HRP20050041A2

HRP20050041A2 - UPOTREBA INHIBITORA IκB KINAZE U TERAPIJI BOLOVA

Info

Publication number: HRP20050041A2
Application number: HR20050041A
Authority: HR
Inventors: Michaelis Martin; Ritzeler Olaf; Jaehne Gerhard; Rudolphi Karl; Geisslinger Gerd; Schaible Hans-Georg
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Priority date: 2002-08-17
Filing date: 2005-01-14
Publication date: 2006-04-30
Also published as: TW200417370A; NO334309B1; OA12907A; CY1108874T1; AU2003271555B2; EP1531819B1; RU2320338C2; TWI325782B; CA2495455A1; PL373568A1; RS51878B; JP4504811B2; TNSN05044A1; WO2004022057A1; RS20050070A; HRP20050041B1; ATE418336T1; JP2005539053A; IL166780A0; AR043045A1

Abstract

Izum se odnosi na upotrebu inhibitora IκB kinaze koji su prikladni za proizvodnju lijekova za liječenje bolova. Prikladni inhibitori se proizvode iz spojeva formula (I) i da) .

Description

Izum se odnosi na upotrebu inhibitora IκB kinaze za liječenje bolova.

U patentnim prijavama WO 01/00610, WO 01/30774 i WO 01/68 64 8 su opisani spojevi moji mogu modulirati NFκB.

NFκB je heterodimerni faktor transkripcije koji može aktivirati veliki broj gena, koji kodiraju, imeđu ostalog, za proupalne citokine kao što su IL-1, IL-2, TNFα ili IL-6. NFκB se nalazi u citosolu stanica kompleksiran s njegovim prirodno nastalim inhibitorom IκB. Stimulacija stanica, na primjer sa citokinom, dovodi do fosforilacije i zatim do proteolitičke razgradnje IκB-a. Ta proteolitička razgradnja dovodi do aktivacije NFκB-a, koji zatim putuje u jezgru stanice i tamo aktivira mnoštvo proupalnih gena.

Kod bolesti kao što je reumatoidni artritis (kod upale), osteoartritis, astma, srčani infarkt, Alzheimerova bolest ili arterioskleroza-, NFκB je aktiviran daleko iznad normalne mjere. Inhibicija NFκB-a je također korisna u terapiji raka, jer se nju tamo može iskoristiti za pojačavanje terapije sa citostaticima. Moglo se je pokazati, da lijekovi kao glukokortikoidi, salicilati ili soli zlata, koji se koriste u terapiji reume, zahvaćaju na različitim mjestima kao inhibitori u signalni lanac koji aktivira NFκB ili izravno interferiraju s transkripcijom gena.

Prvi korak u spomenutoj signalnoj kaskadi je razgradnja IκB-a. Ta fosforilacija se regulira pomoću specifične IκB kinaze.

Kod liječenja akutnih i kroničnih bolova upotrebljavaju se lijekovi iz mnoštva različitih skupina tvari. Terapija bolova unatoč tome također još i danas nije zadovoljavajuće riješena. Razlog tome je prije svega to što analgetici koji se nalaze na tržištu nemaju dovoljnu jačinu djelovanja.

U nastojanju da se dobiju učinkoviti spojevi za liječenje bolova, sada je pronađeno da se u tu svrhu mogu upotrijebiti inhibitori IκB kinaze. U korištenim modelima se je posebno moglo pokazati jačinu djelovanje koja je jasno bolja od bilo kojeg klasičnog ne-steroidnog anti flogistika.

Izum se stoga odnosi na upotrebu inhibitora IκB kinaze za proizvodnju lijekova za liječenje bolova.

S pojmom "bolovi" podrazumijevaju se akutni bolovi i kronični bolovi. Primjeri za kronične bolove jesu:

kronične bolesti mišića i kostura kao bolovi u leđima,

bolovi kod redovitog krvarenja,

bolovi kod osteoartroze ili reumatoidnog artritisa,

bolovi kod upale crijeva,

bolovi kod upale srčanog mišića,

bolovi kod multiple skleroze,

bolovi kod neuritisa,

bolovi kod karcinoma i sarkoma,

bolovi kod AIDS-a,

bolovi kod kemoterapije,

bolovi kod amputacije,

neuralgija trigeminusa,

bolovi u glavi kao migrena,

ili neuropatski bolovi kao zoster neuralgija nakon herpesa.

Primjeri akutnih bolova jesu:

bolovi nakon ozljeda,

postoperativni bolovi,

bolovi kod akutnog napada gihta ili

akutni bolovi nakon čeljušnih kirurških zahvata.

Inhibitori IκB kinaze jesu, na primjer, derivati indola ili benzimidazola, kao oni koji su opisani u patentnim prijavama WO 01/00610 i WO 01/30774.

Izum se odnosi, nadalje, na upotrebu spojeva formule I

[image]

i/ili stereoizomernog oblika spoja formule I i/ili fiziološki podnošljive sol spoja formule I za proizvodnju lijeka za liječenje bolova, u kojoj formuli

E predstavlja N atom ili ostatak -C(R19)-, gdje

R19 predstavlja vodikov atom ili ostatak R9,

jedan od supstituenata R1, R2, R3 i R4 je ostatak formule II,

[image]

u kojoj

D predstavlja -C(O)-, -S(O)- ili -S(O)2-,

R8 je vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil,

R9 je

1. karakterističan ostatak amino kiseline,

2. aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran,

3. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran,

4. heterocikl s 5 do 12 članova prstena, gdje heterocikl nije supstituiran ili je supstituiran,

5. (C1-C6)-alkil, gdje je alkil ravan ili razgranat i nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine

5.1 aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran,

5.2 heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran,

5.3 heterocikl s 5 do 12 članova prstena, gdje heterocikl nije supstituiran ili je supstituiran,

5.4 -O-R11,

5.5 =O,

5.6 halogen,

5.7 -CN,

5.8 -CF3,

5.9 -S(O)X-R11, gdje x je cijeli broj nula, 1 ili 2,

5.10 -C(O)-O-R11,

5.11 -C(O)-N(R11)2,

5.12 -C(O)-R11,

5.13 -N(R11)2,

5.14 - (C3-C6)-cikloalkil,

5.15 ostatak formule

[image]

ili

5.16 ostatak formule

[image]

gdje

R11 je

a) vodikov atom,

b) (C1-C6) -alkil, gdje alkil nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran,

1. aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran,

2. heteroaril s 5 do 14 članova prstena,

3. heterocikl s 5 do 12 članova prstena,

4. halogen,

5. -N-(C1-C6)n-alkil, gdje n je cijeli broj nula, 1 ili 2, i alkil nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s halogenim ili sa -C(O)-OH,

6. -O-(C1-C6) -alkil ili

7. -C(O)-OH,

c) aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran,

d) heteroaril s 5 do 14 članova prstena ili

e) heterocikl s 5 do 12 članova prstena i

u slučaju (R11)2, R11 ima međusobno neovisno značenje od a) do e),

Z je

1. aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran,

2. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran,

3. heterocikl s 5 do 12 članova prstena, gdje heterocikl nije supstituiran ili je supstituiran,

4. - (C1-C6) -alkil, gdje alkil nije supstituiran ili je supstituiran,

5. -C(O)-R11,

6. -C(O)-O-R11 ili

7. -C(O)-N(R11)2, ili

R i R zajedno s dušikovim i ugljikovim atomima, na koje su oni u svakom slučaju povezani, tvore heterociklički prsten formule Ha,

[image]

u kojem

D i Z su definirani kao u formuli II,

A je dušikov atom ili ostatak -CH2-,

B je atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-,

X je atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-,

Y nije prisutan ili predstavlja atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-, ili

X i Y zajedno tvore fenilni, 1,2-diazinski, 1,3-diazinski ili 1, 4-diazinski ostatak,

pri čemu sistem prstena nastao od N, A, X, Y, B i ugljikovog atoma ne sadrži više od jednog atoma kisika, X nije atom kisika, atom sumpora ili dušikov atom ako A predstavlja dušikov atom, i on ne sadrži više od jednog atoma sumpora, sadrži 1, 2, 3 ili 4 dušikova atoma, i pri čemu se atom kisika i atom sumpora ne pojavljuju istovremeno,

pri čemu sistem prstena nastao od N, A, X, Y, B i ugljikovog atoma nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa (C1-C8) -alkilom, gdje alkil nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran sa supstituentima iz niza koji čine:

1.1 -OH,

1.2 -(C1-C8)-alkoksi,

1.3 halogen,

1.4 -NO2,

1.5 -NH2,

1.6 -CF3,

1.7 metilendioksil,

1.8 -C(O),

1.9 -C(O)-CH3,

1.10 -(C1-C4) -alkoksikarbonil,

1.11 -CN,

1.12 -C(O)-OH,

1.13 -C(O)-NH2,

1.14 tetrazolil,

1.15 fenil,

1.16 fenoksi,

1.17 benzil ili

1.18 benziloksi ili

R9 i Z, zajedno s ugljikovim atomima, na koje su oni u svakom slučaju povezani, tvore heterociklički prsten formule IIc,

[image]

u kojoj

D, R8 i R11 su definirani kao u formuli II,

T je atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-,

W je atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-,

V nije prisutan ili predstavlja atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-, ili

T i V, ili V i W zajedno tvore fenilni, 1,2-diazinski, 1,3-diazinski ili 1,4-diazinski ostatak,

pri čemu sistem prstena nastao od N, T, V, W i dva ugljikova atoma ne sadrži više od jednog atoma kisika, ne više od jednog atoma sumpora i 1, 2, 3 ili 4 dušikova atoma, i pri čemu se atom kisika i atom sumpora ne pojavljuju istovremeno, i pri čemu sistem prstena nastao od N, T, V, W i dva ugljikova atoma nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s supstituentima definiranim gore pod 1.1. do 1.18., i

u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju

1. vodikov atom,

2. halogen,

3. -(C1-C6)-alkil,

4. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran,

5. heterocikl s 5 do 12 članova prstena, gdje heterocikl nije supstituiran ili je supstituiran,

6. -NO2,

7. -CN,

8. -O-(C0-C4)-alkil-aril,

9. -O- (C1-C4)-alkil,

10. -OR11,

11. -N(R11)2,

12. -S(O)r-R11, gdje r predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, ili

13. -CF3,

R5 je

1. vodikov atom,

2. -OH ili

3. =O, i

R6 je

1. aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran,

2. fenil, koji je jednostruko ili dvostruko supstituiran sa sustituentom iz niza koji čine

2.1 -CN,

2.2 -NO2,

2.3 -O- (C1-C4)-alkil,

2.4 -N(R11)2,

2.5 -NH-C(O)-R11,

2.6 -S(O)S-R11, gdje s predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2,

2.7 -C(O)-R11 ili

2.8 -(C1-C4)-alkil-NH2,

3. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, koji nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran, ili

4. heterocikl s 5 do 12 članova prstena, koji nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostrukosupstituiran.

Izum se nadalje odnosi na upotrebu spoja formule I prema izumu, u kojoj

E predstavlja N atom ili ostatak -C(R19)-,

gdje R19 predstavlja vodikov atom ili ostatak R9, jedan od supstituenata R1, R2, R3 i R4 je ostatak formule II, gdje

D je -C(O)-, -S(O)- ili -S(O)2-,

R8 je vodikov atom ili (C1-C4) -alkil,

R9 je

1. karakterističan ostatak amino kiseline deriviran od prirodno nastale a-amino kiseline iz skupine koju čine alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, tirozin, triptofan, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, histidin, arginin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina,

2. karakterističan ostatak amino kiseline deriviran od amino kiseline koja ne nastaje prirodnim putem kao što je2-aminoadipinska kiselina, 2-aminomaslačna kiselina, 2-aminoizomaslačna kiselina, 2,4-diaminomaslačna kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, 1, 2,3,4-tetrahidro-izo-kinolin-1-karbonska kiselina, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonska kiselina, 2-amino-pimelinska kiselina, 3-(2-tienil)-alanin, 3-(3-tienil)-alanin, sarkosin, pipekolinskakiselina, 2-amino-heptanska kiselina, hidroksilisin, N- metilizoleucin, 6-N-metillizin, norleucin, N-metilvalin, norvalin, ornitin, allo-izoleucin, 4-hidroksi-prolin, allo-hidroksilizin, allo-treonin, 3-hidroksiprolin, 3-(2-naftil)-alanin, 3-(1-naftilalanin), homocistein, homofenil-alanin, homocisteinska kiselina, 2-amino-3-fenilaminoetil-propionska kiselina, 2-amino-3-fenilamino-propionska kiselina, homotriptofan, cisteinska kiselina, 3-(2-piridil)-alanin, 3-(3-piridil)-alanin, 3-(4-piridil)-alanin, fosfinotricin, 4-fluorfenilalanin, 3-fluorfenil-alanin, 2-fluorfenilalanin, 4-klorfenilalanin, 4-nitro-fenilalanin, cikloheksilalanin, 4-aminofenilalanin, citrulin, 5-fluortriptofan, 5-metoksitriptofan, metionin-sulfon, metioninsulfoksid ili -NH-NR11-CON (R11) 2, gdje je R11 definiran kao dolje,

3. aril iz skupine koju čine antril, bifenilil, 2-bifenilii, 3-bifenilil, 4-bifenilil, fluorenil, naftil, 1-naftil, 2-naftil ili fenil, gdje aril nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine -C(O)-(C1-C4)-alkil, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkil, -NH-((C1-C4)-alkil)2, -(C1-C4)-alkil, -(C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trif luormetil, hidroksil, -CF3, hidroksi-(C1-C4)-alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksi-etil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, - (C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, -S(O)x-Rn, gdje x je cijeli broj nula, 1 ili 2, -O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-OH, -C(O)-O- (C1-C4) -alkil, -NH-C(O)-(C1-C4)-alkil ili tetrazolil,

4. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje hetero-aril nije supstituiran ili je supstituiran, i deriviran je kao ostatak iz skupine koju čine azepin, azetidin, benz-imidazol, benzodioksolan, 2-benzofuran, benzotiazol, benzo-tiophen, 2-benzotiophen, 2-benzoksazol, β-karbolin, kinoksalin, kinazolin, kinolin, 2-kinoksalin, ciklohepta-[b]-5-pirol, diazepin, dihidropiridin, 3-hidroksipiro-2,4-dion, imidazol, 4-imidazol, imidazolidin, imidazolin, indazol, indol, izokinolin, izoindol, izotiazol, izotiazolidin, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoks-azolidin, izoksazolon, metil-imidazol, 3-(N-metil-pirolidin), morfolin, oksazol, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, oksadiazolon, 5-okso-4,5-dihidro-[1,3, 4]-oksadiazol, 5-okso-1,2,4-tiadiazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, 1-okso-1,2-dihidro-3-izokinol, fenilpirol, 5-fenil-2-pirol, ftalazin, piperazin, piperidin, pirazin, pirazol, pirazin, pirazolidin, pirazin, piridazin, pirimidin, piridin, piridil-N-oksid, 2-pirol, 3-pirol, pirolidin, pirolin, 4, 5,6,7-tetrahidro-2-indol, tetrahidrotienil, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolin, tiofen, triazol, triazolon ili triazol,

gdje heteroaril nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima koji se odvode iz niza koji čine -C(O)-(C1-C4)-alkil, -C(O)-, =O, -NH- (C1-C4)-alkil, -NH-((C1-C4)-alkil)2, -(C1-C8)-alkil, - (C1-C8) -alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, -CF3, hidroksi-(C1-C4) -alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksi-etil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, -(C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, -S(O)X-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, -O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C (O) - (C1-C4)-alkil ili tetrazolil,

5. -(C1-C6)-alkil, gdje je alkil ravan ili razgranat i nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstitientima iz niza koji čine

5.1 aril, gdje je aril definiran kao gore,

5.2 heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje je heteroaril definiran kao gore,

5.3 -(C3-C6) -cikloalkil,

5.4 -O-R11,

5.5 =O,

5.6 halogen,

5.7 -CN,

5.8 -CF3,

5.9 -S(O)X-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2,

5.10 -C(O)-O-R11,

5.11 -C(O)-N(R11)2,

5.12 -C(O)-R11,

5.13 -N(R11)2,

5.14 ostatak formule

[image]

ili

5.15 ostatak formule

[image]

gdje

R11 predstavlja

a) vodikov atom,

b) (C1-C6) -alkil, gdje alkil nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine

1. aril, gdje je aril definiran kao gore,

2. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje je heteroaril definiran kao gore,

3. halogen,

4. -N-(C1-C6)n-alkil, gdje n predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2 i alkil nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstitiran s halogenim ili sa -C(O)-OH,

5. -O-(C1-C6)-alkil ili

6. -C(O)-OH,

c) aril, gdje je aril definiran kao gore, ili

d) heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje je heteroaril definiran kao gore, i

u slučaju (R11)2, ostatak R11 ima međusobno neovisno značenje od a) do d),

Z je

1. aril, gdje je aril definiran kao gore,

3. -(C1-C6)-alkil, gdje je alkil ravan ili razgranat i jednostruko je ili dvostruko supstituiran s fenilom ili s -OH,

4. -C(O)-O-R11 ili

5. -C(O)-N(R11)2, i

u svakom slučaju preostali od supstituenata R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno

1. vodikov atom,

2. halogen,

3. -(C1-C4)-alkil,

4. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje je heteroaril definiran kao gore,

5. -(C1-C6)-alkil,

6. -NO2,

7. -CN,

8. -O-(C0-C4) -alkil-aril, gdje je aril definiran kao gore,

9. -O-(C1-C4)-alkil,

10. -OR11,

11. -N(R11)2,

12. -S(O)X-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2 ist, ili

13. -CF3,

R5 je

1. vodikov atom,

2. -OH ili

3. =O, i

R6 je

1. aril, iz skupine koju čine naftil, 1-naftil, 2-naftil, fenil, bifenilil, 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil, antril ili fluorenil, gdje aril nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine -C(O) - (C1-C4)-alkil, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkil, -NH- ((C1-C4) -alkil)2, - (C1-C8)-alkil, - (C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, -CF3, hidroksi-(C1-C4) -alkil, kao što su hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilen-dioksi, formi1, acetil, cijano, hidroksikarbonil, amino-karbonil, - (C1-C4) -alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, -S(O)X-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, -O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(O)-(C1-C4)-alkil ili tetrazolil, ili

2. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje je heteroaril definiran kao gore i

gdje heteroaril nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine -C(O)- (C1-C4) -alkil, -C(O), =O, -NH- (C1-C4) -alkil, -NH- ((C1-C4)-alkil)2, - (C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, -CF3, hidroksi- (C1-C4) -alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, -(C1-C4) -alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, S(O)X-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, -O- (C1-C4)-alkil, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(O) - (C1-C4) -alkil ili tetrazolil.

Izum se odnosi, nadalje, na upotrebu spoja formule I prema izumu, pri čemu

E predstavlja N atom ili ostatak -C(R19)-, gdje

R19 predstavlja vodikov atom, jedan od supstituenata R1, R2, R3 i R4 je ostatak formule II, gdje

R8 predstavlja vodikov atom,

R9 je

1. karakterističan ostatak amino kiseline iz skupine koju čine histidin, serin, triptofan, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, arginin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina, ili

2. - (C1-C6)-alkil, gdje je alkil ravan ili razgranat i nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine

a) fenil,

b) ostatak iz skupine koju čine azepin, azetidin, benzimidazol, benzotiazol, benzotiofen, benzoksazol, diazepin, imidazol, indol, izotiazol, izoksazol, morfolin, 1,3,4-oksadiazol, 5-okso-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol, oksazol, piperidin, pirazin, pirazol, piridin, pirimidin, pirol, pirolidin, pirolin, tiazol, tiomorfolin, tiofen ili triazol,

c) -NH(R11),

d) -C(O)-R12, gdje

R12 je naftil, fenil, morfolinil ili pirimidinil,

e) -O-R11,

f) -N(R12)-fenil, gdje je R12 definiran kao gore,

g) -S(O)X-R12, gdje x predstavlja nulu, 1 ili 2, i

h) -CN ili

i) -(C3-C6)-cikloalkil,

i ostaci koji su gore definirani s a), b), d) i i), i R12 nisu supstituirani ili su jednostruko ili dvostruko supstituirani sa supstituentom iz niza koji čine -OH, -(C1-C4)-alkil, -CF3, halogen, -O- (C1-C4) -alkil, -COOH, -C(O)-O-(C1-C4) -alkil, -NH2 ili -NH-C(O) - (C1-C4) -alkil,

Z je

1. heteroarilni ostatak iz skupine koju čine 3-hidroksipiro-2,4-dion, imidazol, imidazolidin, imidazolin, indazol, izotiazol, izotiazolidin, izoksazol, izoksazolidin, 2-izoksazolidin, izoksazolon, morfolin, 1, 3, 4-oksadiazol, oksadiazolidindion, oksadiazolon, 1, 2, 3, 5-oksatiadiazol-2-oksid, oksazol, 5-okso-4, 5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol, 5-okso-l,2,4-tiadiazol, piperazin, pirazin, pirazol, pirazolidin, pirazin, piridazin, pirimidin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolin, triazol ili triazolon,

i heteroarilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstituentima iz niza koji čine

1.1 -C(O)-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili - (C1-C4) -alkil,

1.2 -(C1-C4) -alkil,

1.3 -O-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil,

1.4 -N(R15)-R16, gdje R15 i R16 međusobno neovisno predstavljaju vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil,

1.5 halogen ili

1.6 keto ostatak,

2. -C(O)-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil,

3. -C(O)-OR15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil, ili

4. -C(O)-N(R15)-R16, gdje R15 i R16 međusobno neovisno predstavljaju vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil,

R11 je

1. - (C1-C4)-alkil,

2. R13 ili

3. -N(R13)2, gdje

R13 su međusobno neovisno

a) vodikov atom,

b) -(C1-C6)-alkil,

c) -(C1-C4) -alkil-O- (C1-C4) -alkil,

d) -(C1-C6)-alkil-N(R15)2, gdje je R15 definiran kao gore, ili

e) -(C0-C4)-alkil, koji je jednostruko ili dvostruko supstituiran s imidazolilom, morfolinilom ili fenilom, ili

R8 i R9, zajedno s dušikovim i ugljikovim atomom na koji su oni u svakom slučaju povezani, tvore prsten formule Ha iz skupine koju čine pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperidin, piperilen, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, morfolin, izotiazol, tiazol, tetrazol, 1, 2, 3, 5-oksatiadiazol-2-oksid, oksadiazolon, izoksazolon, triazolon, oksadiazolidindion, triazol, koji su supstituirani s F, CN, CF3 ili COO-(C1-C4)-alkilom, 3-hidroksipiro-2, 4-dion, 5-okso-l, 2, 4-tia-diazol, 1,3,4-oksadiazol, izotiazolidin, tiomorfolin, indazol, tiadiazol, benzimidazol, kinolin, triazol, ftalazin, kinazolin, kinoksalin, purin, pteridin, indol, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin i izokinolin, ili

R9 i Z, zajedno s ugljikovim atomima, na koje su oni u svakom slučaju povezani, tvore prsten formule IIc iz skupine koju čine pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperidin, piperilen, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolindin, morfolin, izotiazol, tiazol, izotiazolidin, tiomorfolin, indazol, tiadiazol, benz- imidazol, kinolin, triazol, ftalazin, kinazolin, kinoksalin, purin, pteridin, indol, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, izokinolin, tetrazol, 1, 2,3,5-oksa-tiadiazol-2-oksid, oksadiazolon, izoksazolon, triazolon, oksadiazolidinidion, triazol, koji su supstituirani sa F, CN, CF3 ili COO-(C1-C4)-alkilom, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 1,3,4-oksadiazol i 5-okso-l,2,4-tiadiazol, i

u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno

1. vodikov atom,

2. halogen,

3. -(C1-C4)-alkil,

4. -CN,

5. -NO2,

6. -O-(C0-C4)-alkil-fenil,

7. -O- (C1-C4)-alkil,

8. -N-(C0-C4)-alkil-fenil,

9. -N-(C1-C4) -alkil ili

10. -CF3,

R5 je

1. vodikov atom,

2. -OH ili

3. =O, i

R6 je

1. fenil, koji je jednostruko ili dvostruko supstituiran s

1.1 -CN,

1.2 -NO2,

1.3 -O-(C1-C4) -alkilom, ili

1.4 -NH2 ili

2. piridin ili pirimidin,

pri čemu piridin ili pirimidin nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine -C(O)-(C1-C4)-alkil, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkil, -NH-((C1-C4)-alkil)2, - (C1-C8) -alkil, - (C1-C8) -alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi, -CF3, hidroksi-(C1-C4) -alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksi-etil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, - (C1-C4) -alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, S(O)X-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, -O- (C1-C4) -alkil, -C(O)-OH, -C(O) -O- (C1-C4) -alkil, -NH-C(O) - (C1-C4)-alkil ili tetrazolil.

Izum se odnosi nadalje na upotrebu spoja formule I prema izumu, pri čemu

E predstavlja ostatak -C(R19)-,

gdje R19 predstavlja vodikov atom ili R9,

jedan od supstituenata R1, R2, R3 i R4 je ostatak formule II, u kojoj

D predstavlja -C(O)-,

R8 je vodikov atom,

Z je 5-okso-4,5-dihidro-[l,3,4]oksadiazol, -C(O)-OH ili -C(O)-NH2,

R9 je

1. - (C1-C4)-alkil, gdje je alkil ravan ili razgranat i jednostruko je ili dvostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstituentima iz niza koji čine:

1.1 -S(O)-R11, gdje je R11 definiran kao dolje,

1.2 -N(R11)2, gdje je R11 definiran kao dolje, ili

1.3 pirol, ili

2. karakterističan ostatak amino kiseline iz skupine koju čine histidin, triptofan, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, arginin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina,

R11 je

a) vodikov atom,

b) -(C1-C6)-alkil, gdje alkil nije supstituiran ili je jednostruko do trostruko i međusobno neovisno supstituiran s halogenim, ili

c) fenil, gdje fenil nije supstituiran ili je jednostruko do trostruko i međusobno neovisno supstituiran s halogenim ili - (C1-C4)-alkilom,

a u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R2, R3 i R4 su vodikov atom,

R5 jer vodikov atom, i

R6 je fenil, piridin ili pirimidin,

pri čemu fenil, piridin ili pirimidin nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine -C(O) - (C1-C4) -alkil, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkil, -NH-((C1-C4)-alkil)2, - (C1-C8) -alkil, -(C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, -CF3, hidroksi-(C1-C4)-alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilen-dioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, amino-karbonil, - (C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, -S(O)X-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, -O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(O)-(C1-C4)-alkil ili tetrazolil.

