, J=3 Hz, 1H), 11,78 (s, 1H), 12,15-12,40 (s(b), 1H).
B. Przykład benzimidazolowego inhibitora kinazy IkB
B.1.) Synteza aminokwasu (estru metylowego kwasu (S)-2-amino-3-difenyloaminopropionowego (5)) przedstawia się jak to opisano w punkcie A.1.
B.2.) Synteza heterocyklicznego szkieletu podstawowego (kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego (19))
4-dimetyloamino-1,1-dimetoksy-but-3-en-2-on (16)
300 g (307 ml, 2,54 mola) acetalu dimetylowego metyloglioksalu miesza się z 303 g (337 ml, 2,54 mola) acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu w 110°C przez 4 godziny (h). Powstający podczas reakcji metanol usuwa się z mieszaniny reakcyjnej przez destylację w sposób ciągły. Po ochłodzeniu roztwór ekstrahuje się heptanem i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się w ten sposób 303 g surowego produktu 16 (wydajność 70%), który poddaje się dalszym reakcjom bez dodatkowego oczyszczania.
PL 212 356 B1
Wzór sumaryczny C8H15NO3; C.cz. = 173,21; MS (M+H) 174,1 1H NMR (DMSO-d6) 2,10 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 5,19 (d(b), J=12,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J=15 Hz, 1H).
(4-dimetoksymetylopirymidyn-2-ylo)-metyloamina (17)
W 50 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza się 0,33 g (14,4 mmole) sodu. Mieszając, dodaje się 1,57 g (14,4 mmole) chlorowodorku metyloguanidyniowego i 2,4 8 g (14,4 mmole) 4-dimetyloamino-1,1-dimetoksy-but-3-en-2-onu (16) i 3 h ogrzewa się do wrzenia. W celu przerwania reakcji odparowuje się etanol. Tak otrzymany produkt 17 stosuje się bez dalszego oczyszczania w dalszych reakcjach. Wydajność 2,6 g (ilościowa).
Wzór sumaryczny C8H13N3O2; C.cz. = 183,21; MS (M+H) 184,1.
1H NMR (DMSO-d6) 2,78 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 6,62 (d, J=3 Hz, 1H), 8,30 (d, J=3 Hz, 1H).
2-metyloaminopirymidyno-4-karbaldehyd (18) g (54 mmole) (4-dimetoksymetylopirymidyn-2-ylo) - metyloaminy (17) rozpuszcza się w 54 ml 2n kwasu siarkowego i mieszając przez 3 h ogrzewa się w 80°C. Po ochłodzeniu roztwór reakcyjny ostrożnie doprowadza się do pH 9 za pomocą stałego Na2CO3 i 3 razy ekstrahuje etanolem. Połączone wysuszone ekstrakty po odparowaniu rozpuszczalnika dają tytułowy aldehyd 18 z 60%-ową wydajnością (4,47 g).
Wzór sumaryczny C6H7N3O; C.cz. = 137,12; MS (M+H) 138,2.
1H NMR (DMSO-d6) 2,60-2,80 (s(b), 3H), 6,95 (d, J=3 Hz, 1H), 7,40-7,60 (s(b), 1H), 8,55 (d, J=3 Hz, 1H).
Kwas 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowy (19)
4,3 g (31,3 mmola) metyloaminopirymidyno-4-karbaldehydu (18) i 4,8 g (31,1 mmola) kwasu 3,4-diaminobenzoesowego ogrzewa się w 300 ml nitrobenzenu przez 2 h w 150°C. Po schłodzeniu do 0°C osad benzimidazolu oddziela się od nitrobenzenu przez filtrację i produkt oczyszcza za pomocą chromatografii równowagowej (DCM/metanol 4:1). Wydajność 2,66 g (32%).
Wzór sumaryczny C13HnN5O2; C.cz. = 269,28; MS (M+H) 270,2.
1H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s, 3H), 7,50 (d, J=3 Hz, 1H), 7,75 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (d, J=3 Hz, 1H), 8,70-9,05 (s(b), 1H).
3) Łączenie elementów struktury cząsteczki i przeprowadzenie syntezy ((S)-1-karbamoilo-2-difenyloaminoetylo)-amidu kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego (22)
Kwas 3-difenyloamino-2-{[2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karbonylo]-(S)-amino}-propionowy (21)
2,6 g (9,6 mmola) kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego (20) rozpuszcza się w 300 ml DMF a następnie zadaje kolejno 3,17 g (9,6 mmola) TOTU i 1,6 ml (11,6 mmola) etylodiizopropyloaminy. Miesza się przez 2 0 minut w 5°C i do dodaje roztworu 2,6 g (9,6
PL 212 356 B1 mmola) kwasu (S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-difenyloaminopropionowego (5). Po 16 h mieszania zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem a następnie wyodrębnia się ester metylowy 21 za pomocą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym (DCM:MeOH = 9:1). Wydajność: 1,61 g (32%).
Wzór sumaryczny C29H27N7O3; C. cz. =521, 58; MS (M+H) 522,3.
1H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3H), 3,60 (s, 3H), 4,19-4,40 (m, 2H), 4,90 (q, 1H), 6,90-7,10 (m, 6H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,40 (d, J=4, 5 Hz, 3H), 7,60-7,80 (d(b), 1H), 8,05-8,25 (d(b), 1H), 8,45 (d, J=3Hz, 1H), 8,90 (s(b), 1H), 11,85 (s(b), 1H).