Izum se odnosi, nadalje, na upotrebu spoja formule Ia prema izumu

[image]

i/ili stereoizomernog oblika spoja formule Ia i/ili fiziološki podnošljive soli spoja formule Ia, u kojoj formuli

E i M su jednaki ili različiti i međusobno neovisno predstavljaju N atom ili CH,

R21 i R31 su jednaki ili različiti i međusobno neovisno predstavljaju

1. vodikov atom,

2. halogen,

3. -(C1-C4)-alkil,

4. -CN,

5. -CF3,

6. -OR15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil,

7. -N(R15) -R16, gdje R15 i Rl6 su međusobno neovisno vodikov atom ili - (C1-C4) -alkil,

8. -C(O)-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili - (C1-C4) -alkil, ili

9. -S(O)X-R15, gdje x predstavlja x cijeli broj nulu, 1 ili 2, i R15 je vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil,

R22 je

1. heteroarilni ostatak iz skupine koju čine 3-hidroksipiro-2,4-dion, imidazol, imidazolidin, imidazolin, indazol, izotiazol, izotiazolidin, izoksazol, 2-izoks-azolidin, izoksazolidin, izoksazolon, morfolin, oksazol, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, oksadiazolon, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, 5-okso-4,5-dihidro-[1,3,4]-oksadiazol, 5-okso-1,2,4-tiadiazol, piperazin, pirazin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, piridazin, pirimidin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolin, triazol ili triazolon, i

heteroarilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s ostatkom iz niza koji čine

1.1 -C(O)-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili (C1-C4) -alkil,

1.2 -(C1-C4) -alkil,

1.3 -O-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili (C1-C4) -alkil,

1.7 -N(R15)-R16, gdje su R15 i R16 međusobno neovisno vodikov atom ili - (C1-C4) -alkil,

1.8 halogen ili

1.9 keto ostatak,

2. -C(O)-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili (C1-C4) -alkil,

3. -C(O)-OR15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili (C1-C4) -alkil, ili

4. -C(O) -N(R17) -R18, gdje R17 i R18 međusobno neovisno predstavljaju vodikov atom, - (C1-C4) -alkil-OH, -O-(C1-C4)-alkil ili - (C1-C4) -alkil,

R23 je vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil,

R24 je

1. heteroarilni ostatak iz skupine koju čine pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, triazolon, oksadiazolon, izoksazolon, oksadiazolidindion, triazol, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 5-okso-l, 2, 4-tiadiazol, piridin, pirazin, pirimidin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, kinolin, izokinolin, kinoksalin, kinazolin, cinolin, β-karbolin i benzokondenzirani ciklopenta- ili cikloheksa derivati tih heteroarilnih ostataka,

pri čemu heteroarilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s ostatkom iz skupine koju čine -(C1-C5)-alkil, - (C1-C5) -alkoksi, halogen, nitro, amino, tri-fluormetil, hidroksil, hidroksi- (C1-C4)-alkil, metilen-dioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksi-karbonil, aminokarbonil ili -(C1-C4)-alkoksi-karbonil, ili

2. aril ostatak iz skupine koju čine fenil, naftil, 1-naftil, 2-naftil, bifenilil, 2-bifenilil, 3-bifenilil i 4-bifenilil, antril ili fluorenil, i

arilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine - (C1-C5)-alkil, -(C1-C5)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, hidroksi-(C1-C4)-alkil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil ili - (C1-C4)-alkoksi-karbonil.

Izum se odnosi nadalje na upotrebu prema izumu spoja formule Ia, u kojoj

R21 i R31 su jednaki ili različiti i međusobno neovisno su definirani kao gore pod 1. do 9.,

R22 je

1. heteroarilni ostatak iz skupine koju čine imidazol, izotiazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, izoksazolon, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, 1,2,3,5-oksadiazolon, oksazol, 5-okso-4, 5-dihidro-[1, 3, 4]-oksa-diazol, tetrazol, tiadiazol, tiazol, triazol ili triazolon, i heteroarilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s ostatkom iz niza koji čine:

1.1 keto ostatak,

1.2 halogen ili

1.3 -(C1-C2)-alkil, ili

2. -C(O) -N(R17) -R18, gdje R17 i R18 su međusobno neovisno vodikov atom, - (C1-C4)-alkil-OH, -O- (C1-C4) -alkil ili -(C1-C4) -alkil,

R23 je vodikov atom, metil ili etil,

R24 je

1. heteroarilni ostatak iz skupine koju čine nezasićeni, djelomično zasićeni ili potpuno zasićeni prstenovi koji se odvode od piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirola, furana, tiofena, imidazola, pirazola, oksazola, izoksazola, tiazola, triazola ili izotiazola,

pri čemu heteroarilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s ostatkom iz niza koji čine - (C1-C4)-alkil, - (C1-C4) -alkoksi, F, Cl, J, Br, nitro, amino, trifluor-metil, hidroksil, hidroksi-(C1-C4)-alkil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil ili - (C1-C4)-alkoksikarbonil, ili

2. fenil, i fenil nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, J, Br, CF3, -OH, -(C1-C4)-alkil ili - (C1-C4) -alkoksi.

Izum se odnosi nadalje na upotrebu prema izumu spoja 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-karbonska kiselina-[(S)-2-difenilamino-1-(5-okso-4, 5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-etil]-amida ili 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-karbonska kiselina ((S)-1-karbamoil-2-difenilamin-etil)-amida.

S pojmom "halogen" podrazumijeva se fluor, klor, brom ili jod. S pojmom "- (C1-C8) -alkil", "- (C1-C6) -alkil" ili "-(C1-C4)-alkil" podrazumijevaju se ugljikovodični ostaci koji imaju ravan ili razgranati ugljikov lanac s 1 do 8, 1 do 6, odnosno 1 do 4 ugljikova atoma, kao metil, etil, propil, butil, tercijarni butil, pentil, heksil, heptil ili oktil. S pojmom "-(C0)-alkil" podrazumijeva se kovalentnu vezu. Ciklički alkilni ostaci jesu, na primjer, 3- do 6-člani monocikli kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.

S pojmom "R8 i R9 zajedno s dušikom i ugljikovim atomom, na koji su oni u svakom slučaju povezani, tvore heterociklički prsten formule IIa" podrazumijevaju se ostaci koji se odvode od pirola, pirolina, pirolidina, imidazola, pirazola, oksazola, izoksazola, tetrazola, izo-ksazolina, izoksazolidina, morfolina, tiazola, izotiazola, izotiazolina, purina, izotiazolidina, tiomorfolina, piridina, piperidina, pirazina, piperazina, pirimidina, piridazina, indola, izoindola, indazola, benzimidazola, ftalazina, kinolina, izokinolina, kinoksalina, kinazolina, cinolina, pteridina, triazolona, tetrazola, 1,2,3,5-oksa-tiadiazol-2-oksida, oksadiazolona, izoksazolona, oksadi-azolidindiona, triazol, koji su supstituirani s F, -CN, -CF3 ili -C(O)-O-(C1-C4)-alkilom, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 5-okso-l, 2,4-tiadiazol, imid-azolidin, -karbolin i benzo-kondenzirani derivati tih heterocikla.

S pojmom "R9 i Z zajedno s ugljikovim atomima, na koje su oni u svakom slučaju povezani, tvore heterociklički prsten formule IIa" podrazumijevaju se ostaci iz skupine koju čine pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperidin, piperilen, piridazin, pirirnidin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, morfolin, izotiazol, tiazol, izotiazolidin, tiomorfolin, indazol, tiadiazol, benzimidazol, kinolin, triazol, ftalazin, kinazolin, kinoksalin, purin, pteridin, indol, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, izokinolin, tetrazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, oksadiazolon, izoksazolon, triazolon, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 1,3,4-oksadiazol i 5-okso-l,2,4-tiadiazol, oksadiazolidindion, triazol, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s F, CN, CF3 ili C(O)-O- (C1-C4) -alkilom.

S pojmom "heteroarilni ostatak iz skupine koju čine nezasićeni, djelomično zasićeni ili potpuno zasićeni prstenovi, koji se odvode od piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirola, furana, tiofena, imidazola, pirazola, oksazola, izoksazola, tiazola, izotiazola" podrazumijevaju se, na primjer, spojevi kao piperazin, pirazin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, tetrahidro-piridin, izoksazolin, izoksazolidin, morfolin, izotiazolin, izotiazolidin, tetrahidro-1,4-tiazin ili piperidin.

S pojmom arila podrazumijevaju se aromatski ugljikovi ostaci sa 6 do 14 ugljikovih atoma u prstenu. -(C6-C14)-arilni ostaci jesu na primjer fenil, naftil, na primjer 1-naftil, 2-naftil, bifenilil, na primjer 2-bifenilil, 3-bifenilil i 4-bifenilil, antril ili fluorenil. Bifenilni ostaci, naftilni ostaci i posebno fenilni ostaci su arilni ostaci kojima se daje prednost. Arilni ostaci, posebno fenilni ostaci, mogu biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima, ponajprije s ostacima iz niza koji čine - (C1-C4-alkil, posebno - (C1-C4)-alkil, - (C1-C8) -alkoksi, posebno -(C1-C4)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi, hidroksi-(C1-C4)-alkil, kao hidroksimetil ili 1-hidroksi-etil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, -(C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benzil-oksi, tetrazolil.

Odgovarajuće vrijedi, na primjer, za ostatke kao što su arilalkil ili arilkarbonil. Arilalkilni ostaci jesu posebno benzil kao 1- i 2-naftilmetil, 2-, 3- i 4-bifenililmetil i 9-fluorenilmetil. Supstituirani arilalkilni ostaci jesu, na primjer, benzilni ostaci koji su u arilnom dijelu supstituirani s jednim ili više -(C1-C8)-alkilnih ostataka, posebno-(C1-C4)-alkilnih ostataka, naftilmetilni ostaci, na primjer 2-, 3- i 4-metilbenzil, 4-izobutilbenzil, 4-terc-butilbenzil, 4-oktilbenzil, 3,5-dimetilbenzil, pentametil-benzil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-metil-1-naftilmetil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-metil-2-naftilmetil, benzilni ostaci i naftilmetilni ostaci koji su u arilnom dijelu supstituirani s jednim ili više -(C1-C8)-alkoksi ostataka, posebno -(C1-C4)-alkoksi ostataka, na primjer 4-metoksibenzil, 4-neopentiloksibenzil, 3,5-di-metoksibenzil, 3,4-metilendioksibenzil, 2,3,4-trimetoksi-benzil, nitro-benzilni ostaci, na primjer 2-, 3- i 4-nitrobenzil, halobenzilni ostaci, na primjer 2-, 3- i 4-klor- i 2-, 3- i 4-fluorbenzil, 3,4-diklorbenzil, penta-fluorbenzil, trifluormetilbenzilni ostaci, na primjer 3- i 4-trifluor-metilbenzil ili 3, 5-bis(trifluormetil)benzil.

U monosupstituiranim fenilnim ostacima supstituent se može nalaziti u položaju 2, u položaju 3 ili u položaju 4. Dvostruko supstituirani fenil može biti supstituiran u položaju 2,3, u položaju 2,4, u položaju 2,5, u položaju 2,6, u položaju 3,4 ili u položaju 3,5. U trostruko supstituiranim fenilnim ostacima supstituenti se mogu nalaziti u položaju 2,3,4, u položaju 2,3,5, u položaju 2,4,5, u položaju 2,4,6, u položaju 2,3,6 ili u položaju 3,4,5.

Objašnjenja za arilne ostatke vrijede odgovarajuće i za dvovalentne arilenske ostatke, na primjer za fenilenske ostatke, koji mogu postojati, na primjer, kao 1,4-fenilen ili kao 1,3-fenilen. Fenilen- (C1-C6) -alkil je posebno fenilenmetil (-C6H4-CH2-) i fenilenetil, (C1-C6)-alkilen-fenil, posebno metilenfenil (-CH2-C6H4-). Fenilen-(C2-C6) -alkenil je posebno fenilenetenil i fenilenpropenil.

Pojam "heteroaril s 5 do 14 članova prstena" znači ostatak monocikličkog ili policikličkog aromatskog sistema s 5 do 14 članova prstena, koji kao članove prstena sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma. Primjeri heteroatoma jesu N, O i S.

Ako je sadržano više heteroatoma, oni mogu biti jednaki ili različiti. Heteroarilni ostaci mogu također biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine - (C1-C8) -alkil, posebno - (C1-C4)-alkil, - (C1-C8) -alkoksi, posebno- (C1-C4) -alkoksi, halogen, nitro, -N(R10)2, trifluormetil, hidroksi, hidroksi-(C1-C4)-alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, - (C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, tetrazolil. Heteroaril je ponajprije monociklički ili biciklički aromatski ostatak s 5 do 14 članova prstena koji ima 1, 2, 3 ili 4, posebno 1, 2 ili 3 jednaka ili različita heteroatoma iz niza koji čine N, O i S i koji može biti supstituiran s 1, 2, 3 ili 4, posebno 1 do 3 jednaka ili različita supstituenta iz niza koji čine - (C1-C6)-alkil, - (C1-C6) -alkoksi, fluor, klor, nitro, -N(R10)2, trifluormetil, hidroksi, hidroksi-(C1-C4)-alkil, - (C1-C4) -alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benziloksi i benzil. Posebno povoljno, heteroaril je monociklički ili biciklički aromatski ostatak s 5 do 10 članova prstena, ponajprije 5-člani do 6-člani monociklički aromatski ostatak, koji sadrži 1, 2 ili 3, posebno 1 ili 2 jednaka ili različita heteroatoma iz niza koji čine N, O i S i koji može biti supstituiran s 1 ili 2 jednaka ili različita supstituenta iz niza koji čine -(C1-C4) -alkil, halogen, hidroksi, -N(R10)2, - (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi, benziloksi i benzil.

Pojam "heterocikl s 5 do 12 članova prstena" je monociklički ili biciklički 5-člani do 12-člani hetero-ciklički prsten, koji je djelomično zasićen ili je potpuno zasićen. Primjeri heteroatoma su N, O i S. Herterocikl nije supstituiran ili je na jednom ili više ugljikovih atoma ili na jednom ili više heteroatoma supstituiran s jednakim ili različitim supstituentima. Ti supstituenti su definirani gore kod heteroarilnog ostatka. Posebno, heterociklički prsten je jednostruko ili višestruko, na primjer jednostruko, dvostruko, trostruko ili četverostruko supstituiran na ugljikovim atomima s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine - (C1-C8)-alkil, na primjer - (C1-C4)-alkil, - (C1-C8) -alkoksi, na primjer- (C1-C4)-alkoksi, kao metoksi, fenil- (C1-C4) -alkoksi, na primjer benziloksi, hidroksi, okso, halogen, nitro, amino ili trifluormetil i/ili je supstituiran na dušikovom atomu/atomima prstena u heterocikličkom prstenu s ostatkom iz niza koji čine - (C1-C4) -alkil, na primjer - (C1-C4) -alkil, kao metil ili etil, s prema potrebi supstituiranim fenilom ili fenil-(C1-C4)-alkilom, na primjer benzilom. Heterocikli s dušikom mogu također biti u obliku N-oksida ili kao kvaterne soli.