((S)-1-karbamoilo-2-difenyloaminoetylo)-amid kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego (22) ml metanolu (bezwodnego) w temperaturze 0°C nasyca się amoniakiem. Do tego roztworu dodaje się 0,5 g (0,959 mmola) kwasu 3-difenyloamino-2-{[2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karbonylo]-(S)-amino}-propionowego (21) i miesza się przez 24 h w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika i nadmiaru amoniaku wyodrębnia się amid 22 za pomocą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym (DCM:MeOH=19:1). Wydajność: 0,43 g (89%).
Wzór sumaryczny C29H2SN8O2; C. cz. =506 , 57; MS (M+H) 507,2.
1H NMR (DMS0-d6) 2,95 (s(b), 3H), 4,02-4,35 (m, 2H), 4,85 (q, 1H), 6,80-7,10 (m, 6H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,40 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,58 (s(b), 1H), 7,68 (s(b), 1H), 8,06-8,19 (d(b), 1H), 8,40-8,58 (m, 2H), 13,10 (s, 1H).
P r z y k ł a d y farmakologiczne
Test ELISA kinazy IkB:
Aktywność kinazy IkB oznaczano za pomocą testu ELISA, składającego się z biotynizowanego peptydu podłożowego, który zawierał sekwencję aminokwasów w proteinie IkB z seryny 32 do 36 i za pomocą specyficznego poli- lub monoklonalnego przeciwciała (np. z firmy New England Biolabs, Beverly, MA, USA, kat.: 9240), który wiąże się tylko z fosforylowaną postacią peptydu IkB. Ten kompleks jest unieruchamiany na płytce wiążącej przeciwciała (powleczonej proteiną A) i wykrywany jest za pomocą koniugatu z proteiny wiążącej biotynę i HRP (np., streptawidyna-HRP). Aktywność oznaczano ilościowo na podstawie krzywej standardowej z podłożowym fosfopeptydem.
Przeprowadzanie testu.
Dla uzyskania kompleksu kinazy, 10 ml ekstraktu komórek HeLa S3 S100 rozcieńczano 40 ml 50 mmolowego HEPES (kwas hydroksyetylodietylenodiaminoetanolosulfonowy), pH 7,5, nanoszono na siarczan amonu o stężeniu 40% i inkubowano na lodzie przez 30 minut. Strąconą pastylkę rozpuszczano w 5 ml buforu SEC (50 mm HEPES, pH 7, 5, 1 mm DTT, 0,5 mm EDTA, 10 mm 2-glicerofosforanu) odwirowywano przez 15 minut przy 20 000 g i sączono przez filtr 0,22 μm. Próbkę wprowadzano na kolumnę 320 ml Superose-6 FPLC (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Szwecja), która została zrównoważona buforem SEC i pracowała z szybkością przepływu 2 ml/min w 4°C. Do aktywacji łączono frakcje leżące przy czasie przepływu dla 670 kDaltonów standardu ciężaru cząsteczkowego. Aktywację przeprowadzano przez 45 minutową inkubację z 100 nmolowym ΜΕΚΚ1Δ, 250 μmoli MgATP, 10 mmoli MgCl2, 5 mmoli ditiotreitolu (DTT), 10 mmoli 2-glicerofosforanu, 2,5 μmoli mikrokrystyny-LR w 37°C. Zaktywowany enzym przechowywano w -80°C.
Substancje badane rozpuszczone w DSMO (2 μθ wstępnie inkubowano przez 30 minut w 25°C za pomocą 43 μl aktywowanego enzymu (rozcieńczonego 1:25 w buforze reakcyjnym z 50 mmoli HEPES, pH 7,5, 10 mmoli MgCl2, 5 mmoli DTT, 10 mmoli β-glicerynofosforanu, 2,5 μmoli mikrokrystyny-LR). Następnie dodano 5 μl peptydu podłożowego (biotyna-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 μmoli), inkubowano przez jedną godzinę i zatrzymywano za pomocą 150 μl 50 mmoli HEPES, pH 7,5, 0,1% BSA/albumina surowicy bydlęcej, 50 mm EDTA, przeciwciała [1:200]. 100 μl zatrzymanej mieszaniny reakcyjnej względnie standardowego szeregu rozcieńczeń fosfopeptydu (biotyna-(CH2)6-DRHDS [PO3] GLDSMKD-CONH3) przenoszono następnie na płytkę z proteiną A (Pierce Chemical Co., Rockford, II, USA) i wstrząsając inkubowano przez 2 godziny. Po 3 etapach mycia za pomocą PBS/soli fizjologicznej buforowanej fosforanami, dodano w ciągu 30 minut 100 μl streptawidyny-HRP (peroksydaza z chrzanu/horseradish peroxidase) (rozcieńczonej w 50 mmoli HEPES/0,1% BSA). Po 5 etapach mycia PBS, dodano 100 μl podłoża TMB (Kirkegaard& Perry Laboratories, Gaitheersburg, MD, USA) i zatrzymano wywoływanie barwy przez dodatek 100 μl 0,18 molowego kwasu siarkowego. Absorpcję mierzono przy 450 nm. Krzywą standardową uzyskano przez liniową regresję dla 4-parametrów stosunku dawka-działanie. Na podstawie tej krzywej standardowej oznaczano ilościowo aktywność enzymu względnie jego inhibicję przez substancje badane.