Primjeri za pojam heteroarila s 5 do 14 članova prstena ili heterocikla s 5 do 12 članova prstena su ostaci koji se odvode od iz skupine koju čine pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, 1, 2, 3, 5-oksatiadiazol-2-oksid, triazolon, oksadiazolon, izoksazolon, oksadiazolidindion, triazol, koji su supstituirani s F, -CN, -CF3 ili -C(O)-O-(C1-C4)-alkilom, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 5-okso-l,2,4-tiadiazol, piridin, pirazin, pirimidin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, kinolin, izokinolin, kinoksalin, kinazolin, cinolin, -karbolin i benzokondenzirani ciklopenta-, cikloheksa- ili ciklohepta-kondenzirani derivati tih heterocikla. Posebno su povoljni ostaci 2- ili 3-pirolil, feniipirolil kao 4- ili 5-fenil-2-pirolil, 2-furil, 2-tienil, 4-imidazolil, metil-imidazolil, na primjer 1-metil-2-, -4- ili -5-imidazolil, 1,3-tiazol-2-il, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-, 3- ili 4-piridil-N-oksid, 2-pirazinil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, 2-, 3- ili 5-indolil, supstituirani 2-indolil, na primjer 1-metil-, 5-metil-, 5-metoksi-, 5-benziloksi-, 5-klor- ili 4,5-dimetil-2-indolil, l-benzil-2- ili -3-indolil, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolil, ciklohepta[b]-5-pirolil, 2-, 3- ili 4- kinolil, 1-, 3- ili 4-izokinolil, 1-okso-1,2-dihidro-3-izokinolil, 2-kinoksalinil, 2-benzofuranil, 2-benzo-tienil, 2-benz-oksazolil ili benzotiazolil ili dihidropiridinil, pirolidinil, na primjer 2- ili 3-(N-metilpirolidinil), piperazinil, morfolinil, tiomorgolinil, tetrahidrotienil ili benzodioksolanil.

Opća strukturna formula a-amino kiselina je slijedeća:

[image]

α-amino kiseline razlikuju se međusobno po ostatku R, koji se u okviru predložene prijave označava kao "karakterističan ostatak" amino kiseline.

U slučaju da R9 znači karakterističan ostatak amino kiseline, upotrebljavaju se ponajprije karakteristični ostaci prirodno nastalih amino kiselina iz skupine koju čine: glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, fenil-alanin, tirozin, triptofan, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, histidin, arginin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina. Posebno povoljni su histidin, triptofan, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, arginin, glutarainska kiselina i asparaginska kiselina.

Prednost se daje, nadalje, također i karakterističnim ostacima amino kiselina, koje se upotrebljavaju kao ostatak R9, koje ne nastaju prirodnim putem, kao što su 2-amino-adipinska kiselina, 2-aminomaslačna kiselina, 2-aminoizo-maslačna kiselina, 2,3-diamino-propionska kiselina, 2,4-diaminomaslačna kiselina, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1-karbonska kiselina, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonska kiselina, 2-aminopimelinska kiselina, fenil-glicin, 3- (2-tienil)-alanin, 3-(3-tienil)-alanin, 2-(2-tienil)-glicin, 2-amino-heptanska kiselina, pipekolinska kiselina, hidroksilizin, sarkozin, N-metilizoleucin, 6-N-metil-lizin, N-metilvalin, norvalin, norleucin, ornitin, allo-izoleucin, allo-treonin, allo-hidroksilizin, 4-hidroksiprolin, 3-hidroksiprolin, 3-(2-naftil)-alanin, 3-(1-naftil-alanin), homofenilalanin, homocistein, homo-cisteinska kiselina, homotriptofan, cisteinska kiselina, 3-(2-piridil)-alanin, 3-(3-piridil)-alanin, 3-(4-piridil)-alanin, 2-amnino-3-fenilaminopropionska kiselina, 2-amino-3-fenilaminoetilpropionska kiselina, fosfinotricin, 4-fluorfenilalanin, 3-fluorfenilalanin, 4-fluorfenilalanin, 3-fluorfenilalanin, 3-fluorfenilalanin, 2-fluor-fenil-alanin, 4-klorfenilalanin, 4-nitrofenilalanin, 4-amino-fenilalanin, cikloheksilalanin, citrullin, 5-fluor-triptofan, 5-metoksitriptofan, metionin-sulfon, metionin-sulfoksid ili -NH-NR11-C(O) N (R11) 2, koji su prema potrebi također supstituirani. Kod amino kiselina koje nastaju prirodnim putem, ali također i kod onih koje ne nastaju prirodnim putem, koje nose funkcionalne skupine kao amino, hidroksi, karboksi, merkapto, gvanidil, imidazolil ili indolil, te skupine mogu također biti zaštićene.

Kao prikladne zaštitne skupine u tu svrhu se upotrebljavaju ponajprije N zaštitne skupine koje se koriste u kemiji peptida, na primjer zaštine skupina tipa uretana, benziloksikarbonil (Z), t-butiloksikarbonil (Boe), 9-fluoreniloksikarbonil (Fmoc), aliloksikarbonil (Aloc) ili tipa kiselinskog amida, posebno formil, acetil ili trifluoracetil kao i tipa alkila na primjer benzil. U slučaju imidazolnog ostatka u R8, derivat sulfonske kiseline formule IV, upotrijebljen na primjer za tvorbu sulfonamida, služi kao zaštitna skupina imidazolnog dušika, koji se može ponovno odcijepiti, posebno u prisutnosti baze kao što je natrijeva lužina.

Priprava spojeva formula I i Ia vrši se kako je opisano u patentnim prijavama WO 01/00610 i WO 01/30774. Polazni materijali za kemijske pretvorbe su poznati ili se mogu lako proizvesti postupcima koji su poznati iz literature.

Zbog farmakoloških svojstava inhibitora IκB kinaze, upotrijebljenih prema izumu, koja se pokazuju u korištenim modelima, navedeni inhibitori su prikladni za upotrebu kod svih oblika bolova, posebno kod bolova, kod kojih ulogu imaju upalni procesi.

Lijek prema izumu može se aplicirati oralno, inhalacijom, rektalno ili transdermalno, ili supkutanom, intraartikularnom, intraperitonealnom ili intravenskom injekcijom. Prednost se daje oralnoj ili intraartikularnoj aplikaciji.

Izum se odnosni također na postupak za proizvodnju lijeka, koji je karakteriziran time, da se najmanje jedan spoj formule I ili Ia s farmaceutski prikladnim i fiziološki podnošljivim nosačem i prema potrebi s daljnjim prikladnim aktivnim, dodatnim ili pomoćnim tvarima dovede u oblik prikladan za aplikaciju.

Prikladni kruti ili galenski oblici pripravaka jesu, na primjer, granulat, prah, dražeje, tablete (mikro) kapsule, čepići, sirupi, sokovi suspenzije, emulzije, kapljice ili injekcijske otopine kao i pripravci s produljenim oslobađanjem aktivne tvari, za čiju proizvodnju se upotrebljavaju uobičajena pomoćna sredstva kao nosači, sredstva za rastvaranje, vezna sredstva, prevlake, sredstva za bubrenje, klizna ili sredstva za podmazivanje, sredstva za korekciju okusa, sladila i sredstva za pospješivanje otapanja. Kao pomoćna sredstva koja se često upotrebljavaju mogu se navesti magnezijev karbonat, titanov dioksid, laktoza, manit i drugi šećeri, talk, mliječne bjelančevine, želatina, škrob, celuloza i njezini derivati, životinjska i biljna ulja kao jetreno riblje ulje, suncokretovo, kikirikijevo ili sezamovo ulje, polietilenglikol i otapala kao sterilna voda i jedno- ili viševalentni alkoholi kao glicerin. Pripravljaju se i daju ponajprije farmaceutski pripravci u jediničnim doziranjima, pri čemu svaka jedinica kao aktivan sastojak sadrži određenu dozu spoja formule I prema izumu. Kod krutih jediničnih doziranja kao što su tablete, kapsule, dražeje ili čepići, ta doza može iznositi do otprilike 1000 mg, ponajprije od otprilike 50 mg do 300 mg, a kod injekcijskih otopina u obliku ampula ona može iznosti do otprilike 300 mg, ponajprije otprilike 10 mg do 100 mg. Za liječenje odraslih pacijenata teških otprilike 70 kg, ovisno o učinkovitosti spoja formule I, daje se dnevnu dozu od otprilike 20 mg do 1000 mg aktivne tvari, ponajprije otprilike 100 mg do 500 mg. Međutim, pod određenim okolnostima također se mogu dati i više ili niže dnevne doze. Dnevnu dozu se može dati jednim davanjem u obliku jedne jedine jedinice doziranja ili međutim u obliku više manjih jedinica doziranja, kao također i višestrutim davanjem podijeljenih doza u određenim intervalima.

Krajnji proizvodi utvrđeni su u pravilu postupcima masene spektroskopije (FAB-, ESI-MS). Temperature su navedene u stupnjevima Celsiusa, a RT znači sobnu temperaturu (22°C do 26°C). Upotrijebljene kratice su objašnjene ili one odgovaraju uobičajenim konvencijama.

U nastavku se izum pobliže objašnjava pomoću primjera.

Primjeri priprave

A.1.) Sinteza amino kiselina

((S)-2-amino-3-difenilamino-propionska kiselina metil ester (5)

[image]

N-benziloksi-karbonil-1-serin-β-lakton (2)

54,8 g (0,209 mola) trifenilfosfina suspendira se u 600 ml acetonitrila i uz isključenje vlage ohladi se na -35°C do -45°C. Pri toj temperaturi tijekom 50 minuta doda se kap po kap 36,4 g (0,209 mola) dietil estera azo-dikarbonske kiseline. Miješa se još 15 minuta pri -35°C. K toj smjesi se zatim polako dokaplje otopinu od 50 g {0,209 mola) N-benziloksikarbonil-1-serina (1) u 500 ml aceto-nitrila, tako da temperatura ne poraste iznad -35°C. Zatim se miješa 12 h pri 5°C. Reakciju se prekine tako da se otapalo iz reakcijske otopine odstrani pod smanjenim tlakom i sirov proizvod se očisti srednjetlačnom kromatografijom na silika gelu (DCM/AcCN: 25/1). Nakon odstranjivanja otapala dobije se 20,8 g N-benziloksi-karbonil-L-serin-β-laktona (2) ; iskorištenje 45%; (vidi također Org. Synth. 1991 (70) 1ff.) u obliku sitnih iglica.

Zbirna formula C11H11NO4; mol. masa = 221,2; MS (M+H) 222,1. lH NMR (DMSO-d6) 4,30 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,22 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 8,20 (d, J=9,8Hz, 1H). (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-difenilaminopropionska kiselina (3)

5,0 g (22,6 mmola) serin laktona (2) pomiješa se s 20 g (118,2 mmolova) difenilamina i grije se 2 h pri 100°C. Sirov proizvod se očisti srednjetlačnom kromatografijom na silika gelu (DCM/metanol: 9/1, zatim EE/n-heptan: 4/1). Nakon odstranjivanja otapala dobije se 3,65 g (iskorištenje 42%) čiste 2-benziloksikarbonilamino-3-difenilamino-propionske kiseline (3).

Zbirna formula C23H22N2O4; mol. masa = 390,44; MS (M+H) 391,2.

1H NMR (DMSO-d6) 3,85 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,9 (m, 2H), 6,9 (m, 5H), 7,25 (m, 10H).

(S)-2-benziloksikarbonilamino-3-difenilaminopropionska kiselina-metil ester (4)

K 75 ml metanola se pri -5°C dokaplje 6,5 ml (89,1 mmolova) tionil klorida i miješa se 15 minuta. Zatim se doda 3,6 g (9,22 mmolova) 2-benziloksikarbonilamino-3-difenilamino-propionske kiseline (3) otopljene u 75 ml metanola i miješa se još 3 sata (h) pri sobnoj temperaturi. Ostatak nakon isparavanja otapala se preuzme u octeni ester i ekstrahira se s natrijevim karbonatom. Nakon čišćenja vakuumskom kromatografijom (n-heptan/octeni ester 7:3) dobije se 2,76 g (50%-tno iskorištenje) metil estera 2-benziloksikarbonilamino-3-difenilamino-propionske kiseline (4).

Zbirna formula C24H24N2O4; mol. masa = 404,47; MS (M+H) 405,2.

1H NMR (DMSO-d6) 3,58 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 6,9 (m, 6H), 7,3 (m, 9H), 7,85

(d, J = 9,8 Hz, 1H).

Metil ester (S)-2-amino-3-difenilamino-propionske kiseline (5)

Za odcjepljene Z zaštine skupine 2,7 g (6,68 mmolova) Z zaštićenog derivata (4) se otopi u 500 ml metanola i pod zaštitnom atmosferom dušika doda se 100 mg katalizatora (10% Pd(OH)2-C). Zatim se inertan plin istisne s velikim suviškom vodika i mućka se 2 sata u atmosferi vodika.

Reakciju se prekine tako da se katalizator odfiltrira i filtrat se koncentrira. Dobije se 1,65 g (iskorištenje: 91%) metil estera 2-amino-3-difenilamino-propionske kiseline (5).

Zbirna formula C16H18N2O2; mol. masa = 270,32; MS (M+H) 271,2.

1H NMR (DMSO-d6) 3,45 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,95(m, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,3 (m, 4H).

A.2.) Sinteza heterociklične osnovne strukture (2-H-indol-5-karbonske kiseline (10))

[image]

l-dimetilamino-4,4-dimetoksi-pent-1-en-3-on (8)

100 g (0,76 mol) 3,3-dimetoksi-2-butanona se miješa 48 h s 90,2 g N,N-dimetilformamid-dimetilacetala (0,76 mola) pri 120°C. Metanol koji nastaje pri reakciji se kontinuirano odstranjuje iz reakcijske otopine destilacijom. Hlađenjem otopine spontano dolazi do kristalizacije, koju se privede kraju s malim dodatkom heptana. Tako se dobije 128,24 g sirovog proizvoda 8 (iskorištenje 90%), koji se dalje pretvara bez daljnjeg čišćenja.

Zbirna formula C9H17NO3; mol. masa = 187,24; MS (M+H) 188, 2;

1H NMR (DMSO-d6) 1,22 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,10 (s, 9H), 5,39 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15 Hz, 1H).

[4-(1,1-dimetoksi-etil)-piriinidin-2-il]-metil-amin (9)

1,22 g (53 mmol) natrija se otopi u 100 ml apsolutnog etanola. K tome se uz miješanje doda 5,8 g (53 mmola) metilgvanidin hidroklorida i 10 g (53 mmola) l-dimetilamino-4, 4-dimetoksi-pent-1-en-3-ona (8) i grije se 4 h pri temperaturi ključanja. Reakciju se prekine isparavanjem etanola. Tako dobiven proizvod 9 se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja za slijedeću reakciju. Iskorištenje 11,5 g (58 mmolova, kvantitativno).