PL 212 356 B1
Wartość IC50 dla [(S)-2-difenyloamino-1-(5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-etylo]-amidu kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego wynosiła 0,050 μmoli.
Wartość IC50 dla ((S)-1-karbamoilo-2-difenyloamino-1-etylo)-amidu kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego wynosiła 0,045 μmoli.
Oznaczanie bólu
Działanie znieczulające i znoszące zdolność odbierania bolesnych bodźców związku [(S)-2-difenyloamino-1-(5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-etylo]-amidu kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego określanego dalej jako związek 13, sprawdzano w następujących modelach.
Model 1: zapalenie łap wywoływane zymosanem u szczurów;
Parametr: odciąganie łapy lub granica bólowa odciągania łapy przy termicznym lub mechanicznym pobudzeniu tylnej łapy.
Model 2: zapalenie stawu kolanowego wywoływane kaolinem/karagenanem u szczurów;
Parametr: reakcja neuronu rdzeniowego przy drażnieniu kolana przez naciskanie.
Model 1.
Przeprowadzenie doświadczenia.
W stanie krótkodziałającej narkozy za pomocą izofluranu zwierzęciu doświadczalnemu podskórnie wstrzykiwano 1 mg zymosanu (w postaci zawiesiny w 100 μΐ PBS (roztwór soli buforowany fosforanami) w środek podeszwy tylnej łapy. Następnie określano ilościowo rozwój nadwrażliwości na ból dwoma różnymi sposobami.
a) Oznaczanie odciągania łapy przy stymulacji termicznej (test Hargreavesa)
Zwierzę doświadczalne umieszczano w przezroczystym kufrze z tworzywa sztucznego ze szklanym dnem. Gdy zwierzę doświadczalne po fazie rozpoznania nie poruszało się (około 5 minut), bezpośrednio pod tylną łapą przeznaczoną do stymulacji umieszczano źródło promieniowania podczerwonego i włączano. Lampa promieniowała skupione światło podczerwone ze wzrastającą intensywnością tak, że temperatura skóry na tylnej łapie wzrastała prawie liniowo. Gdy zwierzę odciągało łapę, wyłączano lampę. Temperatura łapy w momencie odciągnięcia łapy staje się dla zwierzęcia nieprzyjemna, można więc mówić o termicznym progu bólu.
b) Oznaczanie progu odciągania łapy przy stymulacji mechanicznej (test von Freya)
Zwierzę doświadczalne umieszczono w przezroczystym kufrze z tworzywa sztucznego, którego podłoga składała się z siatki z drutu. Za pomocą kalibrowanej nitki nylonowej, tak zwanego włosa von Freya, wywierano nacisk punktowy z określoną siłą. Najlżejsze drażnienie przez nacisk, przy którym zwierzę odciągało łapę określa mechaniczny próg bólu.
W około pół godziny przed i po różnym czasie po zastrzyku z zymosanu oznaczano termiczne i mechaniczne progi bólu na prawej i lewej tylnej łapie (patrz tabele 1 i 2). Następnie wyliczano zmniejszanie ipsilateralnego progu bólu, wyrażone w % kontralateralnego progu bólu (patrz tabele 1 i 2). Im silniejsze jest to zmniejszanie, tym wyraźniej wyrażona jest nadwrażliwość.
Zastrzyki z zymosanu wywoływały w grupie kontrolnej mechaniczną i termiczną nadwrażliwość (patrz dane dla grupy kontrolnej w tabelach 1 i 2). Około 15 minut przed i 2,5 i 5,5 godziny po zastrzyku z zymosanu, dalszej grupie zwierząt pod krótkodziałającą narozą za pomocą izofluranu wstrzykiwano dootrzewnowo (i.p.) wymieniony wyżej związek 13 (każdorazowo 30 mg/kg w mieszaninie wodapoli(glikol etylenowy) (PEG-woda 1:1). Termiczna nadwrażliwość u tych zwierząt była od 2 godziny po wstrzyknięciu zymosanu słabiej wyrażona niż u grupy kontrolnej, a po trzecim podaniu substancji nie było prawie żadnej różnicy w odciąganiu łap (tabela I). Ten efekt utrzymywał się także jeszcze przez 18 godzin po ostatnim podaniu substancji.
Mechaniczna nadwrażliwość także jest przez związek 13 znacznie zmniejszana. Efekt zaczynał się w 1 godzinę po zastrzyku z zymosanu i utrzymywał się także jeszcze przez 18 godzin po ostatnim podaniu substancji.
Skuteczność związku 13 jest bardzo silna w obu modelach testowych.
Porównawcze dane z przeprowadzonych wcześniej badań pokazują, że związek 13 znacznie silniej zmniejsza nadwrażliwość termiczną niż NSAID diklofenak (niesteroidowy lek przeciwzapalny).