Zbirna formula C9H17N3O2; mol. masa = 197,24; MS (M+H) 198,2;

1H NMR (DMSO-d6) 1,45 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,10 (s, 6H), 6,75 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,0-7,1 (s (b), 1H), 8,30 (d, J = 3 Hz, 1H).

2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-karbonska kiselina (10)

U 150 ml 50%-tne sumporne kiseline pri sobnoj temperaturi i uz miješanje doda se 5 g (25 mmola) [4-(1,1-dimetoksi-etil)-pirimidin-2-il]-metil-amina (9) i 3,85 g 4-hidrazinobenzojeve kiseline i grije se 4 h pri 130°C. Metanol koji nastaje tijekom reakcije kontinuirano se odstranjuje iz reakcijske otopine destilacijom. Kad se ohladi na 10°C reakcijsku smjesu se prelije na 200 ml leda i s koncentriranom natrijevom lužinom namjesti se na pH vrijednost od pribl. 5,5. Pri tome nastali talog natrijevog sulfata i smjese proizvoda se odfiltrira i ostatak na filteru se ekstrahira više puta s metanolom. Sjedinjeni ekstrakti u metanolu se koncentriraju i proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom (DCM/metanol 9:1). Iskorištenje: 0,76 g (11%).

Zbirna formula C14H13N4O2; mol. masa = 268,28; MS (M+H) 405,2;

1H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s, 3H), 6,90-7,10 (s(b), 1H), 7,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 3 Hz, 1H), 11,85 (s, 1H), 12,40-12,60 (s(b), 1H).

A. 3.) Istovremena gradnja strukture i sinteza (2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-l H-indol-5-karbonska kiselina-[(S)-2-difenilamino-1-(5-okso-4,5-dihidro-[1, 3, 4]oksa-diazol-2-il)-etil]-amida (13))

[image]

3-difenilamino-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-karbonil]-(S)-amino}-propionska kiselina (11)

5, 0 g (18,64 minolova) 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-karbonske kiseline (10) se otopi u 1,2 1 DMF-a i uzastopce se pomiješa sa 7,9 g (24,08 mmola) TOTU-a i 7,9 ml (46,45 mmolova) etildiizopropilamina. Miješa se 20 minuta pri 5°C i doda se k otopini od 0,73 g (3,28 mmola) (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-difenilamino-propionske kiseline (5). Nakon miješanja 15 h koncentrira se pod smanjenim tlakom, ostatak se preuzme u n-butanol i zbog odvajanja sporednih proizvoda organsku fazu se ekstrahira sa zasićenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata. Nakon sušenja s MgSO4 i koncentriranja organske faze, metil ester naslovnog spoja se izolira vakuumskom kromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH = 19:1). Iskorištenje: 4,3 g (98%). Zbirna formula C30H28N6O3; mol. masa = 520,22; MS (M+H) 521,3;

1H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3H), 3,60 (s, 3H), 4,19-4,58 (m, 2H), 4,85 (q, 1H), 6,90-7,10 (m, 7H), 7,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,35 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 3,75 Hz, IH), 11,85 (s, 1H).

2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-karbonska kiselina ((S)-2-difenilamin-1-hidrazin-karbonil-etil)-amid (12)

1,0 g (1,92 mmola) 3-difenilamin-2-{[2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-karboni1]-(S)-amino}-propionske kiseline (11) otopi se u 10 ml metanola, pomiješa se s 0,48 g (9,95 mmolova) hidrazin hidrata i miješa se 15 h pri sobnoj temperaturi. Talog proizvoda (0,3 g) se odvoji od matičnice filtracijom. Iz koncentrirane matičnice izolira se vakuumskom kromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH = 19:1) daljnji hidrazon 12 (0,1 g). Iskorištenje: 0,4 g (40%).

Zbirna formula C29H28N8O2; mol. masa = 520,6; MS (M+H) 521,4;

1H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3H), 4,02-4,58 (m, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,85 (q, 1H), 6,90-7,10 (m, 7H), 7,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,20-7,45 (m, 5H), 7,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,35 (s(b), 1H), 9,30 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).

2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-karbonska kiselina-[(S)-2-difenilamin-1-(5-okso-4,5-dihidro-[1,3,4]-oksadiazol-2-il)-etil]-amid (13)

200 mg (0,384 mmola) 2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-karbonska kiselina-((S)-2-difenilamin-1-hidrazinkarbonil-etil)-amida (12) suspendira se u 20 ml metilen klorida i pri 0°C i uz miješanje dokaplje se 20%-tnu otopinu fozgena u toluolu (0,398 mmola). Miješa se još 15 h sati pri sobnoj temperaturi i otapalo se koncentrira. Oksadiazolon 13 se zatim izolira vakuumskom kromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH = 9:1). Iskorištenje: 160 mg (76%).

Zbirna formula C30H26N8O3; mol. masa = 546,6; MS (M+H) 547,3;

1H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3H), 4,02-4,58 (m, 2H), 4,85 (q, 1H), 6,90-7,10 (m, 7H), 7,15 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 6H), 7,52 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,92 (d, J = 3 Hz, 1H), 11,78 (s, 1H), 12,15-12,40 (s(b), 1H).

B.) Primjer benzimidazola, inhibitora IkB kinaze B.l.) Sinteza amino kiseline

Sinteza metila estera ((S)-2-amino-3-difenilamino-propionske kiseline (5) ) odvija se kao što je opisano pod A.l.

B.2.) Sinteza osnovne heterocikličke strukture (2-H-benzimidazol-5-karbonska kiselina (19))

[image]

4-dimetilamin-l,1-dimetoksi-but-3~en-2-on (16)

300 g (307 ml, 2,54 mola) metilglioksaldimetilacetala (21) miješa se s 303 g (337 ml, 2,54 mola) N,N-dimetil-formamid-dimetilacetala (17) 4 sata pri 110°C. Metanol, koji nastaje tijekom reakcije, se kontinuirano odstranjuje iz reakcijske otopine destilacijom. Kad se ohladi, otopinu se ekstrahira s heptanom i otapalo se ispri. Tako se dobije 303 g sirovog proizvoda 22 (iskorištenje 70%) koji dalje reagira bez daljnjeg čišćenja.

Zbirna formula C8H15NO3; mol. masa = 173,21; MS (M+H) 174,1

1H NMR (DMSO-d6) 2,10 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 5,19 (d(b), J = 12, 8 Hz, 1H), 7, 60 (d, J = 15 Hz, 1H).

(4-dimetoksimetil-pirimidin-2-il)-metil-amin (17)

0,33 g (14,4 mmolova) natrija otopi se u 50 ml apsolutnog etanola. K tome se uz miješanje doda 1,57 g (14,4 mmolova) metilgvanidin hidroklorida i 2,48 g (14,4 mmolova) 4-dimetilamin-l,l-dimetoksi-but-3-en-2-ona (16) i grije se 3 h pri temperaturi ključanja. Reakciju se prekine isparavanjem etanola. Tako dobiven proizvod 23 se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. Iskorištenje 2,6 g (kvantitativno).

Zbirna formula C8H13N3O2; mol. masa = 183,21; MS (M+H) 184,1.

1H NMR (DMSO-de) 2,78 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3 Hz, 1H).

2-metilamino-pirimidin-4-karbaldehid (18)

10 g (54 tnmola) (4-dimetoksimetil-pirimidin-2-il) -metilamina (17) se otopi u 54 ml 2N sumporne kiseline i uz miješanje se grije 3 h pri 80°C. Kad se ohladi, reakcijsku otopinu se s krutim Na2CO3 oprezno namjesti na pH od otprilike 9 i ekstrahira se 3 puta s etanolom.

Nakon isparavanja otapala iz sjedinjenih i osušenih ekstrakata se dobije naslovni aldehid 24 u 60%-tnom iskorištenju (4,47 g).

Zbirna formula C6H7N3O; mol. masa = 137,12; MS (M+H) 138,2.

1H NMR (DMSO-d6) 2,60-2,80 (s(b), 3H), 6,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,40-7,60 (s(b), 1H), 8,55 (d, J = 3 Hz, 1H).

2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-karbonska kiselina (19)

4,3 g (31,3 mmola) metilamin-pirimidin-4-karbaldehida (24) i 4,8 g (31,1 mmola) 3,4-diaminobenzojeve kiseline grije se u 300 ml nitrobenzola 2 h pri 150ºC. Kad se ohladi na 0°C talog benzimidazola se odvoji od nitrobenzola filtracijorn i proizvod 25 se očisti valuumskom kromatografijom (DCM/metanol 4:1). Iskorištenje: 2,66 g (32%).

Zbirna formula C13H11N5O2; mol. masa = 269,28; MS (M+H) 270,2.

1H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s, 3H), 7,50 (d, J = 3Hz, 1H), 7,75

(d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,70-9,05 (s(b), 1H).

3.) Istovremena gradnja osnovne strukture i sinteza 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-karbonska kiselina-((S)l-karbamoil-2-difenilamin-etil)-amida (22)

[image]

3-difenilamino-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-benzimidazol-5-karboni1]-(S)-amino}-propionska kiselina (21)

2,6 g (9,6 ramolova) 2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-1H-benzimidazol-5-karbonske kiseline (20) otopi se u 300 ml DMF-a i uzastopce se pomiješa s 3,17 g (9,6 mmolova) TOTU-a i 1,6 ml (11,6 mmolova) etildiizopropilamina. Miješa se 20 minuta pri 5°C i doda se k otopini od 2,6 g (9,6 mmolova) metil estera (S)-2-amino-3-difenilamino-propionske kiseline (5). Nakon miješanja 16 sati, koncentrira se pod smanjenim tlakom, zatim se metil ester 21 izolira vakuumskom

kromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH = 9:1).

Iskorištenje: 1,61 g (32%).

Zbirna formula C29H27N7O3; mol. masa = 521,58; MS (M+H) 522,3.

1H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s (b), 3H), 3,60 (s, 3H), 4,19-4,40 (m, 2H), 4,90 (q, 1H), 6,90-7,10 (m, 6H), 7,25-7,35 (m, 6H), 7,40 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,60-7,80 (d(b) 1H), 8,05-8,25 (d(b), 1H), 8,45 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,90 (s(b), 1H), 11,85 (s(b), 1H).

2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-karbonska kiselina ((S)-1-karbamoil-2-difenilamino-etil)-amid (22)

50 ml metanola (apsolutnog) se pri 0°C zasiti s amonijakom. K tome se doda 0,5 g (0,959 mmola) metil estera 3-difenil-amin-2-{[2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-1H-benz-imidazol-5-karbonil]-(S)-amin}-propionske kiseline (21) i miješa se 24 h pri sobnoj temperaturi. Nakon isparavanja otapala i suviška amonijaka, vakuumskom kromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH = 19:1) izolira se amid 22. Iskorištenje: 0,43 g (89%).

Zbirna formula C29H28N8O2; mol. masa = 506,57; MS (M+H) 507,2.

1H NMR (DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3H), 4,02-4,35 (m, 2H), 4,85 (q, 1H), 6,80-7,10 (m, 6H), 7,15-7,25 (m, 5H), 7,40 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,58 (s (b), 1H), 7,68 (s(b), 1H), 8,06-8,19 (d(b), 1H), 8,40-8,58 (m, 2H), 13,10 (s, 1H).

Farmakološki primjeri

ELISA IκB-kinaze

Aktivnost IκB-kinaze utvrđena je s pokusom ELISA, koji se je sastojao iz biotiniliranog supstratnog peptida s aminokiselinskom sekvencom u proteinu IκB od serina 32 do 36, i specifičnim poli- ili monoklonskim antitijelom (npr. od tvrtke New England Biolabs, Beverly, MA, SAA, kat. br.: 9240), koje se veže samo na fosforilirani oblik peptida IκB. Taj kompleks je imobiliziran na pločici koja veže antitijelo (prevučena s proteinom A) i detektiran je s konjugatom proteina koji veže biotin i HRP-a (npr. streptavidin-HRP). Aktivnost je brojčano uvrđena pomoću standardne krivulje sa supstratnim fosfopeptidom.

Provedba

Za dobivanje kompleksa kinaze 10 ml ekstrakta stanica HeLaS3 S100 je razrijeđeno sa 40 ml 50 mM HEPES-a, sa 40%-tnim amonijevim sulfatom je namješteno na pH 7,5 i inkubirano je 30 minuta na ledu. Izlučeni talog je otopljen u 5 ml pufera SEC (50 mm HEPES, pH 7,5, 1 mm DTT, 0,5 mm EDTA, 10 mm 2-glicerofosfat), centrifugiran je 15 minuta pri 20,000 x g i filtriran kroz filter 0,22 μm. Uzorak je stavljen na stupac Superose-6 FPLC od 320 ml (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Švedska), ekvilibriran je s puferom SEC i ispran pri 4°C s brzinom protoka od 2 ml/min. Frakcije, koje su dobivene pri vremenu protoka za standard molekulske mase od 670 kDa, sjedinjene su za aktivaciju. Aktivacija je postignuta nakon 45 minuta inkubacije sa 100 nM MEKK1Δ, 250 μM MgATP, 10 mm MgCl2, 5 mm ditiotreitola (DTT), 10 mm 2-glicerofosfata, 2,5 μM mikrocistina LR pri 37°C. Aktivirani enzim je odložen pri -80°C.

Ispitne tvari (2 μl), otopljene u DMSO, prethodno su inkubirane 30 minuta pri 25°C sa 43 μl aktiviranog enzima (razrijeđen 1:25 u reakcijskom puferu 50 mm HEPES, pH 7,5, 10 mm MgCl2, 5 mm DTT, 10 mm β-glicerofosfat, 2,5 μM mikro-cistin-LR). Zatim jek tome dodano 5 μl supstratnog peptida (biotin-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 pμM), inkubirano je jedan sat i reakcija je zaustavljena sa 150 μl 50 mm HEPES-a, pH 7,5, 0,1% BSA, 50 mm EDTA, antitijelo [1:200]. 100 μl zaustavljene reakcijske smjese, odnosno niz razređenja standardnog fosfopeptida (biotin- (CH2)6-DRHDS[PO3]GLDSMKD-CONH2) je zatim preneseno u pločice proteina A (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, SAD) i inkubirano je 2 sata uz mućkanje. Nakon 3 ispiranja s PBS-om, na 30 minuta je dodano 100 μl 0,5 μg/ml streptavidin-HRP-a (e. horseradish peroksidaza) (razrijeđena u 50 mm HEPES/0,1% BSA). Nakon 5 ispiranja s PBS-om, dodano je 100 μL TMB-supstrata (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, SAD) i razvoj boje je zaustavljen dodatkom 100 μL 0,18 M sumporne kiseline. Apsorpcija je izmjerena pri 450 nm. Standardne krivulje su izrađene pomoću linearne regresije odgovarajući odnosu učinka na 4 parametra. Pomoću te standardne krivulje brojčano je utvrđena aktivnost enzima, odnosno njegova inhibicija s ispitnim tvarima.