PL 212 356 B1
T a b e l a 1:
Zmiany w odciąganiu łap (%)
| Czas (h) po zastrzyku zymosanu (0) | Wielkość średnia dla związku 13 | SD dla związku 13 | Wielkość średnia dla grupy kontrolnej | SD dla grupy kontrolnej |
| podstawa -0,5 | 0,0 | 0,0 | 0, 0 | 0,0 |
| 0,5 | -16,6 | 6,6 | -21,4 | 6,3 |
| 1 | -31,3 | 14,1 | -28,8 | 11,6 |
| 2 | -30,2 | 15,4 | -44,8 | 19,1 |
| 3 | -15,3 | 5,3 | -49,2 | 17,9 |
| 4 | -16,0 | 11,5 | -50,6 | 23,0 |
| 5 | -9,7 | 18,6 | -46,6 | 24,8 |
| 6 | 5,0 | 2,6 | -38,4 | 17,6 |
| 7 | 3,4 | 5,8 | -29,9 | 22,1 |
| 24 | -3,8 | 7,0 | -46,1 | 18,4 |
T a b e l a 2
Zmiana progu odciągania łap (%)
| Czas (h) po zastrzyku zymosanu (0) | Wielkość średnia dla związku 13 | SD dla związku 13 | Wielkość średnia dla grupy kontrolnej | SD dla grupy kontrolnej |
| podstawa -0,5 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 0,5 | -37,4 | 6,6 | -48,9 | 31,3 |
| 1 | -43,1 | 20,5 | -66,0 | 23,2 |
| 2 | -36 | 17,8 | -71,8 | 26,0 |
| 3 | -35,1 | 13,1 | -60,5 | 20,2 |
| 4 | -46,7 | 11,9 | -64,3 | 18,2 |
| 5 | -40,6 | 14, 0 | -55,5 | 25,8 |
| 6 | -33,1 | 23,3 | -57,3 | 18,0 |
| 7 | -44,7 | 21,5 | -47,1 | 23,9 |
| 24 | -9,7 | 26,6 | -41,5 | 17,3 |
Model 2.
Przeprowadzenie doświadczenia: Pod narkozą z trapanalu szczurom otwierano kanał kręgowy i identyfikowano neurony rdzenia kręgowego, które przenoszą „impulsy bólowe” ze stawu kolanowego. Po zidentyfikowaniu przeprowadzono trwałą odboczkę, w której rejestrowano aktywność komórek nerwowych przed i podczas rozwijania się ostrego stanu zapalnego w stawie kolanowym. Dodatkowo w okresie kontrolnym przed wywołaniem zapalenia i po wywołaniu zapalenia przez wiele godzin mierzono odpowiedzi na nieszkodliwe i szkodliwe drażnienie w stawie kolanowym.
Ostry stan zapalny wywoływano przez dostawowe wstrzyknięcie zawiesiny kaolinu i karagenanu (około 150 μΐ). W doświadczeniach kontrolnych nanoszono tylko zaróbkę na powierzchnię rdzenia kręgowego, aby ustalić rozwój nadwrażliwości w kontrolnych warunkach. Z reguły nadwrażliwość rozwijała się w ciągu 2 do 4 godzin i odznaczała się silnym wzrostem odpowiedzi na nieszkodliwe i szkodliwe drażnienie stawu kolanowego (tabela 3). W doświadczeniach, w których aplikowano związek 13, substancję podawano na rdzeń kręgowy na około 3 0 minut przed wywołaniem stanu zapalnego (około 3 0 μΐ roztworu 10 μmolowego). Następnie śledzono odpowiedzi komórek na nieszkodliwe i szkodliwe drażnienie jak w doświadczeniach kontrolnych.
Porównanie zmian odpowiedzi w obu grupach pokazuje, że związek 13 tłumi rozwój nadwrażliwości rdzenia kręgowego w stosunku do kontrolnego prawie całkowicie (tabela 3). Wpływ związku 13
PL 212 356 B1 na odpowiedzi na nieszkodliwe i szkodliwe bodźce stymulujące staw kolanowy były łącznie silniej wyrażone niż działanie indometacyny, przy porównaniu z danymi publikowanymi z wcześniejszych badań.
T a b e l a 3
Neuronalne odpowiedzi przed i podczas zapalenia stawu kolanowego (zastrzyk /15 s szkodliwego drażnienia stawu kolanowego)
| Czas (min) po zastrzyku K/C | Wielkość średnia dla związku 13 | SEM dla związku 13 | Wielkość średnia dla grupy kontrolnej | SEM dla grupy kontrolnej |
| podstawa | 0,8 | 29,9 | 0 | 0, |
| 30-60 | 62,3 | 49,3 | 161,6 | 43,7 |
| 60-120 | 26,9 | 35 | 458,1 | 125,4 |
| 120-180 | 8,5 | 58,9 | 544,2 | 140,0 |
| 180-240 | 19,5 | 59,9 | 616,3 | 174,7 |
Nieszkodliwe drażnienie stawu kolanowego
| Czas (min) po zastrzyku K/C | Wielkość średnia dla związku 13 | SEM dla związku 13 | Wielkość średnia dla grupy kontrolnej | SEM dla grupy kontrolnej |
| podstawa | 0,92 | 16,90 | 0 | 0 |
| 30-60 | 8,66 | 23,76 | 21,4 | 11,9 |
| 60-120 | 2,71 | 25,94 | 74,6 | 38,3 |
| 120-180 | 11,16 | 24,22 | 105,7 | 39,0 |
| 180-240 | 39,78 | 25,09 | 149,7 | 44,3 |
Ponadto sprawdzano działanie ((S)-1-karbamoilo-2-difenyloamino-1-etylo)-amidu kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego, dalej określanego jako związek 22, na modelu 2.
Dane kontrolne patrz tabela 3.
T a b e l a 4
Neuronalne odpowiedzi przed i podczas zapalenia stawu kolanowego (zastrzyk/15 sek) Szkodliwe drażnienie stawu kolanowego
| Czas (min) po zastrzyku K/C | związek 22 | związek 22 |
| doświadczenie 1 | doświadczenie 2 | |
| podstawa | 0 | 0 |
| 30-60 | -109,1 | -9,2 |
| 60-120 | -101,1 | |
| 120-180 | -37,8 | 60 |
| 180-240 | 96,7 |
Nieszkodliwe drażnienie stawu kolanowego
| Czas (min) po zastrzyku K/C (0) | związek 22 | związek 22 |
| doświadczenie 1 | doświadczenie 2 | |
| podstawa | 0 | 0 |
| 30-60 | -34,1 | -30,6 |
| 60-120 | -37,2 | |
| 120-180 | -32,1 | 50,3 |
| 180-240 | 68, 7 |
Dane potwierdzają dobre działanie związku 22 w modelu 2.
PL 212 356 B1
Model 3: Zapalenie łap wywoływane zymosanem u myszy
Parametr: odciąganie łapy przy termicznym pobudzeniu tylnej łapy.
Przeprowadzenie doświadczenia.
W stanie krótkodziałającej narkozy za pomocą izofluranu zwierzęciu doświadczalnemu w tylną prawą łapę wstrzykiwano podskórnie 25 μΐ zawiesiny, która zawierała 50 mg/ml zymosanu. Następnie określano ilościowo rozwój nadwrażliwości na ból jak następuje.
Określenie odciągania łapy przy stymulacji termicznej (test Hargreavesa; patrz wyżej)
Zwierzę doświadczalne umieszczano w przezroczystym kufrze z tworzywa sztucznego ze szklanym dnem. Gdy zwierzę doświadczalne po fazie rozpoznania nie poruszało się (około 5 minut), bezpośrednio pod tylną łapą przeznaczoną do stymulacji umieszczono źródło promieniowania podczerwonego i włączano. Lampa promieniowała skupione światło podczerwone ze wzrastającą intensywnością tak, że temperatura skóry na tylnej łapie wzrastała prawie liniowo. Gdy zwierzę odciągało łapę, wyłączano lampę. Temperatura łapy w momencie odciągnięcia łapy staje się dla zwierzęcia nieprzyjemna, można więc mówić o termicznym progu bólu.
Na krótko przez wstrzyknięciem zymosanu i 7 i 14 dni po zastrzyku jeden raz dziennie określano termiczny próg bólu na prawej i lewej łapie tylnej. Następnie jako miarę nadwrażliwości określano całą powierzchnię pod krzywymi odciągania łap dla łapy w stanie zapalnym i nie zapalnym (AUC, area between the curves/powierzchnia między krzywymi, patrz tabele 5 i 6). Im większa jest ta wielkość tym nadwrażliwość jest silniej wyrażona i im mniejsza jest ta wielkość dla zwierząt, które otrzymywały substancję, tym silniejszy jest skutek leczenia.
W 7-dniowym badaniu wstrzykiwanie zymosanu wywoływało w grupie kontrolnej nadwrażliwość termiczną (patrz, zaróbka, tabela 5).
W innych grupach rozpoczynano podawanie substancji w jeden dzień po zastrzyku zymosanu, gdy już pojawiła się znaczna termiczna nadwrażliwość. Związek 13 podawano następnie dwa razy dziennie przez 7 dni doustnie i każdorazowo w 25 lub 75 mg/kg w HEC/lipofundynie (1% HEC w lipofundynie).
Ocena odciągania łap podczas całego okresu badań (7 dni) wykazała, że AUC po podaniu substancji zmniejszało się w zależności od dawki. Przy dawkach od 8,3 mg/kg w pojedynczej dawce wynik terapii jest znaczny w porównaniu z grupą otrzymującą zaróbkę (tabela 5). Skuteczność związku w tym modelu testu jest bardzo silna.
W prowadzonej równolegle grupie zwierząt podawano paracetamol w wysokiej dawce także dwa razy dziennie. Związek 13 zmniejszał termiczny próg bólu silniej niż paracetamol (tabela 5).
T a b e l a 5
Nadwrażliwość termiczna w czasie siedmiu dni po wstrzyknięciu zymosanu
| Średnia wielkość AUC [miara nadwrażliwości] | Błąd standardowy średniej arytmetycznej (SEM) | Ilość zwierząt w grupie | Statystyczna różnica w stosunku do zaróbki | |
| zaróbka | 45,1 | 1,5 | 8 | |
| paracetamol 200 mg/kg | 24,6 | 4,1 | 8 | tak |
| Związek 13 2,8 mg/kg | 40,4 | 2,4 | 8 | nie |
| Związek 13 8,3 mg/kg | 32,3 | 2,2 | 8 | tak |
| Związek 13 25 mg/kg | 19,4 | 2,9 | 8 | tak |
| Związek 13 75 mg/kg | 17,4 | 2,6 | 8 | tak |
W dalszych badaniach na myszach porównywano skuteczność związku 13 ze specyficznym inhibitorem COX-2 celekoksybem. Zastrzyki zymosanu i schemat dozowania były identyczne jak w opisanych wyżej badaniach. Jedyna różnica polegała na tym, że badania trwały 14 dni.
Za pomocą związku 13 ponownie można był zmniejszać nadwrażliwość termiczną w zależności od dawki (tabela 6). Wpływ związku 13 i celekoksybu w wysokich dawkach był przy tym bardzo silny (tabela 6).