Vrijednost IC50 za 2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-karbonska kiselina [(S)-2-difenilamin-1-(5-okso-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-etil]-amid iznosila je 0,050 μM.

Vrijednost IC50 za 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-karbonska kiselina-((S)1-karbamoil-2-difenilamin-etil)-amid iznosila je 0,045 μM.

Ispitivanje boli

Analgetička i anti-nosiseptivna učinkovitost spoja 2-(2-metilamin-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-karbonska kiselina-[(S)-2-difenilamin-1-(5-okso-4, 5-dihidro-[1,3,4] oksadiazol- 2-il)-etil]-amida, koji se dalje naziva spoj 13, dokazana je u dva slijedeća modela.

1. Model: Upala šape štakora uzrokovana sa zimosanom

Parametar: Vrijeme povlačenja šape ili prag odmicanja šape kod toplinske ili mehaničke stimulacije stražnje šape.

2. Model: S kaolin/karaginom uzrokovana upala zgloba koljena kod štakora.

Parametar: reakcija spinalnog živca kod pritiska na koljeno.

Model 1

Provedba pokusa

Pod kratkotrajnom narkozom s izofluranom pokusnim životinjama je supkutano dat 1 mg zimosana (kao suspenzija u 100 \il PBS-a (s fosfatno puferiranom otopinom soli) u sredinu ravnog dijela stražnje šape. Nakon toga je pomoću dva različita pokusa ponašanja kvantitativno utvrđen razvoj hiperalgezije.

a) Određivanje vremena povlačenja šape kod toplinske stimulacije (Hargreaves-ov test)

Pokusnu životinju se stavi u prozirnu plastičnu komoru sa staklenim dnom. Kad se pokusna životinja nakon faze privikavanja (otprilike 5 min) više ne pomiče, izravno ispod stražnje šape koju se želi stimulirati stavi se izvor infracrvenog svjetla. Zrake svjetilke odašilju usmjereno infracrveno svjetlo s rastućim intenzitetom, tako da temperatura kože stražnje šape raste približno linearno.

Kad životinja povuče šapu, svjetiljka se ugasi. Temperatura šape u trenutku odmicanja je za životinju baš toliko neugodna da odgovara pragu toplinske boli. b) Određivanje praga odmicanja šape kod mehaničke stimulacije (von Frey-ov pokus)

Pokusna životnja se stavi u prozirnu plastičnu komoru s dnom od žičane mrežice. Pomoću kalibriranih najlonskih niti, takozvane Frey-ove kose, uzrokuje se točkasti pritisak definirane jačine. Najslabija pobuda pritiskom tijekom koje životinja povuče šapu predstavlja prag mehaničke boli.

Otprilike pola sata prije i u različitim trenucima nakon ubrizgavanja zimosana utvrđeni su toplinski i mehanički pragovi boli na desnoj i lijevoj stražnoj šapi (vidi tabelice 1, 2). Zatim je izračunato opadanje praga ipsilateralne boli i izraženo je u % od kontralateralnog praga boli (vidi tabelice 1, 2). Što je to opadanje veće, toliko je izraženija hiperalgezija.

Injekcija zimosana uzrokuje u kontrolnoj skupini izrazitu mehaničku i toplinsku hiperalgeziju (vidi kontrolne podatke u tabl. 1 i 2). Otprilike 15 minuta prije i 2,5 i 5,5 sati nakon injekcije zimosana u daljnju skupinu životinja je pod kratkotrajnom narkozom s izofluranorn ubrizgan intraperitonealno (i. p.) gore navedeni spoj 13 (po 30 mg/kg u mjeđavini polietilenglikola i vode (PEG-voda 1:1). Dva sata nakon injekcije zimosama toplinska hiperalgezija kod tih životnja je bila manje izražena nego u kontrolnoj skupini, a nakon trećeg davanja tvari više se nije moglo utvrditi nikakvu razliku u vremenu odmicanja šape (tabl. 1). Taj učinak se je zadržao također više od 18 sati nakon posljednjeg davanja tvari.

Mehanička hiperalgezija je sa spojem 13 također bila značajno smanjenjena. Učinak se je uspostavio 1 sat nakon injekcije zimosana i zadržao se je također još i nakon 18 sati od podijednjeg davanja tvari (vidi tabl. 2).

Učinkovitost spoja 13 je vrlo jaka u obadva modela pokusa. Usporedbeni podaci iz ranije provedenih studija pokazuju da spoj 13 toplinsku hiperalgeziju reducira mnogo jače nego NSAID diklofenac.

[image]

Model 2

Provedba pokusa

Pod narkozom s trapanalom štakorima je otvoren kičmeni kanal i identificirani su neuroni medulla spinalis, koji obrađuju "impulse boli" iz zgloba koljena. Nakon identifikacije, provedeno je dugotrajno pražnjenje, u kojem je aktivnost nervnih stanica registrirana prije i tijekom razvoja akutne upale zgloba koljena. U tu svrhu u kontrolnom periodu prije izazivanja upale i nakon izazivanja upale za više sati su izmjerene reakcije na nenoksičan i na noksičan podražaj na zglobu koljena.

Akutna upala uzrokovana je s intraartikularnom injekcijom suspenzije kaolina i karagina (otprilike 150 μl). U kontrolnim pokusima na površinu medulla spinalis je stavljen samo vehikel da se vidi razvoj preosjetljivosti pod usporedbenim uvjetima. U pravilu, taj razvoj se dešava za 2 do 4 sata, i on se pokazuje u jakom opadanju reakcija na nenoksične i na noksične podražaje zgloba koljena (tabl. 3). U pokusima u kojima je apliciran gore navedeni spoj 13, tvar je data na medulla spinalis otprilike 30 minuta prije indukcije upale (otprilike 30 μl 10 μM otopine). Zatim su slijedile daljnje reakcije stanica na nenoksičan i noksičan podražaj kao u kontrolnim pokusima.

Usporedba promjena reakcija u obje skupine pokazuje da je spoj 13 gotovo potpuno potisnuo razvoj spinalne preosjetljivosti u usporedbi s kontrolom (tabl. 3). Učinak spoja 13 na reakcije na noksičnu stimulaciju zgloba koljena bio je ukupno jače izražen nego učinak indometacina, kako se vidi u usporedbi s objavljenim podacima iz ranije studije.

[image]

Ispitan je nadalje učinak 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-karbonska kiselina-((S)1-karbamoil-2-difenilamin-etil)-amida - koji se dalje naziva spoj 22 -u modelu 2.

Kontrolni podaci: vidi tablicu 3

Tablica 4: Reakcije neurona prije i tijekom upale zgloba koljena (imp/15 s)

Noksičan podražaj na zglobu koljena

Vrijeme (min)

nakon K/C- Spoj 22 Spoj 22

injekcije pokus 1 pokus 2

Osnovna

vrijednost 0 0

30-60 -109,1 -9,2

60-120 -101,1

120-180 - 37,8 60

180-240 96,7

Nenoksičan podražaj na zglobu koljena

Vrijeme (min)

nakon K/C- Spoj 22 Spoj 22

injekcije pokus 1 pokus 2

Osnovna

vrijednost 0 0

30-60 -34,1 -30,6

60-120 -37,2

120-180 -32,1 50,3

180-240 68,7

Podaci potvrđuju dobar učinak spoja 22 u modelu 2.

3. Model: Upala stražnje šape miša izazvana sa zimosanom.

Parametar: Vrijeme odmicanja šaoe kod toplinske stimulacije stražnje šape.

Provedba pokusa

Pod kratkotrajnom narkozom s izofluranom pokusnim životinjama je u desnu stražnju šapu ubrizgano 25 u.1 suspenzije koja je sadržavala 50 mg/ml zimosana. Zatim je razvoj hiperalgezije utvrđen kvantitativno kako slijedi: Određivanje vremena povlačenja šape kod toplinske stimulacije (Hargreaves-ov test; vidi gore)

Pokusnu životinju se stavi u prozirnu plastičnu komoru sa staklenim dnom. Kad se pokusna životinja nakon faze privikavanja (otprilike 5 min) više ne pomičem izravno ispod stržnje šape koju se želi stimulirati stavi se izvor infracrvenog svjetla. Zrake svjetilke odašilju usmjereno infracrveno svjetlo s rastućim intenzitetom, tako da temperatura kože stražnje šape raste približno linearno. Kad životinja povuče šapu, svjetiljka se ugasi. Temperatura šape u trenutku odmicanja je za životinju je baš toliko neugodna da odgovara pragu toplinske boli.

Kratko prije injekcije zimosana i 7 do 14 dana nakon injekcije jednom dnevno je određen preg toplinske boli na desnoj i lijevoj šapi. Zatim je kao mjera hiperalgezije određen integral površine nastale iz krivulje vremena povlačenja šape s upalom i šapa bez upale (AUC, area between the curves, vidi tablice 5 i 6). Što je ta vrijednost veća, jače je izražena hiperalgezija, a što je ta vrijednost kod životinja koje su dobile tvar manja, to znači da je jači uspjeh terapije.

U sedmodnevnoj studiji injekcija zimosana je u kontrolnoj skupini uzrokovala izrazitu hiperalgeziju (vidi vehikel, tabl. 5). U drugim skupinama davanje tvari započeto je jedan dan nakon injekcije zimosana, nakon koje je već bila nastala jasna toplinska hiperalgezija. Spoj 13 davan je 7 dana oralno dva puta dnevno, i to po 25 ili 75 mg/kg u HEC/lipofundinu (1% HEC u lipofundinu). Obrada vremena povlačenja šape tijekom cijelog vremena studije (7 dana) pokazala je da AUC opada kod davanja tvari ovisno o dozi. Kod doza od 8,3 mg/kg pojedinačne doze, uspjeh terapije je bio signifikantan u usporedbi sa skupinom koja je primila vehikel (tabl. 5).

Učinkovitost spoja 13 u tom modelu pokusa je vrlo jaka. Istovremeno ispitivanoj skupini životinjama data je vrlo visoka doza paracetamola, također dva puta dnevno. Spoj 13 smanjio je toplinsku hiperalgeziju jače nego paracetamol (tabl. 5).

[image]

U daljnjoj studiji na miševima je uspoređena učinkovitost spoja 13 sa specifičnim COX-2 inhibitorom celekoksibom. Injekcija zimosana i shema doziranja bile su jednake kao u prethodno opisanoj studiji. Jedina razlika bila je to da je daljnja studija trajala 14 dana.

Sa spojem 13 se je ponovno moglo smanjiti toplinsku hiperalgeziju ovisno o dozi (tabl. 6). Pri tome, učinci spoja 13 i celekoksiba bili su iste jačine kod visokih doziranja (tabl. 6).

[image]

4. Model: Upala šape na miševima uzrokovana sa zimosanom. Parametar: Spontano trčanje u okretnom bubnju

Pokusna životinja ima u svom kavezu pristup do okretnog bubnja, čiji broj okretaja' se bilježi elektronski. Miševi C57/B6 u noćnim satima koriste slobodno okretni bubanj sa 4100 metara/noći i ponovno liježu u sredinu nakon faze privikavanja od jednog tjedna. Nakon injekcije zimosana noćna staza trčanja je skraćena. To smjanjenje sposobnosti trčanja vrijdi kao parametar ograničenja funkcije uzrokovano bolom zbog upale.

Provedba pokusa

Staza trčanja/24 sata izmjerena je nakon tjedan dana faze privikavanja, čime je određena osnovna vrijednost. Zatim je pokusnim životinjama pod kratkotrajnom narkozom s izofluranom u desnu stražnju šapu ubrizgano 25 (j.1 suspenzije koja je sadržavala 50 mg/ml zimosana. Zatim je staza trčanja/24 sata mjerena slijedećih sedam dana. U obradi podataka određena je površina ispod krivulje vrijednosti staze trčanja (AUC, tabl. 7): manja AUC znači manju snagu trčanja u tjednu nakon injekcije zimosana. Spoj 13 je davan oralno dva puta dnevno tijekom 7 dana, i to po 25 ili 75 mg/kg u HEC/lipofundinu (1% HEC-a u lipofundinu). Davanje tvari započeto je 1 dan nakon injekcije zimosana.

U jednoj studiji utvrđen je učinak spoja 13 na snagu trčanja nakon injekcije zimosana u usporedbi s paracetamolom. Pokazalo se je povećanje staze trčanja ovisno o dozi, koje je bilo signifikantno u obje skupine višeg doziranja u usporedbi sa skupinom koja je primila vehikl (tabl. 7). Suprotno tome, s ekstremno visokom dozom paracetamola (također 2x dnevno) nije postignuto nikakvo poboljšanje prema skupini koja je primila vehikl (tabl. 7).

[image]

Claims

1. Upotreba spoja formule I [image] i/ili stereoizcmernog oblika spoja formule I i/ili fiziološki podnošljive soli spoja formule 1/ naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenja bolova, u kojoj formuli E predstavlja N atom ili ostatak -C(R19)-, gdje R19 predstavlja vodikov atom ili ostatak R9, jedan od supstituenata R1, R2, R3 i R4 je ostatak formule II, [image] u kojoj D predstavlja -C(O)-, -S(O) - ili -S(O)2-, R8 je vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil, R9 je 1. karakterističan ostatak amino kiseline, 2. aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran, 3. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran, 4. heterocikl s 5 do 12 članova prstena, gdje heterocikl nije supstituiran ili je supstituiran, 5. (C1-C6) -alkil, gdje je alkil ravan ili razgranat i nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine 5.1 aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran, 5.2 heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran, 5.3 heterocikl s 5 do 12 članova prstena, gdje heterocikl nije supstituiran ili je supstituiran, 5.4 -O-R11, 5.5 =O, 5.6 halogen, 5.7 -CN, 5.8 -CF3, 5.9 -S(O)X-R11, gdje x je cijeli broj nula, 1 ili 2, 5.10 -C(O)-O-R11, 5.11 -C(O)-N(R11)2, 5.12 -C(O)-R11, 5.13 -N(R11)2, 5.14 -(C3-C6)-cikloalkil, 5.15 ostatak formule [image] ili 5.16 ostatak formule [image] gdje R11 je a) vodikov atom, b) (C1-C6) -alkil, gdje alkil nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran, 1. aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran, 2. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, 3. heterocikl s 5 do 12 članova prstena, 4. halogen, 5. -N- (C1-C6) n-alkil, gdje n je cijeli broj nula, 1 ili 2, i alkil nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s halogenim ili sa -C(O)-OH, 6. -O-(C1-C6) -alkil ili 7. -C(O)-OH, c) aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran, d) heteroaril s 5 do 14 članova prstena ili e) heterocikl s 5 do 12 članova prstena i u slučaju (R11)2, R11 ima međusobno neovisno značenje od a) do e), Z je 1. aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran, 2. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran, 3. heterocikl s 5 do 12 članova prstena, gdje heterocikl nije supstituiran ili je supstituiran, 4. - (C1-C6) -alkil, gdje alkil nije supstituiran ili je supstituiran, 5. -C(O)-R11, 6. -C(O)-O-R11 ili 7. -C(O)-N(R11)2, ili R8 i R9 zajedno s dušikovim i ugljikovim atomima, na koje su oni u svakom slučaju povezani, tvore heterociklički prsten formule IIa, [image] u kojem D i Z su definirani kao u formuli II, A je dušikov atom ili ostatak -CH2-, B je atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-, X je atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-, Y nije prisutan ili predstavlja atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-, ili X i Y zajedno tvore fenilni, 1,2-diazinski, 1,3-diazinski ili 1, 4-diazinski ostatak, pri čemu sistem prstena nastao od N, A, X, Y, B i ugljikovog atoma ne sadrži više od jednog atoma kisika, X nije atom kisika, atom sumpora ili dušikov atom ako A predstavlja dušikov atom, i on ne sadrži više od jednog atoma sumpora, sadrži 1, 2, 3 ili 4 dušikova atoma, i pri čemu se atom kisika i atom sumpora ne pojavljuju istovremeno, pri čemu sistem prstena nastao od N, A, X, Y, B i ugljikovog atoma nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa (C1-C8) -alkilom, gdje alkil nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran sa supstituentima iz niza koji čine: 1.1. -OH, 1.2. - (C1-C8)-alkoksi, 1.3. halogen, 1.4. -NO2, 1.5. -NH2, 1.6. -CF3, 1.7. metilendioksil, 1.8. -C(O), 1.9. -C(O)-CH3, 1.10. - (C1-C4)-alkoksikarbonil, 1.11. -CN, 1.12. -C(O)-OH, 1.13. -C(O)-NH2, 1.14. tetrazolil, 1.15. fenil, 1.16. fenoksi, 1.17. benzil ili 1.18. benziloksi ili R9 i Z, zajedno s ugljikovim atomima, na koje su oni u svakom slučaju povezani, tvore heterociklički prsten formule IIc, [image] u kojoj D, R8 i R11 su definirani kao u formuli II, T je atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-, W je atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-, V nije prisutan ili predstavlja atom kisika, atom sumpora, dušikov atom ili ostatak -CH2-, ili T i V, ili V i W zajedno tvore fenilni, 1,2-diazinski, 1,3-diazinski ili 1,4-diazinski ostatak, pri čemu sistem prstena nastao od N, T, V, W i dva ugljikova atoma ne sadrži više od jednog atoma kisika, ne više od jednog atoma sumpora i 1, 2, 3 ili 4 dušikova atoma, i pri čemu se atom kisika i atom sumpora ne pojavljuju istovremeno, i pri čemu sistem prstena nastao od N, T, V, W i dva ugljikova atoma nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s supstituentima definiranim gore pod 1.1. do 1.18., i u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R2, R3 i R4međusobno neovisno predstavljaju 1. vodikov atom, 2. halogen, 3. -(C1-C6)-alkil, 4. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje heteroaril nije supstituiran ili je supstituiran, 5. heterocikl s 5 do 12 članova prstena, gdje heterocikl nije supstituiran ili je supstituiran, 6. -NO2, 7. -CN, 8. -O-(C0-C4)-alkil-aril, 9. -O-(C1-C4)-alkil, 10. -OR11, 11. -N(R11)2, 12. -S(O)r-R11, gdje r predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, ili 13. -CF3, R5 je 1. vodikov atom, 2. -OH ili 3. =O, i R6 je 1. aril, gdje aril nije supstituiran ili je supstituiran, 2. fenil, koji je jednostruko ili dvostruko supstituiran sa sustituentom iz niza koji čine 2.1 -CN, 2.2 -NO2, 2.3 -O-(C1-C4)-alkil, 2.4 -N(R11)2, 2.5 -NH-C(O)-R11, 2.6 -S(O)s-R11, gdje s predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, 2.7 -C(O)-R11 ili 2.8 -(C1-C4)-alkil-NH2, 3. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, koji nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran, ili 4. heterocikl s 5 do 12 članova prstena, koji nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran.

2. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačenog time, da u formuli I E predstavlja N atom ili ostatak -C(R19)-, gdje R19 predstavlja vodikov atom ili ostatak R9, jedan od supstituenata R1, R2, R3 i R4 je ostatak formule II, gdje D je -C(O)-, -S(O)- ili -S(O)2-, R8 je vodikov atom ili (C1-C4)-alkil, R9 je 1. karakterističan ostatak amino kiseline deriviran od prirodno nastale a-amino kiseline iz skupine koju čine alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, tirozin, triptofan, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, histidin, arginin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina, 2. karakterističan ostatak amino kiseline deriviran od amino kiseline koja ne nastaje prirodnim putem kao što je 2-aminoadipinska kiselina, 2-aminomaslačna kiselina, 2-aminoizomaslačna kiselina, 2,4-diaminomaslačna kiselina, 2, 3-diaminopropionska kiselina, 1, 2, 3, 4-tetrahidro--izo-kinolin-1-karbonska kiselina, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonska kiselina, 2-amino-pimelinska kiselina, 3-(2-tienil)-alanin, 3-(3-tienil)-alanin, sarkosin, pipekolinska kiselina, 2-amino-heptanska kiselina, hidroksilisin, N-metilizoleucin, 6-N-metillizin, norleucin, N-metilvalin, norvalin, ornitin, allo-izoleucin, 4-hidroksi-prolin, allo-hidroksilizin, allo-treonin, 3-hidroksiprolin, 3- (2-naftil)-alanin, 3-(1-naftilalanin), homocistein, homofenil-alanin, homocisteinska kiselina, 2-amino-3-fenilaminoetil-propionska kiselina, 2-amino-3-fenilamino-propionska kiselina, homotriptofan, cisteinska kiselina, 3-(2-piridil)-alanin, 3-(3-piridil)-alanin, 3-(4-piridil)-alanin, fosfinotricin, 4-fluorfenilalanin, 3-fluorfenil-alanin, 2-fluorfenilalanin, 4-klorfenilalanin, 4-nitro-fenilalanin, cikloheksilalanin, 4-aminofenilalanin, citrulin, 5-fluortriptofan, 5-metoksitriptofan, metionin-sulfon, metioninsulfoksid ili -NH-NRU-CON (R11) 2, gdje je R11 definiran kao dolje, 3. aril iz skupine koju čine antril, bifenilil, 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil, fluorenil, naftil, 1-naftil, 2-naftil ili fenil, gdje aril nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine -C(O)-(C1-C4)-alkil, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkil, -NH-((C1-C4)-alkil)2, - (C1-C8) -alkil, - (C1-C8) -alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, -CF3, hidroksi-(C1-C4)-alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksi-etil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarboni1, - (C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, -S(O)x-R11, gdje x je cijeli broj nula, 1 ili 2, -O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4) -alkil, -NH-C(O)-(C1-C4) -alkil ili tetrazolil, 4. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje hetero-aril nije supstituiran ili je supstituiran, i deriviran je kao ostatak iz skupine koju čine azepin, azetidin, benz-imidazol, benzodioksolan, 2-benzofuran, benzotiazol, benzo-tiophen, 2-benzotiophen, 2-benzoksazol, β-karbolin, kinoksalin, kinazolin, kinolin, 2-kinoksalin, ciklohepta-[b]-5-pirol, diazepin, dihidropiridin, 3-hidroksipiro-2, 4-dion, imidazol, 4-imidazol, imidazolidin, imidazolin, indazol, indol, izokinolin, izoindol, izotiazol, izotiazolidin, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoks-azolidin, izoksazolon, metil-imidazol, 3-(N-metil-pirolidin), morfolin, oksazol, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, oksadiazolon, 5-okso-4,5-dihidro-[1,3,4]-oksadiazol, 5-okso-1,2,4-tiadiazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, 1-okso-1,2-dihidro-3-izokinol, fenilpirol, 5-fenil-2-pirol, ftalazin, piperazin, piperidin, pirazin, pirazol, pirazin, pirazolidin, pirazin, piridazin, pirimidin, piridin, piridil-N-oksid, 2-pirol, 3-pirol, pirolidin, pirolin, 4, 5, 6,7-tetrahidro-2-indol, tetrahidrotienil, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolin, tiofen, triazol, triazolon ili triazol, gdje heteroaril nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima koji se odvode iz niza koji čine -C(O)-(C1-C4)-alkil, -C(O)-, =O, -NH- (C1-C4) -alkil, -NH-((C1-C4)-alkil)2, - (C1-C8)-alkil, - (C1-C8) -alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, -CF3, hidroksi-(C1-C4)-alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksi-etil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, -(C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, -S(O)x-R1l, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, -O- (C1-C4) -alkil, -C(O)-OH, -C(O)-O- (C1-C4) -alkil, -NH-C(O)-(C1-C4)-alkil ili tetrazolil, 5. -(C1-C6)-alkil, gdje je alkil ravan ili razgranat i nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstitientima iz niza koji čine 5.1 aril, gdje je aril definiran kao gore, 5.2 heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje je heteroaril definiran kao gore, 5.3 -(C3-C6)-cikloalkil, 5.4 -O-R11, 5.5 =O, 5.6 halogen, 5.7 -CN, 5.8 -CF3, 5.9 -S(O)X-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, 5.10 -C(O)-O-R11, 5.11 -C(O)-N(R11)2, 5.12 -C(O)-R11, 5.13 -N(R11)2, 5.14 ostatak formule [image] ili 5.15 ostatak formule [image] gdje R11 predstavlja a) vodikov atom, b) (C1-C6)-alkil, gdje alkil nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine 1. aril, gdje je aril definiran kao gore, 2. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje je heteroaril definiran kao gore, 3. halogen, 4. -N-(C1-C6)n-alkil, gdje n predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2 i alkil nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstitiran s halogenim ili sa -C(O)-OH, 5. -O- (C1-C6) -alkil ili 6. -C(O)-OH, c) aril, gdje je aril definiran kao gore, ili d) heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje je heteroaril definiran kao gore, i u slučaju (R11)2, ostatak R11 ima međusobno neovisno značenje od a) do d), Z je 1. aril, gdje je aril definiran kao gore, 2. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje je heteroaril definiran kao gore, 3. - (C1-C8)-alkil, gdje je alkil ravan ili razgranat i jednostruko je ili dvostruko supstituiran s fenilom ili s -OH, 4. -C(O)-O-R11 ili 5. -C(O)-N(R11)2, i u svakom slučaju preostali od supstituenata R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno 1. vodikov atom, 2. halogen, 3. -(C1-C4)-alkil, 4. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje je heteroaril definiran kao gore, 5. -(C1-C6)-alkil, 6. -NO2, 7. -CN, 8. -O- (C0-C4) -alkil-aril, gdje je aril definiran kao gore, 9. -O-(C1-C4)-alkil, 10. -OR11, 11. -N(R11)2, 12. -S(O)X-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2 isti, ili 13. -CF3, R5 je 1. vodikov atom, 2. -OH ili 3. =O, i R6 je 1. aril, iz skupine koju čine naftil, 1-naftil, 2-naftil, fenil, bifenilil, 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil, antril ili fluorenil, gdje aril nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine -C(O) - (C1-C4) -alkil, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkil, -NH- ((C1-C4) -alkil)2, - (C1-C8)-alkil, - (C1-C8) -alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, -CF3, hidroksi-(C1-C4)-alkil, kao što su hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilen-dioksi, formi1, acetil, cijano, hidroksikarbonil, amino-karbonil, - (C1-C4) -alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, -S(O)x-Rl1, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, -O- (C1-C4) -alkil, -C(O)-OH, -C(O) -O- (C1-C4) -alkil, -NH-C(O)-(C1-C4) -alkil ili tetrazolil, ili 2. heteroaril s 5 do 14 članova prstena, gdje je heteroaril definiran kao gore i gdje heteroaril nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine -C(O)-(C1-C4) -alkil, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkil, -NH-((C1-C4)-alkil)2, - (C1-C8)-alkil, -(C1-C8) -alkoksi, halogen, nitro, amino, tri-fluormetil, hidroksil, -CF3, hidroksi- (C1-C4) -alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, -(C1-C4) -alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, S(O)x-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, -O-(C1-C4)-alkil, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4) -alkil, -NH-C(O) - (C1-C4) -alkil ili tetrazolil.

3. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačenog time, da u formuli I E predstavlja N atom ili ostatak -C(R19)-, gdje R19 predstavlja vodikov atom, jedan od supstituenata R1, R2, R3 i R4 je ostatak formule II, gdje R8 predstavlja vodikov atom, R9 je 1. karakterističan ostatak amino kiseline iz skupine koju čine histidin, serin, triptofan, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, arginin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina, ili 2. - (C1-C6) -alkil, gdje je alkil ravan ili razgranat i nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine a) fenil, b) ostatak iz skupine koju čine azepin, azetidin, benzimidazol, benzotiazol, benzotiofen, benzoksazol, diazepin, imidazol, indol, izotiazol, izoksazol, morfolin, 1,3,4-oksadiazol, 5-okso-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol, oksazol, piperidin, pirazin, pirazol, piridin, pirimidin, pirol, pirolidin, pirolin, tiazol, tiomorfolin, tiofen ili triazol, c) -NH(R11), d) -C(O)-R12, gdje R12 je naftil, fenil, morfolinil ili pirimidinil, e) -O-R11, f) -N(R12)-fenil, gdje je R12 definiran kao gore, g) -S(O)X-R12, gdje x predstavlja nulu, 1 ili 2, i h) -CN ili i) -(C3-C6)-cikloalkil, i ostaci koji su gore definirani sa), b), d) i i), i R12 nisu supstituirani ili su jednostruko ili dvostruko supstituirani sa supstituentom iz niza koji čine -OH, -(C1-C4) -alkil, -CF3, halogen, -O-(C1-C4)-alkil, -COOH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH2 ili -NH-C(O) - (C1-C4) -alkil, Z je 1. heteroarilni ostatak iz skupine koju čine 3-hidroksipiro-2,4-dion, imidazol, imidazolidin, imidazolin, indazol, izotiazol, izotiazolidin, izoksazol, izoksazolidin, 2-izoksazolidin, izoksazolon, morfolin, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, oksadiazolon, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, oksazol, 5-okso-4,5-dihidro-[1,3,4]oksadiazol, 5-okso-l,2,4-tiadiazol, piperazin, pirazin, pirazol, pirazolidin, pirazin, piridazin, pirimidin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolin, triazol ili triazolon, i heteroarilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstituentima iz niza koji čine 1.1 -C(O)-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil, 1.2 -(C1-C4)-alkil, 1.3 -O-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili -(C1-C4) -alkil, 1.4 -N(R15)-R16, gdje R15 i R16 međusobno neovisno predstavljaju vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil, 1.5 halogen ili 1.6 keto ostatak, 2. -C(O)-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili - (C1-C4) -alkil, 3. -C(O)-OR15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil, ili 4. -C(O)-N(R15)-R16, gdje R15 i R16 međusobno neovisno predstavljaju vodikov atom ili - (C1-C4) -alkil, R11 je 1. - (C1-C4)-alkil, 2. R13 ili 3. -N(R13)2, gdje R su međusobno neovisno a) vodikov atom, b) -(C1-C6)-alkil, c) - (C1-C4) -alkil-O- (C1-C4) -alkil, d) - (C1-C6)-alkil-N(R15)2, gdje je R15 definiran kao gore, ili e) -(C0-C4)-alkil, koji je jednostruko ili dvostruko supstituiran s imidazolilom, morfolinilom ili fenilom, ili R8 i R9, zajedno s dušikovim i ugljikovim atomom na koji su oni u svakom slučaju povezani, tvore prsten formule Ha iz skupine koju čine pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperidin, piperilen, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, morfolin, izotiazol, tiazol, tetrazol, 1, 2, 3, 5-oksatiadiazol-2-oksid, oksadiazolon, izoksazolon, triazolon, oksadiazolidindion, triazol, koji su supstituirani s F, CN, CF3 ili COO-(C1-C4)-alkilom, 3-hidroksipiro-2, 4-dion, 5-okso-l,2,4-tia-diazol, 1,3,4-oksadiazol, izotiazolidin, tiomorfolin, indazol, tiadiazol, benzimidazol, kinolin, triazol, ftalazin, kinazolin, kinoksalin, purin, pteridin, indol, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin i izokinolin, ili R9 i Z, zajedno s ugljikovim atomima, na koje su oni u svakom slučaju povezani, tvore prsten formule IIc iz skupine koju čine pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperidin, piperilen, piridazin, pirimidin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolindin, morfolin, izotiazol, tiazol, izotiazolidin, tiomorfolin, indazol, tiadiazol, benzimidazol, kinolin, triazol, ftalazin, kinazolin, kinoksalin, purin, pteridin, indol, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, izokinolin, tetrazol, 1,2,3,5-oksa-tiadiazol-2-oksid, oksadiazolon, izoksazolon, triazolon, oksadiazolidinidion, triazol, koji su supstituirani sa F, CN, CF3 ili COO-(C1-C4)-alkilom, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 1,3,4-oksadiazol i 5-okso-l,2,4-tiadiazol, i u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R2, R3 i R su međusobno neovisno 1. vodikov atom, 2. halogen, 3. -(C1-C4)-alkil, 4. -CN, 5. -NO2, 6. -O-(C0-C4) -alkil-fenil, 7. -O-(C1-C4)-alkil, 8. -N-(C0-C4)-alkil-fenil, 9. -N- (C1-C4) -alkil ili 10. -CF3, R5 je 1. vodikov atom, 2. -OH ili 3. =O, i R6 je 1. fenil, koji je jednostruko ili dvostruko supstituiran s 1.1 -CN, 1.2 -NO2, 1.3 -O-(C1-C4)-alkilom, ili 1.4 -NH2 ili 2. piridin ili pirimidin, pri čemu piridin ili pirimidin nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine -C(O)-(C1-C4)-alkil, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkil, -NH-((C1-C4)-alkil)2, - (C1-C8)-alkil, - (C1-C8) -alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi, -CF3, hidroksi-(C1-C4) -alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksi-etil, metilendioksi, etilendioksi, foriail, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, - (C1-C4) -alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, S(O)X-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, -O- (C1-C4) -alkil, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4) -alkil, -NH-C(O) - (C1-C4)-alkil ili tetrazolil.

4. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačenog time, da u formuli I E predstavlja ostatak -C(R19)-, gdje R19 predstavlja vodikov atom ili R9, jedan od supstituenata R1, R2, R3 i R4 je ostatak formule II, u kojoj D predstavlja -C(O)-, R8 je vodikov atom, Z je 5-okso-4,5-dihidro-[1, 3, 4]oksadiazol, -C(O)-OH ili -C(O)-NH2, R9 je 1. - (C1-C4) -alkil, gdje je alkil ravan ili razgranat i jednostruko je ili dvostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstituentima iz niza koji čine: 1.1 -S(O)-Rl1, gdje je R11 definiran kao dolje, 1.2 -N(R11)2, gdje je R11 definiran kao dolje, ili 1.3 pirol, ili 2. karakterističan ostatak amino kiseline iz skupine koju čine histidin, triptofan, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, arginin, glutaminska kiselina i asparaginska kiselina, R11 je a) vodikov atom, b) - (C1-C6)-alkil, gdje alkil nije supstituiran ili je jednostruko do trostruko i međusobno neovisno supstituiran s halogenim, ili c) fenil, gdje fenil nije supstituiran ili je jednostruko do trostruko i međusobno neovisno supstituiran s halogenim ili - (C1-C4) -alkilom, a u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R2, R3 i R su vodikov atom, R5 jer vodikov atom, i R6 je fenil, piridin ili pirimidin, pri čemu fenil, piridin ili pirimidin nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza koji čine -C(O) - (C1-C4) -alkil, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkil, -NH-((C1-C4)-alkil)2, - (C1-C8) -alkil, -(C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, -CF3, hidroksi-(C1-C4)-alkil kao hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilen-dioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, amino-karbonil, - (C1-C4) -alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, -S(O)x-R11, gdje x predstavlja cijeli broj nulu, 1 ili 2, -O- (C1-C4) -alkil, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-alkil, -NH-C(O)-(C1-C4)-alkil ili tetrazolil.

5. Upotreba spoja formule Ia prema zahtjevu 1, [image] i/ili stereoizomernog oblika spoja formule Ia i/ili fiziološki podnošljive soli spoja formule Ia, naznačenog time, da u formuli I E i M su jednaki ili različiti i međusobno neovisno predstavljaju N atom ili CH, R21 i R31 su jednaki ili različiti i međusobno neovisno predstavljaju 1. vodikov atom, 2. halogen, 3. -(C1-C4)-alkil, 4. -CN, 5. -CF3, 6. -OR15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili - (C1-C4) -alkil, 7. -N(R15) -R16, gdje R15 i R16 su međusobno neovisno vodikov atom ili - (C1-C4) -alkil, 8. -C(O)-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil, ili 9. -S(O)X-R15, gdje x predstavlja x cijeli broj nulu, 1 ili 2, i R15 je vodikov atom ili - (C1-C4) -alkil, R22 je 1. heteroarilni ostatak iz skupine koju čine 3-hidroksipiro-2,4-dion, imidazol, imidazolidin, imidazolin, indazol, izotiazol, izotiazolidin, izoksazol, 2-izoks-azolidin, izoksazolidin, izoksazolon, morfolin, oksazol, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, oksadiazolon, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, 5-okso-4,5-dihidro-[1,3,4]-oksadiazol, 5-okso-l,2,4-tiadiazol, piperazin, pirazin, pirazol, pirazolin, pirazolidin, piridazin, pirimidin, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiomorfolin, triazol ili triazolon, i heteroarilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s ostatkom iz niza koji čine 1.1 -C(O)-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil, 1.2 - (C1-C4)-alkil, 1.3 -O-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil, 1.4 -N(R15)-R16, gdje su R15 i R16 međusobno neovisno vodikov atom ili - (C1-C4)-alkil, 1.5 halogen ili 1.6 keto ostatak, 2. -C(O)-R15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili -(C1-C4) -alkil, 3. -C(O)-OR15, gdje R15 predstavlja vodikov atom ili -(C1-C4)-alkil, ili 4. -C(O) -N(R17) -R18, gdje R17 i R18 međusobno neovisno predstavljaju vodikov atom, - (C1-C4) -alkil-OH, -O-(C1-C4)-alkil ili - (C1-C4)-alkil, R23 je vodikov atom ili - (C1-C4) -alkil, R24 je 1. heteroarilni ostatak iz skupine koju čine pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, triazolon, oksadiazolon, izoksazolon, oksadiazolidindion, triazol, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 5-okso-l,2,4-tiadiazol, piridin, pirazin, pirimidin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, kinolin, izokinolin, kinoksalin, kinazolin, cinolin, β-karbolin i benzokondenzirani ciklopenta- ili cikloheksa derivati tih heteroarilnih ostataka, pri čemu heteroarilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s ostatkom iz skupine koju čine -(C1-C5)-alkil, - (C1-C5)-alkoksi, halogen, nitro, amino, tri-fluormetil, hidroksil, hidroksi- (C1-C4) -alkil, metilen-dioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksi-karbonil, aminokarbonil ili - (C1-C4) -alkoksi-karbonil, ili 2. aril ostatak iz skupine koju čine fenil, naftil, 1-naftil, 2-naftil, bifenilil, 2-bifenilil, 3-bifenilil i 4-bifenilil, antril ili fluorenil, i arilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine - (C1-C5)-alkil, -(C1-C5)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, hidroksi-(C1-C4)-alkil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil ili - (C1-C4) -alkoksi-karbonil.

6. Upotreba spoja formule Ia prema zahtjevu 5, naznačenog time, da u formuli Ia E i M su jednaki ili različiti i međusobno neovisno predstavljaju N atom ili CH, R21 i R31 su jednaki ili različiti i međusobno neovisno su definirani kao gore pod 1. do 9., R22 je 1. heteroarilni ostatak iz skupine koju čine imidazol, izotiazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, izoksazolon, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, 1,2,3,5-oksadiazolon, oksazol, 5-okso-4,5-dihidro-[1,3,4]-oksa-diazol, tetrazol, tiadiazol, tiazol, triazol ili triazolon, i heteroarilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s ostatkom iz niza koji čine: 1.1 keto ostatak, 1.2 halogen ili 1.3 -(C1-C2)-alkil, ili 2. -C(O)-N(R17)-R18, gdje R17 i R18 su međusobno neovisno vodikov atom, - (C1-C4) -alkil-OH, -O-(C1-C4)-alkil ili -(C1-C4) -alkil, R23 je vodikov atom, metil ili etil, R24 je 1. heteroarilni ostatak iz skupine koju čine nezasićeni, djelomično zasićeni ili potpuno zasićeni prstenovi koji se odvode od piridina, pirazina, piriraidina, piridazina, pirola, furana, tiofena, imidazola, pirazola, oksazola, izoksazola, tiazola, triazola ili izotiazola, pri čemu heteroarilni ostatak nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran s ostatkom iz niza koji čine - (C1-C4)-alkil, - (C1-C4)-alkoksi, F, Cl, J, Br, nitro, amino, trifluor-metil, hidroksil, hidroksi-(C1-C4) -alkil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil ili -(C1-C4)-alkoksikarbonil, ili 2. fenil, i fenil nije supstituiran ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko i međusobno neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine F, Cl, J, Br, CF3, -OH, - (C1-C4)-alkil ili - (C1-C4) -alkoksi.

7. Upotreba spoja formule I ili Ia prema zahtjevima 1 ili 5, naznačena time, da se upotrebljava spoj 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indol-5-karbonska kiselina-[(S)-2-di-fenilamino-1-(5-okso-4,5-dihidro[1, 3, 4]oksa-diazol-2-il)-etil]-amid ili 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-karbonska kiselina-((S)1-karbamoil-2-difenilamin-etil)-amid.

8. Upotreba spojeva formule I ili Ia prema jednom ili više zahtjeva 1 do 7, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za profilaksu i terapiju akutnih bolova ili kroničnih bolova.

9. Upotreba prema zahtjevu 8, naznačena time, da se radi o kroničnim bolovima iz skupine koju čine kronične bolesti mišića i kostura kao što su bolovi u leđima, bolovi kod redovitog krvarenja, bolovi kod osteoartroze ili reumatoidnog artritisa, bolovi kod upale crijeva, bolovi kod upale srčanog mišića, bolovi kod multiple skleroze, bolovi kod neuritisa, bolovi kod karcinoma i sarkoma, bolovi kod AIDS-a, bolovi kod kemoterapije, bolovi kod amputacije, neuralgije trigeminusa, glavobolje, na primjer migrene ili neuropatiskih bolova kao zoster neuralgije nakon herpesa.

10. Upotreba prema zahtjevu 8, naznačena time, da se radi o akutnim bolovima iz skupine bolova nakon ozljeda, postoperativnih bolova, bolova kod akutnog napada gihta ili akutnih bolova nakon čeljušnih kirurških zahvata.