PL 212 356 B1
T a b e l a 6
Nadwrażliwość termiczna w czasie 14 dni po wstrzyknięciu zymosanu
| Średnia wielkość AUC [miara nadwrażliwości] | Błąd standardowy średniej arytmetycznej (SEM) | Ilość zwierząt w grupie | Statystyczna różnica w stosunku do zarobki | |
| zaróbka | 90,0 | 5,1 | 8 | |
| celekoksyb 8,3 mg/kg | 79,9 | 5,9 | 5 | brak |
| celekoksyb 2 5 mg/kg | 51,5 | 3,7 | 9 | tak |
| związek 13 8,3 mg/kg | 64,5 | 5,0 | 5 | tak |
| Związek 13 2 5 mg/kg | 47,6 | 4,4 | 9 | tak |
Model 4: stan zapalny łap wywołany zymosanem u myszy Parametr: spontaniczne bieganie w kole do biegania
Zwierzę doświadczalne znajdowało się w swojej klatce z dostępem do koła do biegania, którego obroty były rejestrowane elektronicznie. Myszy C57/B6 wykorzystują swobodnie w godzinach nocnych koło do biegania i przebiegają średnio po jednotygodniowej fazie przyzwyczajenia 4100 metrów/noc. Po wstrzyknięciu zymosanu skraca się długość drogi nocnego biegania. To zmniejszenie długości drogi służy jako parametr ograniczenia funkcjonowania spowodowanego stanem zapalnym. Przeprowadzenie doświadczenia:
Mierzono długość drogi nocnego biegania/24 godziny po fazie przyzwyczajenia 1 tygodnia dla określenia linii bazowej. Następnie pod krótkodziałającą narkozą za pomocą izofluranu zwierzęciu doświadczalnemu wstrzykiwano 25 μl zawiesiny, która zawierała 50 mg/ml zymosanu w prawą łapę. Następnie mierzono długość drogi nocnego biegania/24 h podczas następnych siedmiu dni. Do oceny określano pole powierzchni pod krzywą długości drogi biegania (AUC, tabela 7); im mniejsze jest AUC, tym mniejsza jest tygodniowa droga biegania po zastrzyku zymosanu. Związek 13 podawano doustnie dwa razy dziennie przez 7 dni i każdorazowo w 25 lub 75 mg/kg w HEC/lipofundynie (1% HEC w lipofundynie). Podawanie substancji rozpoczynało się w 1-szym dniu po zastrzyku zymosanu.
W badaniach określano wpływ związku 13 w porównaniu do paracetamolu po zastrzyku zymosanu na długość drogi biegania. Stwierdzono zwiększenie długości drogi biegania zależne od dawki, które dla dużych dawek było znaczne w stosunku do grupy kontrolnej (tabela 7). W przypadku paracetamolu w ekstremalnie wysokich dawkach (także 2 x dziennie) nie uzyskano w przeciwieństwie do tego żadnego polepszenia w stosunku do grupy z zaróbką (tabela 7).
T a b e l a 7
Aktywność biegania w kole w ciągu 7 dni po zastrzyku zymosanu
| Średnia wielkość AUC | Błąd standardowy średniej arytmetycznej (SEM) | Ilość zwierząt w grupie | Statystyczna różnica w stosunku do zarobki | |
| zaróbka | 108,8 | 12,5 | 8 | |
| paracetamol 200 mg/kg | 187,2 | 42,7 | 8 | brak |
| Związek 13 2,8 mg/kg | 131,1 | 23,3 | 8 | brak |
| Związek 13 8,3 mg/kg | 142,1 | 29,1 | 8 | brak |
| Związek 13 2 5 mg/kg | 216,7 | 58,5 | 8 | tak |
| Związek 13 75 mg/kg | 251,7 | 41,9 | 8 | tak |
Claims (6)
1. Zastosowanie inhibitorów kinazy IkB o wzorze Ia i/lub postaci stereoizomerycznej związku o wzorze Ia i/lub fizjologicznie tolerowanej soli związku o wzorze la, do wytwarzania środków leczniczych do leczenia bólów, w którym:
E oznacza atom N lub grupę CH,
M oznacza atom N,
R21 jest:
1. atomem wodoru,
2. fluorowcem
3. -(C1-C4)-alkilem,
4. -CF3,
R31 jest wodorem lub metylem,
R22 jest:
1. resztą heteroarylową z grupy imidazolu, izotiazolu, izoksazolu, izoksazolonu, oksazolu, 1,3,4-oksadiazolu, oksadiazolonu, 5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksa-diazolu, 5-okso-1,2,4-tiadiazolu, tetrazolu, tiadiazolu, tiazolu, triazolu lub triazolonu,
2. -C(O)OR15, gdzie R15 jest atomem wodoru,
17 1 ft 17 1 ft
3. -C(O)-N(R17)-R18, gdzie R17 i R18 niezależnie od siebie są atomem wodoru, grupą -(C1-C4)-alkilo-OH, -O-(C3-C4)-alkilem lub -(C1-C4)-alkilem,
R23 oznacza atom wodoru lub - (C1-C4) -alkil,
R24 jest:
1. resztą heteroarylową z grupy pirolu, tiofenu, imidazolu, pirazolu, tiazolu, izotiazolu, pirydyny, pirazyny, pirymidyny, przy czym reszta heteroarylowa nie jest podstawiona lub jest podstawiona jednym lub dwoma, niezależnie od siebie, podstawnikami spośród -(C1-C5)-alkilu, fluorowca, trifluorometylu, lub 2. resztą fenylową, przy czym reszta fenylowa nie jest podstawiona lub jest podstawiona jednym lub dwoma niezależnie do siebie, podstawnikami spośród -(C1-C5)-alkilu, fluorowca, lub trifluorometylu,
2. Zastosowanie związku o wzorze Ia według zastrz. 1, w którym:
E oznacza atom N lub grupę CH,
M oznacza atom N,
R21 i R31 są takie same lub różne i niezależnie od siebie mają znaczenia jak określone powyżej,
R22 jest:
1. resztą heteroarylową z grupy 5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazolu lub triazolu,
2. -C(O)-N(R17)-R18, gdzie R17 i R18 niezależnie od siebie są atomem wodoru,
R23 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl,
R24 jest:
1. resztą heteroarylową z grupy obejmującej pierścienie, które wywodzą się z pirydyny, pitymidyny, lub tiazolu, przy czym reszta heteroarylowa nie jest podstawiona lub jest podstawiona
PL 212 356 B1 jednym podstawnikiem spośród -(C1-C4)-alkilu, F, Cl, J, Br lub trifluorometylu, lub
2. fenylem, przy czym fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym podstawnikiem spośród F, Cl, J, Br, CF3, lub (C1-C4)-alkilu.
3. Zastosowanie związku o wzorze Ia według zastrz. 1, w którym stosuje się związki: [(S)-2-difenyloamino-1-(5-okso-4,5-dihydro-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-etylo]amid kwasu 2-(2-metylo-aminopirymidyn-4-ylo)-1H-indolo-5-karboksylowego lub ((S)-1-karbamoilo-2-difenyloaminoetylo)-amid kwasu 2-(2-metyloaminopirymidyn-4-ylo)-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego.
4. Zastosowanie związków o wzorze Ia według jednego lub więcej zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do zapobiegania i leczenia bólów ostrych lub przewlekłych.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dotyczy ono bólów przewlekłych z grupy przewlekłych chorób mięśni grzbietu, takich jak bóle pleców, bóli miesiączkowych, bóli przy zwyrodnieniu stawów lub bóli reumatycznych, bóli przy zapaleniu jelit, bóli przy zapaleniu mięśnia sercowego, bóli przy stwardnieniu rozsianym, bóli przy zapaleniach nerwów, bóli przy rakach i mięsakach, bóli przy AIDS, bóli przy chemoterapii, bóli przy amputacjach, bóli przy neuralgiach nerwu trójdzielnego, bóli głowy, takich jak bóle migrenowe lub bóli neuropatycznych, takich jak neuralgie po półpaścu.
6. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że dotyczy ono ostrych bólów z grupy bóli przy zranieniach, bóli po operacjach, bóli przy ostrym napadzie dny lub ostrych bóli po chirurgicznych interwencjach na żuchwie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10237723A DE10237723A1 (de) | 2002-08-17 | 2002-08-17 | Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373568A1 PL373568A1 (pl) | 2005-09-05 |
| PL212356B1 true PL212356B1 (pl) | 2012-09-28 |
Family
ID=31968975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373568A PL212356B1 (pl) | 2002-08-17 | 2003-08-05 | Zastosowanie inhibitorów kinazy I K B |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1531819B1 (pl) |
| JP (1) | JP4504811B2 (pl) |
| KR (2) | KR101119845B1 (pl) |
| CN (1) | CN100398107C (pl) |
| AR (1) | AR043045A1 (pl) |
| AT (1) | ATE418336T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003271555B2 (pl) |
| BR (1) | BR0313555A (pl) |
| CA (1) | CA2495455C (pl) |
| CO (1) | CO5690585A2 (pl) |
| CR (1) | CR7716A (pl) |
| CY (1) | CY1108874T1 (pl) |
| DE (2) | DE10237723A1 (pl) |
| DK (1) | DK1531819T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP055609A (pl) |
| ES (1) | ES2320118T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20050041B1 (pl) |
| IL (1) | IL166780A (pl) |
| MA (1) | MA27334A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA05001218A (pl) |
| MY (1) | MY138059A (pl) |
| NO (1) | NO334309B1 (pl) |
| OA (1) | OA12907A (pl) |
| PL (1) | PL212356B1 (pl) |
| PT (1) | PT1531819E (pl) |
| RS (1) | RS51878B (pl) |
| RU (1) | RU2320338C2 (pl) |
| SI (1) | SI1531819T1 (pl) |
| TN (1) | TNSN05044A1 (pl) |
| TW (1) | TWI325782B (pl) |
| UA (1) | UA80837C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004022057A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200500323B (pl) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7393652B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
| US7879840B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US7718644B2 (en) | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
| DE10237722A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase |
| US7544678B2 (en) | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
| EP1603450A4 (en) | 2003-03-07 | 2009-07-29 | Univ Columbia | PROCEDURE BASED ON TYPE 1 RYANODIN RECEPTOR |
| US8710045B2 (en) | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| EP1771169A1 (en) | 2004-07-14 | 2007-04-11 | PTC Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
| JP2008507518A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-13 | ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド | Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン |
| DE102005025225A1 (de) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten |
| US7704990B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| AR072297A1 (es) | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201242962A (en) | 2010-12-01 | 2012-11-01 | Sumitomo Chemical Co | Pyrimidine compound and use for pest control thereof |
| US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| EP2532755A1 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-12 | Sanofi-Aventis | Methods and uses based on Slfn2 expression and relating to the identification and profiling of compounds for use in the treatment or prevention of pain |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| LT2787998T (lt) | 2011-12-06 | 2017-02-10 | Sanofi | 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1h-indol-5-karboksirūgšties [(s)-1-karbamoil-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amido kristalinės formos |
| EP3184095A1 (en) | 2013-05-23 | 2017-06-28 | IP Gesellschaft für Management mbH | Administration units comprising polymorph 1 of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl]-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide |
| JO3425B1 (ar) | 2013-07-15 | 2019-10-20 | Novartis Ag | مشتقات البابيريدينيل-اندول واستخدامها كعامل متمم لمثبطات b |
| KR20170021884A (ko) * | 2014-07-03 | 2017-02-28 | 사노피 | 골관절염에 연관된 통증의 치료에 사용하기 위한 2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1h-인돌-5-카르복실산 [(s)-1-카르바모일-2-(페닐-피리미딘-2-일-아미노)-에틸]-아미드 |
| CA3106124A1 (en) | 2018-07-16 | 2020-01-23 | Novartis Ag | Chemical process for preparing phenylpiperidinyl indole derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1194425T1 (sl) * | 1999-06-23 | 2005-12-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Substituirani benzimidazoli |
| DE19951360A1 (de) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Indole |
| DE10237722A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase |
-
2002
- 2002-08-17 DE DE10237723A patent/DE10237723A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-05-08 UA UAA200502388A patent/UA80837C2/uk unknown
- 2003-08-05 KR KR1020057002712A patent/KR101119845B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-05 ES ES03753349T patent/ES2320118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 CN CNB038195429A patent/CN100398107C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-05 MX MXPA05001218A patent/MXPA05001218A/es active IP Right Grant
- 2003-08-05 PL PL373568A patent/PL212356B1/pl unknown
- 2003-08-05 RU RU2005107419/15A patent/RU2320338C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-05 DK DK03753349T patent/DK1531819T3/da active
- 2003-08-05 PT PT03753349T patent/PT1531819E/pt unknown
- 2003-08-05 CA CA2495455A patent/CA2495455C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-05 WO PCT/EP2003/008628 patent/WO2004022057A1/de not_active Ceased
- 2003-08-05 AU AU2003271555A patent/AU2003271555B2/en not_active Ceased
- 2003-08-05 HR HRP20050041AA patent/HRP20050041B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-08-05 EP EP03753349A patent/EP1531819B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 SI SI200331531T patent/SI1531819T1/sl unknown
- 2003-08-05 OA OA1200500046A patent/OA12907A/en unknown
- 2003-08-05 JP JP2004533318A patent/JP4504811B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-05 RS YU20050070A patent/RS51878B/sr unknown
- 2003-08-05 AT AT03753349T patent/ATE418336T1/de active
- 2003-08-05 KR KR1020117028345A patent/KR20110135428A/ko not_active Withdrawn
- 2003-08-05 DE DE50310980T patent/DE50310980D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 BR BR0313555-1A patent/BR0313555A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 AR ARP030102944A patent/AR043045A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 TW TW092122310A patent/TWI325782B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-15 MY MYPI20033112A patent/MY138059A/en unknown
-
2005
- 2005-01-13 ZA ZA200500323A patent/ZA200500323B/xx unknown
- 2005-02-09 IL IL166780A patent/IL166780A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-15 CO CO05013333A patent/CO5690585A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-02-15 MA MA28107A patent/MA27334A1/fr unknown
- 2005-02-16 TN TNP2005000044A patent/TNSN05044A1/en unknown
- 2005-02-17 EC EC2005005609A patent/ECSP055609A/es unknown
- 2005-03-07 CR CR7716A patent/CR7716A/es unknown
- 2005-03-15 NO NO20051339A patent/NO334309B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-17 CY CY20091100291T patent/CY1108874T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL212356B1 (pl) | Zastosowanie inhibitorów kinazy I K B | |
| US8569512B2 (en) | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain | |
| US9238647B2 (en) | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain | |
| EP2233483B1 (de) | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IkB-Kinase und Zwischenprodukte zu deren Herstellung | |
| US8247401B2 (en) | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain | |
| US10538516B2 (en) | Oxadiazole derivative and pharmaceutical containing same | |
| CN102177153A (zh) | 治疗酒精使用障碍，疼痛和其他疾病的药物组合与方法 | |
| US8809358B2 (en) | Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy | |
| US20190352268A1 (en) | Cannabinoid receptor mediating compounds | |
| TW200840573A (en) | Heterocyclic compounds and their methods of use | |
| WO2014079232A1 (zh) | 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用 | |
| US20200179383A1 (en) | Phenyl derivatives as pge2 receptor modulators | |
| EP2919779A1 (en) | Cannabinoid receptor mediating compounds | |
| TWI640524B (zh) | Aminopyran ring derivatives and compositions and uses thereof | |
| WO2014154168A1 (zh) | 双环取代的嘧啶类pde-5抑制剂的前药 | |
| HK1230586B (zh) | 治療酒精使用障礙，疼痛和其他疾病的藥物組合與方法 | |
| HK1230586A1 (en) | Compositions and methods for treating alcohol use disorders, pain and other diseases | |
| HK1230586A (en) | Compositions and methods for treating alcohol use disorders, pain and other diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |