JP2005539053A

JP2005539053A - 疼痛治療におけるＩκＢキナーゼ阻害剤の使用

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Publication number: JP2005539053A
Application number: JP2004533318A
Authority: JP
Inventors: マルティーン・ミヒャエーリス; オラーフ・リツェラー; ゲーアハルト・イェーネ; カール・ルードルフィ; ゲルト・ガイスリンガー; ハンス−ゲーオルク・シャイブレ
Original assignee: アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2002-08-17
Filing date: 2003-08-05
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2023-08-05
Also published as: MY138059A; RU2005107419A; CO5690585A2; DE10237723A1; SI1531819T1; ZA200500323B; TWI325782B; RU2320338C2; ATE418336T1; RS51878B; PL212356B1; WO2004022057A1; NO20051339L; KR20110135428A; PT1531819E; MA27334A1; IL166780A0; CR7716A; CY1108874T1; KR20050058339A

Abstract

本発明は疼痛の治療のための薬剤の製造に適するＩκＢキナーゼ阻害剤の使用に関する。適当な阻害剤は式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物から製造される。
【化１】

Description

本発明は疼痛を治療するためのＩκＢキナーゼ阻害剤の使用に関する。

国際特許出願ＷＯ０１／００６１０号、０１／３０７７４号および０１／６８６４８号はＮＦκＢをモジュレートできる化合物を記載している。

ＮＦκＢはＩＬ−１、ＩＬ−２、ＴＮＦαまたはＩＬ−６のような、特にプロ炎症性のサイトカインをコードする多くの遺伝子を活性化することができるヘテロダイマーの転写因子である。ＮＦκＢは細胞のシトゾル中に存在し、そこでその天然の阻害剤であるＩκＢと複合体化する。例えばサイトカインによる細胞の刺激により、ＩκＢはホスホリル化され、その後蛋白分解的に分解される。この蛋白分解的な分解によりＮＦκＢの活性化が起こり、これが次に細胞の核内に移行し、そこで多数のプロ炎症性遺伝子を活性化させる。

慢性リューマチ（炎症との関連において）、骨関節炎、喘息、心筋梗塞、アルツハイマー病またはアテローム性動脈硬化症のような疾患においては、ＮＦκＢは正常な範囲を超えて活性化される。ＮＦκＢの抑制は、癌の治療においても、それが細胞殺傷療法を増強するためにそのような治療において使用されることから、価値あるものとなっている。リューマチの治療に使用されている糖質コルチコイド、サリシレートまたは金塩のような医薬は種々の点においてＮＦκＢ活性化シグナル連鎖を抑制するか、または、遺伝子の転写を直接妨害することが知られている。

このシグナルカスケードの第１段階はＩκＢの分解である。このホスホリル化は特定のＩκＢキナーゼにより調節される。

多数の異なる物質群に属する医薬が急性および慢性の疼痛の治療において使用されている。それにも関わらず、疼痛の治療は今日まで満足できるほど解決していない。これは特に市販されている鎮痛剤が十分強力な作用を有していないという事実に起因する。

疼痛を治療するための活性化合物を得るための研究において、今回、この目的のためにＩκＢキナーゼ阻害剤を使用することが可能であることを発見した。

特に、使用したモデルにおいて、伝統的な非ステロイドの抗炎症剤よりも明確に優秀である作用の強力さを示すことが可能であった。

従って本発明は疼痛の治療のための医薬の製造のためのＩκＢキナーゼ阻害剤の使用に関する。

「疼痛」という用語は急性および慢性の疼痛を意味するものとする。

慢性の疼痛の例は、
慢性の筋骨格障害、例えば背部痛、
骨関節炎または慢性関節リューマチに関連する疼痛、
腸炎症に関連する疼痛、
心筋炎症に関連する疼痛、
多発性硬化症に関連する疼痛、
神経炎に関連する疼痛、
癌および肉腫に関連する疼痛、
ＡＩＤＳに関連する疼痛、
化学療法に関連する疼痛、
切断痛、
三叉神経痛、
頭痛、例えば偏頭痛、または、
神経障害疼痛、例えば帯状疱疹後の神経痛、
である。

急性の疼痛の例は、
傷害後の疼痛、
術後疼痛、
痛風の急性の発作に関連する疼痛、または、
下顎骨外科介入後の急性の疼痛、
である。

ＩκＢキナーゼ阻害剤の例は国際特許出願ＷＯ０１／００６１０号および国際特許出願ＷＯ０１／３０７７４号に記載のもののようなインドール誘導体またはベンズイミダゾール誘導体である。

本発明は更にまた、疼痛を治療するための医薬の製造のための、下記式Ｉ：

［式中、
ＥはＮ原子または基−Ｃ（Ｒ¹⁹）−であり、
ここでＲ¹⁹は水素原子または基Ｒ⁹であり、
置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１つは下記式ＩＩ：

の基であり、
ここで、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−であり、
Ｒ⁸は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、

Ｒ⁹は、
１．アミノ酸の特徴的な基、
２．アリール、ここでアリールは未置換か置換されているもの、
３．環員５〜１４個を有する複素環、ここで複素環は未置換か置換されているもの、
４．環員５〜１２個を有する複素環、ここで複素環は未置換か置換されているもの、または、
５．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして、未置換であるか、または、下記：
５．１アリール、ここでアリールは、未置換か置換されているもの、
５．２環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換か置換されているもの、
５．３環員５〜１２個を有する複素環、ここで複素環は未置換か置換されているもの、
５．４ −Ｏ−Ｒ¹¹、
５．５＝Ｏ、
５．６ハロゲン、
５．７ −ＣＮ、
５．８ −ＣＦ₃、
５．９ −Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、
５．１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹¹、
５．１１ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
５．１２ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹、
５．１３ −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
５．１４ −（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、

５．１５下記式：

の基、または、

５．１６式：

の基、
により、相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
であり、

Ｒ¹¹は、
ａ）水素原子、
ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか下記：
１．アリール、ここでアリールは未置換か置換されているもの、
２．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、
３．環員５〜１２個を有する複素環、
４．ハロゲン、
５． −Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでｎは整数０、１または２であり、そしてアルキルは未置換か、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＯＨにより相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
６． −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、または、
７． −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
により１回、２回または３回置換されているもの、
ｃ）アリール、ここでアリールは未置換か置換されているもの、
ｄ）環員５〜１４個を有するヘテロアリール、または、
ｅ）環員５〜１２個を有する複素環、
であり、そして、
（Ｒ¹¹）₂の場合は、Ｒ¹¹は相互に独立してａ）〜ｅ）の意味を有し、
Ｚは、
１．アリール、ここでアリールは未置換か置換されているもの、
２．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換か置換されているもの、
３．環員５〜１２個を有する複素環、ここで複素環は未置換か置換されているもの、
４． −（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは未置換か置換されているもの、
５． −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹、
６． −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹¹または、
７． −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
であるか、または、

Ｒ⁸とＲ⁹はそれらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって下記式ＩＩａ：

の複素環を形成し、

ここでＤおよびＺは式ＩＩの場合と同様に定義され、
Ａは窒素原子または基−ＣＨ₂−であり、
Ｂは酸素原子、イオウ原子、窒素原子または基−ＣＨ₂−であり、
Ｘは酸素原子、イオウ原子、窒素または基−ＣＨ₂−であり、
Ｙは存在しないか、または、酸素原子、イオウ原子、窒素原子または基−ＣＨ₂−であるか、または、
ＸとＹは一緒になってフェニル、１，２−ジアジン、１，３−ジアジンまたは１，４−ジアジン基を形成し、
ここで、Ｎ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｂおよび炭素原子により形成される環系は酸素原子１個より多くを含まず、Ａが窒素原子である場合は、Ｘは酸素原子、イオウ原子または窒素原子ではなく、イオウ原子１個より多くを含まず、そして、窒素原子１、２、３または４個を含み、そして、酸素原子およびイオウ原子は同時には存在せず、
ここで、Ｎ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｂおよび炭素原子により形成される環系は未置換であるか、または、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルにより相互に独立して１回、２回または３回置換されており、そしてここで、アルキルは未置換であるか、または、下記：
１．１ −ＯＨ、
１．２ −（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、
１．３ハロゲン、
１．４ −ＮＯ₂、
１．５ −ＮＨ₂、
１．６ −ＣＦ₃、
１．７メチレンジオキシ、
１．８ −Ｃ（Ｏ）、
１．９ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃、
１．１０ −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、
１．１１ −ＣＮ、
１．１２ −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
１．１３ −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、
１．１４テトラソリル、
１．１５フェニル、
１．１６フェノキシ、
１．１７ベンジル、または、
１．１８ベンジルオキシ、
により１回または２回置換されているか、または、

Ｒ⁹とＺはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、下記式ＩＩｃ：

の複素環を形成し、

ここでＤ、Ｒ⁸およびＲ¹¹は式ＩＩの場合と同様に定義され、
Ｔは酸素原子、イオウ原子、窒素原子または基−ＣＨ₂−であり、
Ｗは酸素原子、イオウ原子、窒素原子または基−ＣＨ₂−であり、
Ｖは存在しないか、または、酸素原子、イオウ原子、窒素原子または基−ＣＨ₂−であるか、または、
ＴおよびＶまたはＶおよびＷは一緒になって、フェニル、１，２−ジアジン、１，３−ジアジンまたは１，４−ジアジン基を形成し、
ここでＮ、Ｔ、Ｖ、Ｗおよび炭素原子２個により形成される環系は酸素原子１個より多くを含まず、硫黄原子１個より多くを含まず、そして、窒素原子１、２、３または４個を含み、ここで酸素原子および硫黄原子は同時には存在せず、そしてここでＮ、Ｔ、Ｖ、Ｗおよび炭素原子２個により形成される環系は未置換であるか、上記１．１〜１．１８において定義した置換基により相互に独立して１回〜３回置換されており、そして、
他の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々の場合相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３． −（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
４．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換か置換されているもの、
５．環員５〜１２個を有する複素環、ここで複素環は未置換か置換されているもの、
６． −ＮＯ₂、
７． −ＣＮ、
８． −Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキルアリール、
９． −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
１０． −ＯＲ¹¹、
１１． −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
１２． −Ｓ（Ｏ）_r−Ｒ¹¹、ここでｒは整数ゼロ、１または２であるもの、または、
１３． −ＣＦ₃、
であり、

Ｒ⁵は、
１．水素原子、
２． −ＯＨ、または、
３．＝Ｏであり、
そして、
Ｒ⁶は、
１．アリール、ここでアリールは未置換か置換されているもの、
２．フェニル、ただし下記：
２．１ −ＣＮ、
２．２ −ＮＯ₂、
２．３ −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
２．４ −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
２．５ −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹、
２．６ −Ｓ（Ｏ）_s−Ｒ¹¹、ここでｓは整数ゼロ、１または２であるもの、
２．７ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹、または、
２．８ −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＮＨ₂、
により１回または２回置換されているもの、
３．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ただし未置換であるか、または、１回、２回または３回置換されたもの、または、
４．環員５〜１２個を有する複素環、ただし未置換であるか、または、１回、２回または３回置換されたもの、
である］の化合物、および／または式Ｉの化合物の立体異性体および／または式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩の使用に関する。

本発明は更にまた、ＥがＮ原子または基−Ｃ（Ｒ¹⁹）−であり、
ここでＲ¹⁹は水素原子または基Ｒ⁹であり、
置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１つは式ＩＩの基であり、ここで、
Ｄは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）₂−であり、
Ｒ⁸は水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｒ⁹は、
１．アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸の群の天然のα−アミノ酸から誘導されるアミノ酸の特徴的な基、
２．２−アミノアジピン酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、２−アミノピメリン酸、３−（２−チエニル）アラニン、３−（３−チエニル）アラニン、サルコシン、ピペコリン酸、２−アミノヘプタン酸、ヒドロキシリジン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、ノルロイシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、オルニチン、アロイソロイシン、４−ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシリジン、アロスレオニン、３−ヒドロキシプロリン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（１−ナフチルアラニン）、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、ホモシステイン酸、２−アミノ−３−フェニルアミノエチルプロピオン酸、２−アミノ−３−フェニルアミノプロピオン酸、ホモトリプトファン、システイン酸、３−（２−ピリジル）アラニン、３−（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、ホスフィノトリシン、４−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、シトルリン、５−フルオロトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシドまたは−ＮＨ−ＮＲ¹¹−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、ここでＲ¹¹は後に定義するもの、のような天然には存在しないアミノ酸から誘導されるアミノ酸の特徴的な基、

３．アントリル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、フルオレニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルまたはフェニルの群か選択されるアリール、ここでアリールは未置換であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから選択される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されているもの、

４．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換か置換されており、そして、基として、アゼピン、アゼチジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキサゾール、２−ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、２−ベンゾチオフェン、２−ベンゾキサゾール、β−カルボリン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、２−キノキサリン、シクロヘプタ［ｂ］−５−ピロール、ジアゼピン、ジヒドロピリジン、３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、イミダゾール、４−イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソインドール、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾロン、メチルイミダゾール、３−（Ｎ−メチルピロリジン）、モルホリン、オキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサジアゾリジンジオン、オキサジアゾロン、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノール、フェニルピロール、５−フェニル−２−ピロール、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピロール、３−ピロール、ピロリジン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−インドール、テトラヒドロチエニル、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、トリアゾール、トリアゾロンまたはトリアゾールの群から誘導されているもの、であり、

ここでヘテロアリールは未置換であるか、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから誘導される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されているもの、
５．−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、未置換であるか、または、下記：
５．１アリール、ここでアリールは前述の通り定義されるもの、
５．２環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定義されるもの、
５．３ −（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、
５．４ −Ｏ−Ｒ¹¹、
５．５＝Ｏ、
５．６ハロゲン、
５．７ −ＣＮ、
５．８ −ＣＦ₃、
５．９ −Ｓ（Ｏ）_xＲ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、
５．１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹¹、
５．１１ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
５．１２ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹、
５．１３ −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、

５．１４下記式：

の基、または、

５．１５式：

の基、
により相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
であり、

ここで、
Ｒ¹¹は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか下記：
１．アリール、ここでアリールは前述の通り定義されるもの、
２．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定義されるもの、
３．ハロゲン、
４． −Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでｎは整数０、１または２であり、そしてアルキルは未置換か、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＯＨにより相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
５． −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、または、
７． −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
により１回、２回または３回置換されているもの、
ｃ）アリール、ここでアリールは前述の通り定義されるもの、または、
ｄ）環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定
義されるもの、
であり、そして、
（Ｒ¹¹）₂の場合は、Ｒ¹¹は相互に独立してａ）〜ｄ）の意味を有し、
Ｚは、
１．アリール、ここでアリールは前述の通り定義されるもの、
２．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定義されるもの、
３． −（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そしてフェニルまたは−ＯＨで１回または２回置換されているもの、
４． −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹¹、または、
５． −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
であり、そして、

他の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々の場合相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３． −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
４．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定義されるもの、
５． −（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
６． −ＮＯ₂、
７． −ＣＮ、
８． −Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−アリール、ここでアリールは前述の通り定義されるもの、
９． −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
１０． −ＯＲ¹¹、
１１． −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
１２． −Ｓ（Ｏ）_r−Ｒ¹¹、ここでｒは整数ゼロ、１または２であるもの、または、
１３． −ＣＦ₃、
であり、
Ｒ⁵は、
１．水素原子、
２．−ＯＨ、または、
３．＝Ｏ、
であり、

Ｒ⁶は、
１．ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェニル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルの群から選択されるアリール、
ここでアリールは未置換であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから誘導される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されているもの、
２．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定義され、そして、
ここでヘテロアリールは未置換であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから誘導される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されているもの、
である化合物の本発明による使用に関する。

本発明は更にまた、ＥがＮ原子または基−Ｃ（Ｒ¹⁹）−であり、
ここでＲ¹⁹は水素原子であり、
置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１つは式ＩＩの基であり、ここで、
Ｒ⁸は水素原子であり、
Ｒ⁹は、
１．ヒスチジン、セリン、トリプトファン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸の群のアミノ酸の特徴的な基、
２．−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして未置換であるか、下記：
ａ）フェニル、
ｂ）アゼピン、アゼチジン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ジアゼピン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、１，３，４−オキサジアゾール、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、オキサゾール、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェンまたはトリアゾールの群から選択される基、
ｃ）−ＮＨ（Ｒ¹¹）、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、ここでＲ¹²はナフチル、フェニル、モルホリニルまたはピリミジニルであるもの、
ｅ）−Ｏ−Ｒ¹¹、
ｆ）−Ｎ（Ｒ¹²）−フェニル、ここでＲ¹²は前述の通り定義されるもの、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹²、ここでｘはゼロ、１または２であるもの、および、
ｈ）−ＣＮ、または、
ｉ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、
により１回または２回置換されているもの、
であり、
そしてａ）ｂ）ｄ）およびｉ）およびＲ¹²により上記において定義された基は未置換であるか、または、−ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＣＦ₃、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ₂または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより１回または２回置換されており、

Ｚは、
１．３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、インダゾール、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾロン、モルホリン、１，３，４−オキサジアゾール、オキサジアゾリジンジオン、オキサジアゾロン、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサゾール、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピペラジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピリダジン、ピリミジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、トリアゾールまたはトリアゾロンの群から選択されるヘテロアリール基であり、そして、ヘテロアリール基は未置換であるか、または、下記：
１．１ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．２ −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
１．３ −Ｃ−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．４ −Ｎ（Ｒ¹⁵）−Ｒ¹⁶、ここでＲ¹⁵およびＲ¹⁶は相互に独立して水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．５ハロゲン、または、
１．６ケト基、
により相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
２．−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
３．−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
４．−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹⁵）Ｒ¹⁶、ここでＲ¹⁵およびＲ¹⁶は相互に独立して水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
であり、

Ｒ¹¹は、
１．−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
２．Ｒ¹³、または、
３．−Ｎ（Ｒ¹³）₂、
であり、ここでＲ¹³は相互に独立して、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｎ（Ｒ¹⁵）₂、ここでＲ¹⁵は前述の通り定義されるもの、または、
ｅ）イミダゾリル、モルホリニルまたはフェニルで１回または２回置換された−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル、
であるか、または、
Ｒ⁸とＲ⁹はそれらが各々結合している窒素原子および炭素原子と一緒になってピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペリレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾール、チアゾール、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、トリアゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、ただしＦ、ＣＮ、ＣＦ₃またはＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたもの、３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、イソチアゾリジン、チオモルホリン、インダゾール、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、トリアゾール、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、インドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびイソキノリンの群から選択される式ＩＩａの環を形成するか、または、
Ｒ⁹とＺはそれらが各々結合している炭素原子と一緒になってピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペリレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾール、チアゾール、イソチアゾリジン、チオモルホリン、インダゾール、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、トリアゾール、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、インドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソキノリン、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、トリアゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、ただしＦ、ＣＮ、ＣＦ₃またはＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたもの、３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、１，３，４−オキサジアゾールおよび５−オキソ−１，２，４−チアジアゾールの群から選択される式ＩＩｃの環を形成し、

他の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々の場合相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３． −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
４． −ＣＮ、
５． −ＮＯ₂、
６． −Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−フェニル、
７． −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
８． −Ｎ−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−フェニル、
９． −Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、または、
１０．−ＣＦ₃、
であり、
Ｒ⁵は、
１．水素原子、
２．−ＯＨ、または、
３．＝Ｏ、
であり、そして、
Ｒ⁶は、
１．フェニル、ただし、下記：
１．１ −ＣＮ、
１．２ −ＮＯ₂、
１．３ −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、または、
１．４ −ＮＨ₂、
により１回または２回置換されているもの、

２．ピリジンまたはピリミジン、
であり、ここで、ピリジンまたはピリミジンは未置換であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルま
たは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから選択される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されている化合物の本発明による使用に関する。

本発明は更にまた、Ｅが基−Ｃ（Ｒ¹⁹）−であり、
ここでＲ¹⁹は水素原子またはＲ⁹であり、
置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１つは式ＩＩの基であり、ここで、
Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ⁸は水素原子であり、
Ｚは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂であり、
Ｒ⁹は、
１．−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして、下記：
１．１ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ¹¹、ここでＲ¹¹は後述の通り定義されるもの、
１．２ −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、ここでＲ¹¹は後述の通り定義されるもの、または、
１．３ピロール、
により相互に独立して１回または２回置換されているもの、または、
２．ヒスチジン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸の群から選択されるアミノ酸の特徴的な基、
であり、
Ｒ¹¹は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンにより相互に独立して１回〜３回置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより相互に独立して１回〜３回置換されているもの、
であり、

他の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々の場合水素原子であり、
Ｒ⁵は水素原子であり、そして、
Ｒ⁶はフェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、
ここでフェニル、ピリジンまたはピリミジンは未置換であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから選択される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されている化合物の本発明による使用に関する。

本発明は更に、下記式Ｉａ：

［式中、
ＥおよびＭは同じかまたは異なっていて、相互に独立してＮ原子またはＣＨであり、
Ｒ２１およびＲ３１は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
４．−ＣＮ、
５．−ＣＦ₃、
６．−ＯＲ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
７．−Ｎ（Ｒ¹⁵）−Ｒ¹⁶、ここでＲ¹⁵およびＲ¹⁶は相互に独立して水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
８．−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
９．−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹⁵、ここでｘは整数ゼロ、１または２であり、そしてＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
であり、

Ｒ２２は、
１．３−ヒドロキシピロ−２，４−ジオン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、インダゾール、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾロン、モルホリン、オキサゾール、１，３，４−オキサ−ジアゾール、オキサジアゾリジンジオン、オキサジアゾロン、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピペラジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリミジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、トリアゾールまたはトリアゾロンの群から選択されるヘテロアリール基であり、そして、
ヘテロアリール基は未置換であるか、下記：
１．１ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．２ −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
１．３ −Ｏ−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．４ −Ｎ（Ｒ¹⁵）−Ｒ¹⁶、ここでＲ¹⁵およびＲ¹⁶は相互に独立して水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．５ハロゲン、または、
１．６ケト基、
により相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
２．−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
３．−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、または、
４．−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹⁷）−Ｒ¹⁸、ここでＲ¹⁷およびＲ¹⁸は相互に独立して水素原子、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
であり、

Ｒ２３は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｒ２４は、
１．ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、β−カルボリンおよびこれらのヘテロアリール基のベンゾ縮合シクロペンタ誘導体またはシクロヘキサ誘導体の群から選択されるヘテロアリール基であり、
ここでヘテロアリール基は未置換であるか、−（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニルにより相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
２．フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルの群から選択されるアリール基であり、
ここでアリール基は未置換であるか、−（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニルにより相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
である］の化合物、および／または式Ｉａの化合物の立体異性体および／または式Ｉａの化合物の生理学的に耐容性のある塩の本発明による使用に関する。

本発明は更にまた、ＥおよびＭは同じかまたは異なっていて、相互に独立してＮ原子またはＣＨであり、
Ｒ２１およびＲ３１は同じかまたは異なっていて、相互に独立して１．〜９．2)おいて上記したとおり定義され、
Ｒ２２は、
１．イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾロン、１，３，４−オキサジアゾール、オキサジアゾリジンジオン、１，２，３，５−オキサジアゾロン、オキサゾール、５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，３，４］オキサジアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、トリアゾールまたはトリアゾロンの群から選択されるヘテロアリール基であり、ここでヘテロアリール基は未置換であるか、下記：
１．４ケト基、
１．５ハロゲン、または、
１．６ −（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル、
により相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
２．−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₁₇）−Ｒ₁₈、ここでＲ₁₇およびＲ₁₈は相互に独立して水素原子、−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
であり、
Ｒ２３は水素原子、メチルまたはエチルであり、

Ｒ２４は、
１．ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾールまたはイソチアゾールから誘導された不飽和、部分飽和または完全飽和の環の群から選択されるヘテロアリール基であり、
ここでヘテロアリール基は未置換であるか、または、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、Ｆ、Ｃ、Ｉ、Ｂｒ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニルにより相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、または、
２．フェニル、ただしフェニルは未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＦ₃、−ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシにより相互に独立して１回、２回または３回置換されている化合物の本発明による使用に関する。

本発明は更にまた、化合物Ｎ−［（Ｓ）−２−ジフェニルアミノ−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）エチル］−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドまたはＮ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ジフェニルアミノエチル)−２−(２−メチルアミノピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドの本発明による使用に関する。

「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものとする。「−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル」、「−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル」および「−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル」という用語は炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、それぞれ炭素原子１〜８個、１〜６個および１〜４個を含む炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルを意味する。「−（Ｃ₀）−アルキル」という用語は共有結合を意味する。環状アルキル基の例は３〜６員の単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

「Ｒ⁸とＲ⁹はそれらが各々結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって式ＩＩａの複素環を形成する」という表現は、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、プリン、イソチアゾリジン、チオモルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、トリアゾロン、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、たらしこれらはＦ、−ＣＮ、−ＣＦ₃または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたもの、３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、イミダゾリジン、カルボリンおよびこれらの複素環のベンゾ縮合誘導体から誘導された基を意味するものとする。

「Ｒ⁹とＺはそれらが各々結合している炭素原子と一緒になって、式ＩＩｃの複素環を形成する」という表現は、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペリレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾール、チアゾール、イソチアゾリジン、チオモルホリン、インダゾール、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、トリアゾール、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、インドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソキノリン、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、トリアゾロン、３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、１，３，４−オキサジアゾールおよび５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、ただしこれらは未置換であるか、または、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ₃またはＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたもの群から選択される基を意味するものとする。

「ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールから誘導される不飽和、部分飽和または完全飽和の環の群から選択されるヘテロアリール基」という表現は、例えば、ピペラジン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロピリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、テトラヒドロ−１，４−チアジンおよびピペリジンを意味するものとする。

「アシル」という用語は環内に炭素原子６〜１４個を有する芳香族炭化水素基を意味するものとする。−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アルキルの例はフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、ビフェニルル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルおよびフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基および特にフェニル基が好ましいアリール基である。アリール基、特にフェニル基は、同じかまたは異なる基、好ましくは−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、特に−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、特に−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルのシリーズから選択される基により、１回または１回より多く、好ましくは１回、２回または３回、置換されていることができる。同様のことは例えばアリールアルキルまたはアリールカルボニルのような基にも相応に適用する。アリールアルキル基は、特にベンジル、そして１−および２−ナフチルメチル、２−、３−および４−ビフェニリルメチルおよび９−フルオレニルメチルである。置換されたアリールアルキルは、例えば、アリール部分において、１個または１個より多くの−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル基、特に−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基で置換されたベンジル基およびナフチルメチル基、例えば２−、３−および４−メチルベンジル、４−イソブチルベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、４−オクシルベンジル、３，５−ジメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−１−ナフチルメチル、および１−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチル−２−ナフチルメチル、アリール部分において１個または１個より多くの−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ基、特に−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ基で置換されたベンジル基およびナフチルメチル基、例えば４−メトキシベンジル、４−ネオペンチルオキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジルおよび２，３，４−トリメトキシベンジル、ニトロベンジル基、例えば２−、３−および４−ニトロベンジル、ハロベンジル基、例えば２−、３−および４−クロロベンジル、２−、３−および４−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、ペンタフルオロベンジルおよびトリフルオロメチルベンジル基、例えば３−および４−トリフルオロメチルベンジルおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルである。

１置換されたフェニル基において、置換基は２位、３位、または４位にあることができる。２置換されたフェニル基は、２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位または３，５位において置換されていることができる。３置換フェニル基においては、置換基は、２，３，４位、２，３，５位、２，４，５位、２，４，６位、２，３，６位または３，４，５位にあることができる。

アリール基に関する記載は２価のアリーレン基、例えば１，４−フェニレンまたは１，３−フェニレンとして存在できるフェニレン基に対しても相応に適用される。フェニレン−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルは特にフェニレンメチル(−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ₂−）およびフェニレンエチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレンフェニル、特にメチレンフェニル(−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−）である。フェニレン（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニルは、特にフェニレンエテニルおよびフェニレンプロペニルである。

「環員５〜１４個を有するヘテロアリール」という表現は環員としてヘテロ原子１、２、３、４または５個を含む環員５〜１４個を有する単環または多環の芳香族環系を意味する。ヘテロ原子の例はＮ、ＯおよびＳである。数個のヘテロ原子が存在する場合は、それらは同じかまたは異なっていてよい。ヘテロアリール基はまた−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、特に−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、特に−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシおよびテトラゾリルのシリーズから選択される同じかまたは異なる基により、１回または１回より多く、好ましくは１回、２回または３回、置換されていることができる。環員５〜１４個を有するヘテロアリールは好ましくはＮ、ＯおよびＳのシリーズから選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２、３または４個、特に１、２または３個を含み、そして、−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルのシリーズから選択される同じかまたは異なる置換基１、２、３または４個、特に１〜３個で置換されていることができる好ましくは単環または２環の芳香族基である。特に好ましくは、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳのシリーズから選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１、２または３個、特に１または２個を含み、そして、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルのシリーズから選択される同じかまたは異なる置換基１または２個で置換されていることができる環員５〜１０個を有する単環または２環の芳香族基、特に５員〜６員の単環の芳香族基である。

「環員５〜１２個を有する複素環」という用語は、部分飽和または完全飽和の単環または２環の５員〜１２員の複素環を意味する。ヘテロ原子の例はＮ、ＯおよびＳである。複素環は未置換であるか、または、炭素原子１個または１個より多く、または、ヘテロ原子
１個または１個より多くにおいて同じかまたは異なる置換基により置換されている。これらの置換基はヘテロアリール基に関して上記したとおりである。特に複素環は、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、例えば−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、例えば−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、例えばメトキシ、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、例えばベンジルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフルオロメチルのシリーズから選択される同じかまたは異なる基で１回または１回より多く、例えば１回、２回、３回または４回、炭素原子において置換されており、および／または、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、例えば−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばメチルまたはエチルにより、場合により置換されたフェニルまたはフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばベンジルにより、複素環の環窒素原子において置換されている。窒素ヘテロ原子はまた、Ｎオキシドまたは第４塩として存在することもできる。

環員５〜１４個を有するヘテロアリールおよび環員５〜１２個を有する複素環という用語の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、ただしＦ、ＣＮ、ＣＦ₃または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたもの、３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、−カルボリンおよびこれらの複素環のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合またはシクロヘプタ縮合の誘導体から誘導された基である。特に好ましいものは、２−または３−ピロリル、フェニルピロリル、例えば４−または５−フェニル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル、メチルイミダゾリル、例えば１−メチル−２−、−４−または−５−イミダゾリル、１，３−チアゾール−２−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−インドリル、置換２−インドリル、例えば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または４，５−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−または−３−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロペンタ［ｂ］−５−ピロリル、２−、３−または４−キノリル、１−、３−または４−イソキノリル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルまたはジヒドロピリジル、ピロリジニル、例えば２−または３−（Ｎ−メチルピロリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルおよびベンゾジオキソラニルである。

αアミノ酸の一般的な構造式は以下の通りである。

αアミノ酸は、本発明の適用の範囲においては、アミノ酸の「特徴的な基」とされる基Ｒに関して相互に異なっている。Ｒ⁹がアミノ酸の特徴的な基を示す場合、以下の天然のαアミノ酸、即ち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸の特徴的な基を使用するのが好ましい。特に好ましいものは、ヒスチジン、トリ
プトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸である。更にまた、天然には存在しないアミノ酸、例えば、２−アミノアジピン酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２−アミノピメリン酸、フェニルグリシン、３−（２−チエニル）アラニン、３−（３−チエニル）アラニン、２−（２−チエニル）グリシン、２−アミノヘプタン酸、ピペコリン酸、ヒドロキシリジン、サルコシン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、アロイソロイシン、アロスレオニン、アロヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、３−ヒドロキシプロリン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（１−ナフチルアラニン）、ホモフェニルアラニン、ホモシステイン、ホモシステイン酸、ホモトリプトファン、システイン酸、３−（２−ピリジル）アラニン、３−（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、２−アミノ−３−フェニルアミノプロピオン酸、２−アミノ−３−フェニルアミノエチルプロピオン酸、ホスフィノトリシン、４−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、５−フルオロトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシドまたは−ＮＨ−ＮＲ¹¹−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、ただし適宜置換されているもの、もまた、基Ｒ⁸として使用されるアミノ酸の好ましい特徴的な基である。天然のアミノ酸および天然には存在しないアミノ酸がアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メルカプト、グアニジル、イミダゾリルまたはインドリルのような官能基を有する場合は、この基は保護することもできる。

ペプチド化学で慣用的なＮ保護基、例えばウレタン型の保護基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）または酸アミド型の保護基、特にホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセチル、およびアルキル型の保護基、例えばベンジルがこの目的のための適当な保護基として使用される。イミダゾール基がＲ⁸に存在する場合は、スルホンアミドの形成のために使用される式ＩＶのスルホン酸誘導体は、例えばイミダゾール窒素の保護のための基として機能し、その基は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下に再度除去することができる。

式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物は国際特許出願ＷＯ０１／００６１０号およびＷＯ０１／３０７７４号に記載されている。化学反応のための原料化合物は知られたものであるか、または、文献既知の方法で容易に製造できる。

本発明により使用されるＩκＢキナーゼ阻害剤の使用モデルにおける薬理学的特性のため、この阻害剤は、全ての形態の疼痛において、特に炎症過程が役割を果たしている疼痛との関連において使用するのに適している。

本発明の医薬は経口、吸入、直腸または経皮的に、または、皮下、関節内、腹腔内または静脈内注射により投与することができる。経口または関節内投与が好ましい。

本発明はまた、製薬上適当であり生理学的に耐容性のある賦形剤、および、適宜、他の適当な活性化合物、添加剤または補助的物質と共に式ＩまたはＩａの化合物少なくとも１種を投与に適する形態とすることを含む医薬の製造方法に関する。

適当な固体または生薬製剤の形態の例は、顆粒、粉末、糖衣錠、錠剤、（マイクロ）カ
プセル、坐剤、シロップ、懸濁液、乳液、ドロップまたは注射溶液、および延長された活性化合物の放出を示す製剤であり、その製造においては、慣用的な補助的物質、例えば担体物質、錠剤崩壊剤、バインダー、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤または潤滑剤、フレーバー、甘味料および可溶化剤が使用される。頻繁に使用される補助的物質の例は、炭酸マグネシウム、二酸化リチウム、乳糖、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性の油、例えばタラ肝油、ヒマワリ油、ラッカセイ油またはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば滅菌水および１価および多価のアルコール、例えばグリセロールである。医薬製剤は好ましくは、各々の単位が活性成分として本発明の式Ｉの化合物の特定の用量を含有する投与単位として製造し、投与する。固体の投与単位、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠または坐剤の場合は、この用量は約１０００ｍｇまで、好ましくは約５０ｍｇ〜３００ｍｇであり、そしてアンプル形態の注射溶液の場合は約３００ｍｇまで、好ましくは約１０ｍｇ〜１００ｍｇである。式ＩまたはＩａの化合物の活性に応じて、活性化合物約２０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、の一日当たり用量を体重約７０ｋｇの成人患者を治療するための適応量とする。しかしながら、より高用量または低用量が適切である場合もある。一日当たり用量は単回投与単位の形態で１回のみ投与するか、または、より少量の数単位で、または、所定の時間間隔における細分用量の複数投与により投与することができる。

原則として質量スペクトル法（ＦＡＢ−ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ）を用いて最終生成物の測定を行った。温度は摂氏で示し、ＲＴは室温(２２℃〜２６℃)を示す。使用した略記法は説明するとおりであるか、または、慣用例に従う。本発明は以下の実施例により更に詳細に説明する。

製造例
Ａ．１．）アミノ酸の合成（メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ジフェニルアミノプロピオネート（５））

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン−β−ラクトン（２）
トリフェニルホスフィン５４．８ｇ（０．２０９モル）をアセトニトリル６００ｍｌに懸濁し、水分を排除しながら混合物を−３５℃から−４５℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート３６．４ｇ（０．２０９モル）を５０分間以内にこの温度で滴加した。続いて混合物を１５分間−３５℃で攪拌した。次に温度が−３５℃を超えないようにアセ
トニトリル５００ｍｌ中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン（１）５０ｇ（０．２０９モル）をこの溶液にゆっくり滴加した。次に混合物を１２時間５℃で攪拌した。反応を終了するため、反応溶液から減圧下に溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上の中圧クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＣＮ：２５／１）により精製した。溶媒を除去後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン−β−ラクトン（２）２０．８ｇを得た；収率４５％；（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９１（７０）１ｆｆ．を参照）微細な針状物。
実験式Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＮＯ₄；Ｍ．Ｗ．＝２２１．２；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２１．１；
¹H NMR (DMSO-d₆) 4.30 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.22 (m, 2H), 7.45 (m, 5H), 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H)。

（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸（３）
セリンラクトン（２）５．０ｇ（２２．６ミリモル）を攪拌しながらジフェニルアミン２０ｇ（１１８．２ミリモル）とともに混合し、混合物を２時間１００℃で加熱した。粗生成物をシリカゲル上の中圧クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：９／１、次にＥＡ／ｎ−ヘプタン：４／１）により精製した。溶媒を除去後、純粋な２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸（３）３．６５ｇ（収率４２％）を得た。
実験式Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄；Ｍ．Ｗ．＝３９０．４４；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９１．２；
¹H NMR (DMSO-d₆) 3.85 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 6.9 (m, 5H), 7.25 (m, 10H)。

メチル（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオネート（４）
塩化チオニル６．５ｍｌ（８９．１ミリモル）を−５℃でメタノール７５ｍｌに滴加し、混合物を１５分間攪拌した。次にメタノール７５ｍｌに溶解した２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸（３）３．６ｇ（９．２２ミリモル）を添加し、混合物をさらに３時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸ナトリウム溶液で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル７：３）により精製し、メチル２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオネート（４）２．７６ｇ（収率５０％）を得た。
実験式Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄；Ｍ．Ｗ．＝４０４．４７；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０５．２；
¹H NMR (DMSO-d₆) 3.58 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.95 (m,
2H), 6.9 (m, 6H), 7.3 (m, 9H), 7.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H)。

メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ジフェニルアミノプロピオネート（５）
Ｚ保護基を除去するため、Ｚ−保護誘導体（４）２．７ｇ（６．６８ミリモル）をメタノール５００ｍｌに溶解し、触媒（１０％Ｐｄ（ＯＨ）₂−Ｃ）１００ｍｇを窒素保護雰囲気下に供給した。続いて不活性ガスを大過剰量の水素で置換し、混合物を水素雰囲気下に２時間振とうした。反応を終了するため触媒を濾去し、濾液を濃縮した。メチル２−アミノ−３−ジフェニルアミノプロピオネート（５）１．６５ｇ（収率：９１％）を得た。実験式Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂；Ｍ．Ｗ．＝２７０．３２；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７１．２；
¹H NMR (DMSO-d₆) 3.45 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 6.9 (m, 6H), 7.3 (m, 4H)。

Ａ．２．）複素環親物質の合成（２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１０））

１−ジメチルアミノ−４，４−ジメトキシペンタ−１−エン−３−オン（８）
３，３−ジメトキシ−２−ブタノン１００ｇ（０．７６モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール９０．２ｇ（０．７６モル）とともに４８時間１２０℃で攪拌した。反応中に形成したメタノールを蒸留により反応溶液から連続して除去した。溶媒が冷却した際に自発的な結晶化が発生し、少量のヘプタンの添加によりこの結晶化が完了した。これにより得られた粗生成物８１２８．２４ｇ（収率９０％）をさらに精製することなく反応に付した。
実験式Ｃ₉Ｈ₁₇ＮＯ₃；Ｍ．Ｗ．＝１８７．２４；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１８８．２；
¹H NMR (DMSO-d₆) 1.22 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.10 (s, 9H), 5.39 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15 Hz, 1H)。

［４−（１，１−ジメトキシエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアミン（９）
ナトリウム１．２２ｇ（５３ミリモル）を無水エタノール１００ｍｌに溶解した。塩酸メチルグアニジン５．８ｇ（５３ミリモル）および１−ジメチルアミノ−４，４−ジメトキシペンタ−１−エン−３−オン（８）を攪拌しながらこの溶液に添加し、４時間沸騰温度で加熱した。反応を終了するため、エタノールを蒸発させた。この方法で得られた生成物９をさらに精製することなく次の反応に使用した。収量１１．５ｇ（５８ミリモル、定量的）。
実験式Ｃ₉Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂；Ｍ．Ｗ．＝１９７．２４；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１９８．２；
¹H NMR (DMSO-d₆) 1.45 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 6.75 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.0-7.1 (s(b), 1H), 8.30 (d, J = 3 Hz, 1H)。

２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１０）
［４−（１，１−ジメトキシエチル）ピリミジン−２−イル］メチルアミン（９）５ｇ（２５ミリモル）および４−ヒドラジノ安息香酸３．８５ｇを攪拌しながら５０％硫酸１５０ｍｌに添加し、混合物を４時間１３０℃で加熱した。反応中に形成したメタノールを蒸留により反応溶液から連続して除去した。１０℃に冷却後、反応混合物を氷２００ｍｌに注ぎ込み、濃水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを約５．５に調整した。この結合により形成した硫酸ナトリウムの沈殿物および生成混合物を濾去し、濾液をメタノールで数回抽出した。合わせたメタノール抽出物を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール９：１）により精製した。収量：０．７６ｇ（１１％）。
実験式Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₄Ｏ₂；Ｍ．Ｗ．＝２６８．２８；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０５．２
¹H NMR (DMSO-d₆) 2.95 (s, 3H), 6.90-7.10 (s(b), 1H), 7.18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.4
(s, 1H), 7.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80
(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 3 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H), 12.40-12.60 (s(b), 1H)。

Ａ．３．）構成単位の結合およびＮ−［（Ｓ）−２−ジフェニルアミノ−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）エチル］−（２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１３）の合成）

３−ジフェニルアミノ−２−｛［２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−（Ｓ）−アミノ｝プロピオン酸（１１）
２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１０）５．０ｇ（１８．６４ミリモル）をＤＭＦ１．２ｌに溶解し、その後、ＴＯＴＵ７．９ｇ（２４．０８ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン７．９ｍｌ（４６．４５ミリモル）を連続的に添加した。混合物を２０分間５℃で攪拌し、その後（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノプロピオン酸（５）０．７３ｇ（３．２８ミリモル）を溶液に添加した。１５時間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮し、その後残留物をｎ−ブタノールに溶解し、副生成物と分離するため有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、標題化合物のメチルエステルをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１９：１）により単離した。収量：４．３ｇ（９８％）。
実験式Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₃；Ｍ．Ｗ．＝５２０．２２；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２１．３；
¹H NMR (DMSO-d₆) 2.95 (s(b), 3H), 3.60 (s, 3H), 4.19-4.58 (m, 2H), 4.85 (q, 1H),
6.90-7.10 (m, 7H), 7.18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H)。

Ｎ−（（Ｓ）−２−ジフェニルアミノ−１−ヒドラジノカルボニルエチル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１２）
３−ジフェニルアミノ−２−｛［２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−（Ｓ）−アミノ｝プロピオン酸（１１）１．０ｇ（１．９２ミリモル）をメタノール１０ｍｌに溶解し、その後ヒドラジン水和物０．４８ｇ（９．９５ミリモル）を添加し、混合物を１５時間室温で攪拌した。生成物（０．３ｇ）の沈殿物を濾過により母液から分離した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１９：１）により濃縮した母液からさらにヒドラゾン１２（０．１ｇ）を単離した。収量：０．４ｇ（４０％）。
実験式Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₈Ｏ₂；Ｍ．Ｗ．＝５２０．６；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２１．４；
¹H NMR (DMSO-d₆) 2.95 (s(b), 3H), 4.02-4.58 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 4.85 (q, 1H), 6.90-7.10 (m, 7H), 7.18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.20-7.45 (m, 5H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.35 (s(b), 1H), 9.30 (s, 1H), 11.70 (s, 1H)。

Ｎ−［（Ｓ）−２−ジフェニルアミノ−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）エチル］−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−ジフェニルアミノ−１−ヒドラジノカルボニルエチル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１２）２００ｍｇ（０．３８４ミリモル）を塩化メチレン２０ｍｌに懸濁し、トルエン中のホスゲン２０％溶液（０．３９８ミリモル）を攪拌しながら０℃で滴加した。混合物をさらに１５時間室温で攪拌し、溶媒を濃縮した。続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によりオキサジアゾロン１３を単離した。収量：１６０ｍｇ（７６％）。
実験式Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｎ₈Ｏ₃；Ｍ．Ｗ．＝５４６．６；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５４７．３；
¹H NMR (DMSO-d₆) 2.95 (s(b), 3H), 4.02-4.58 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 6.90-7.10 (m,
7H), 7.15 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.92 (d, J = 3 Hz, 1H), 11.78 (s, 1H), 12.15-12.40 (s(b), 1H)。

Ｂ．）実施例ベンズイミダゾールｌκＢ−キナーゼ阻害剤
Ｂ．１．）Ａ．１．に記載の通りアミノ酸（メチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ジフェニルアミノプロピオネート（５））の合成
Ｂ．２．）複素環親物質（２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１９））の合成

４−ジメチルアミノ−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１６）
メチルグリオキサルジメチルアセタール３００ｇ（３０７ｍｌ、２．５４モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３０３ｇ（３３７ｍｌ、２．５４ミリモル）とともに４時間１１０℃で攪拌した。反応中に形成したメタノールを蒸留により反応溶液から連続的に除去した。冷却後、溶液をヘプタンで抽出し、溶媒を蒸発させた。これにより得られた粗生成物１６３０３ｇ（収率７０％）をさらに精製することなく反応させた。
実験式Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₃；Ｍ．Ｗ．＝１７３．２１；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１７４．１；
¹H NMR (DMSO-d₆) 2.10 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.3 (s,
3H), 4.42 (s, 1H), 5.19 (d(b), J = 12.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15 Hz, 1H)。

（４−ジメトキシメチルピリミジン−２−イル）メチルアミン（１７）
ナトリウム０．３３ｇ（１４．４ミリモル）を無水エタノール５０ｍｌに溶解した。塩酸メチルグアニジン１．５７ｇ（１４．４ミリモル）および４−ジメチルアミノ−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１６）２．４８ｇ（１４．４ミリモル）を攪拌しながら溶液に添加し、３時間沸騰温度で加熱した。反応を終了するため、エタノールを蒸発させた。得られた生成物１７をさらに精製することなく使用した。収量：２．６ｇ（定量的）。
実験式Ｃ₈Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂；Ｍ．Ｗ．＝１８３．２１；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１８４．１；
¹H NMR (DMSO-d₆) 2.78 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 6.62 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3 Hz, 1H)。

２−メチルアミノピリミジン−４−カルバルデヒド（１８）
（４−ジメトキシメチルピリミジン−２−イル）メチルアミン（１７）１０ｇ（５４ミリモル）を２Ｎ硫酸５４ｍｌに溶解し、溶液を攪拌しながら３時間８０℃で加熱した。反応混合物を冷却後、反応溶液を固体Ｎａ₂ＣＯ₃を使用して慎重にｐＨ約９にし、エタノールで３回抽出した。溶媒を蒸発させた後、合わせた乾燥抽出物として６０％の収率（４．４７ｇ）で標題アルデヒド１８を得た。
実験式Ｃ₆Ｈ₇Ｎ₃Ｏ；Ｍ．Ｗ．＝１３７．１２；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１３８．２；
¹H NMR (DMSO-d₆) 2.60-2.80 (s(b), 3H), 6.95 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.40-7.60 (s(b), 1H), 8.55 (d, J = 3 Hz, 1H)。

２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（１９）
メチルアミノピリミジン−４−カルバルデヒド（１８）４．３ｇ（３１．３ミリモル）および３，４−ジアミノ安息香酸４．８ｇ（３１．１ミリモル）をニトロベンゼン３００ｍｌ中に２時間１５０℃で加熱した。混合物を０℃に冷却後、ベンズイミダゾールの沈殿物を濾過によりニトロベンゼンから分離し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール４：１）により単離した。収量：２．６６ｇ（３２％）。
実験式Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₅Ｏ₂；Ｍ．Ｗ．＝２６９．２８；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７０．２；
¹H NMR (DMSO-d₆) 2.95 (s, 3H), 7.50 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H),
7.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.70-9.05 (s(b), 1H)。

.３．）構成単位の結合およびＮ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ジフェニルアミノエチル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（２２）の合成

３−ジフェニルアミノ−２−｛［２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル］−（Ｓ）−アミノ｝プロピオン酸（２１）
２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（２０）２．６ｇ（９．６ミリモル）をＤＭＦ３００ｍｌに溶解し、その後、ＴＯＴＵ３．１７ｇ（９．６ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン１．６ｍｌ（１１．６ミリモル）を連続して添加した。溶液を２０分間５℃で攪拌し、その後、（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジフェニルアミノ−プロピオン酸（５）２．６ｇ（９．６ミリモル）をこれに添加した。１６時間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮し、その後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）によりメチルエステル２１を単離した。収量：１．６１ｇ（３２％）。
実験式Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｎ₇Ｏ₃；Ｍ．Ｗ．＝５２１．５８；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２２．３；
¹H NMR (DMSO-d₆) 2.95 (s(b), 3H), 3.60 (s, 3H), 4.19-4.40 (m, 2H), 4.90 (q, 1H),
6.90-7.10 (m, 6H), 7.25-7.35 (m, 6H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.60-7.80 (d(b)
1H), 8.05-8.25 (d(b), 1H), 8.45 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.90 (s(b), 1H), 11.85 (s(b), 1H)。

Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ジフェニルアミノエチル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（２２）
（無水）メタノール５０ｍｌを０℃でアンモニアで飽和させた。３−ジフェニルアミノ−２−｛［２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル］−（Ｓ）−アミノ｝プロピオン酸（２１）０．５ｇ（０．９５９ミリモル）をこの混合物に添加し、全量を２４時間室温で攪拌した。溶媒および過剰のアンモニアを蒸発させた後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１９：１）によりアミド２２を単離した。収量：０．４３ｇ（８９％）。
実験式Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₈Ｏ₂；Ｍ．Ｗ．＝５０６．５７；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５０７．２；
¹H NMR (DMSO-d₆) 2.95 (s(b), 3H), 4.02-4.35 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 6.80-7.10 (m,
6H), 7.15-7.25 (m, 5H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.58 (s(b), 1H), 7.68 (s(b), 1H), 8.06-8.19 (d(b), 1H), 8.40-8.58 (m, 2H), 13.10 (s, 1H)。

薬理学的実施例
ＩκＢキナーゼＥＬＩＳＡ：
ＩκＢキナーゼの活性はセリン３２〜３６のＩκＢ蛋白内のアミノ酸配列を含むビオチ
ニル化基質ペプチド、および、ＩκＢペプチドのホスホリル化型にのみ結合する特異的なポリクローナルまたはモノクローナル抗体（例えばＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ，ＵＳＡ，Ｃａｔ．：９２４０）よりなるＥＬＩＳＡを用いて測定した。この複合体を抗体結合（プロテインＡコーティング）プレート上に固定化し、ビオチン結合蛋白およびＨＲＰ(例えばストレプトアビジンＨＲＰ）よりなるコンジュゲートを用いて検出した。活性は基質ホスホペプチドを用いて作成した標準曲線により定量した。

実施：
キナーゼ複合体を得るために、ＨｅＬａＳ３細胞エキスＳ１００の１０ｍｌを５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５の４０ｍｌで稀釈し、硫酸アンモニウムについて４０％とし、３０分間氷上でインキュベートした。沈殿したペレットをＳＥＣ緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭＤＴＴ、０．５ｍＭＥＤＴＡ、１０ｍＭ２−グリセロホスフェート）５ｍｌに溶解し、１５分間２００００ｇで遠心分離し、、０．２２μｍのフィルターで濾過した。試料をＳＥＣ緩衝液で平衡化しておいた３２０ｍｌのＳｕｐｅｒｏｓｅ−６ＨＰＬＣカラム(ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）に適用し、２ｍｌ／分の流量で４℃で作動させた。６７０ｋＤａの分子量標準物質の移動時間に位置する画分を合わせて活性化した。活性化は３７℃で１００ｎＭＭＥＫＫ１Δ、２５０μＭＭｇＡＴＰ、１０ｍＭＭｇＣｌ２、５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍＭ２−グリセロホスフェートおよび２．５μＭミクロシスチン−ＬＲとともに４５分間インキュベートすることにより行った。活性化された酵素を−８０℃で保存した。ＤＭＳＯに溶解した被験物質(２μｌ）を活性化酵素４３μｌ（反応緩衝液５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭＭｇＣｌ２、５ｍＭＤＴＴ、１０ｍＭβ−グリセロホスフェート、２．５μＭミクロシスチン−ＬＲ中１：２５に希釈）と共に３０分間２５℃で予備インキュベートした。次に基質ペプチド(ビオチン−（ＣＨ２）６−ＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤ−ＣＯＮＨ２）（２００μＭ）５μｌを添加し、その後混合物を１時間インキュベートし、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭＥＤＴＡ、抗体［１：２００］を用いて反応を停止した。次に反応停止混合物または標準ホスホペプチドの連続希釈物（ビオチン−（ＣＨ２）６−ＤＲＨＤＳ［ＰＯ３］ＧＬＤＳＭＫＤ−ＣＯＮＨ２）１００μｌをプロテインＡプレート(ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，ＵＳＡ）に移し、その後、プレートを振とうしながら２時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、０．５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）（５０ｍＭＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ中に希釈）１００μｌを３０分間添加した。ＰＢＳで５回洗浄したのし、ＴＭＢ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆ＰｅｒｒｙＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）１００μｌを添加し、０．１８Ｍ硫酸１００μｌを添加することにより発色を停止した。吸光度は４５０ｎｍで測定した。４パラメーターの用量−作用関係に相当する直線回帰により標準曲線を作成した。この標準曲線を用いて酵素活性または被験物質によるその阻害を定量した。

Ｎ−［（Ｓ）−２−ジフェニルアミノ−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル)エチル］−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドのＩＣ₅₀は０．０５０μＭであった。

Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ジフェニルアミノエチル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドのＩＣ₅₀は０．０４５μＭであった。

疼痛試験
今後は化合物１３と称する化合物Ｎ−［（Ｓ）−２−ジフェニルアミノ−１−（５−オ
キソ−４，５−ジヒドロ［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル)エチル］−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの鎮痛および抗侵害受容活性を以下の２種のモデルにおいて明らかにした。

第１のモデル：ラットにおけるチモサン誘導足蹠炎症；
パラメーター：後肢足蹠の熱的または機械的な刺激の間の足蹠逃避時間または足蹠逃避閾値第２のモデル：ラットにおけるカオリン／カラギーナン誘導膝関節炎症；
パラメーター：膝の圧力刺激の間の脊髄ニューロンの反応

モデル１
実験の実施：イソフルランを用いた短時間の麻酔において、チモサン（ＰＢＳ（リン酸塩緩衝塩溶液）１００μｌ中の懸濁液として）１ｍｇを実験動物の後肢の一方の足底側の中央に皮下注射した。その後、２種の挙動試験を用いて痛覚過敏の発生を定量的に測定した。

ａ）熱刺激の間の足蹠逃避時間の測定（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験）
実験動物をガラス底付きの透明プラスチックチャンバー内に入れた。探索期(約５分）の後、実験動物が動かなくなった直後に刺激すべき後肢足蹠に直接赤外線光源を向けてスイッチを入れた。ほぼ直線的に後肢足蹠の皮膚温度が上昇するようにランプから漸増強度の照準赤外線を発した。動物が足蹠を逃避させた直後にランプのスイッチを切った。逃避時における足蹠の温度は動物にとってちょうど不快となったものであり；これを熱疼痛閾値とする。

ｂ）機械的刺激の間の足蹠逃避閾値の測定（ｖｏｎＦｒｅｙ試験）
実験動物をワイヤゲージよりなる床を有する透明プラスチックチャンバーに入れた。所定の強度の斑点状の圧力をｖｏｎＦｒｅｙ毛髪と称されるカリブレーションされたナイロン繊維を用いて発生させた。動物が足蹠を逃避させる最も弱い圧力刺激が機械的疼痛閾値を決定する。

チモサンの注射の約半時間前、および注射後種々の時点において、右後肢足蹠および左後肢足蹠について熱的および機械的な疼痛閾値を測定した(表１、２参照）。次に、対側の疼痛閾値の％で表示した同側の疼痛の閾値の低下を計算した(表１、２参照）。痛覚過敏の程度はこの低下の規模に直接比例する。

対照群においては、チモサンの注射は顕著な機械的および熱的な痛覚過敏を誘導した（表１および２の対照データ参照）。短時間イソフルラン麻酔下にあった別の動物群においては、上記した化合物１３をチモサン注射の約１５分前、そして２．５時間および５．５時間後にポリエチレングリコール／水混合物(ＰＥＧ／水１：１）中各々３０ｍｇ／ｋｇを腹腔内（ｉｐ）注射した。この群ではチモサン注射後２時間以降は熱的な痛覚過敏が対照群よりも顕著でなくなり；物質の３回目投与の後は、足蹠逃避時間において両側で全く差が観察されなくなった(表１）。更にまた、この作用は物質の最終投与の１８時間後まで継続していた。

化合物１３はまた機械的痛覚過敏を顕著に低減した。作用はチモサン注射１時間後に現れ、物質の最終投与の１８時間後まで継続していた(表２参照）。

化合物１３の作用は両方の試験モデルにおいて極めて強力である。以前に実施した試験で得られた比較データによれば、化合物１３はＮＳＡＩＤのジクロフェナックよりもかなり強力に熱的痛覚過敏を低減する。

モデル２
実験の実施：ナトリウムチオペンタール麻酔下のラットにおいて、脊柱管を切開し、膝関節からの「疼痛インパルス」を処理した脊髄の髄質のニューロンを同定した。同定後、膝関節の急性炎症の発症前および発症中に神経細胞の活性を記録する長期の記録を実施した。このために、膝関節における非有害および有害な刺激に対する応答を炎症の誘導の前の対照期間および炎症誘導後の数時間に測定した。

急性の炎症はカオリンおよびカラギーナンの懸濁液(約１５０μｌ）の関節内注射により誘導した。対照実験においては、対照条件下における過剰興奮の発生をもたらすために脊髄髄質表面にビヒクルのみを適用した。原則として、この過剰興奮の発生は２〜４時間以内に起こり、膝関節の非有害および有害刺激への応答の顕著な増大により現れた（表３）。上記した化合物１３を適用した実験においては、炎症誘導の約３０分前に脊髄髄質に物質を添加した（１０μＭ溶液を約３０μｌ）。次に非有害および有害な刺激に対する細胞の応答を対照実験における場合と同様にその後モニタリングした。

２つの群における応答の変化を比較したところ、対照群と比較して、化合物１３はほぼ完全に脊髄過剰興奮の発生を抑制した(表３）。全体的に判断すれば、有害な膝関節刺激への応答に対する化合物１３の作用は、以前の試験で報告されたデータとの比較により明らかな通り、インドメタシンの作用よりも強力に現れていた。

今後は化合物２２と称するＮ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ジフェニルアミノエチル）−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドの作用もモデル２において試験した。
対照データ：表３参照

データによればモデル２における化合物２２の良好な作用が確認される。

第３のモデル：マウスにおけるチモサン誘導足蹠炎症；
パラメーター：後肢足蹠の熱的刺激の間の足蹠逃避時間。

実験の実施：イソフルランを用いた短時間麻酔下において、５０ｍｇチモサン／ｍｌを含有する懸濁液２５μｌを実験動物の右後肢足蹠に注射した。次に痛覚過敏の発生を以下の通り定量的に測定した。

熱刺激の間の足蹠逃避時間の測定（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験；上記参照）
実験動物をガラス底付きの透明プラスチックチャンバー内に入れた。探索期(約５分）の後、実験動物が動かなくなった直後に刺激すべき後肢足蹠に直接赤外線光源を向けてスイッチを入れた。ほぼ直線的に後肢足蹠の皮膚温度が上昇するようにランプから漸増強度の照準赤外線を発した。動物が足蹠を逃避させた直後にランプのスイッチを切った。逃避時における足蹠の温度は動物にとってちょうど不快となったものであり；これを熱疼痛閾値とする。

チモサン投与の直前、および、注射後７〜１４日間、熱的疼痛閾値を右後肢足蹠および左後肢足蹠上で毎日１回測定した。その後、炎症足蹠および非炎症足蹠の足蹠逃避時間の曲線から形成される領域の積分値（ＡＵＣ、曲線間面積、表５および６参照）を痛覚過敏の尺度として求めた。この値が大きいほど、痛覚過敏は顕著であり、物質を投与した動物において値が小さいほど治療がより好結果であることを示す。

７日間の試験において、チモサン注射により対照群において顕著な熱的痛覚過敏が誘導された（ビヒクル、表５参照）。他の群においては、チモサン注射の１日後、顕著な熱的痛覚過敏が既に発生した後に、物質を初回投与した。次に化合物１３を、各々の場合ＨＥＣ／リポフンジン（リポフンジン中１％ＨＥＣ）中２５または７５ｍｇ／ｋｇの比率で７日間１日２回経口投与した。試験の全期間（７日間）の足蹠逃避時間の分析によれば、物質を投与した場合はＡＵＣは用量依存的に減少した。８．３ｍｇ／ｋｇ以上の単回投与ではビヒクル群と比較して有意な治療作用が達成された(表５）。化合物１３は試験モデルにおいて極めて強力な活性を示す。実験中平行して使用した別の動物群には極めて高用量のパラセタモールを毎日２回投与した。化合物１３はパラセタモールよりも高度に熱的痛覚過敏を低減した(表５）。

マウスにおいて実施した別の試験において、化合物１３の活性を特異的なＣＯＸ−２阻害剤であるセレコキシブと比較した。チモサンの注射および投与の方法は前述した試験と同様とした。唯一の相違点はこの付加的試験は１４日間実施した点である。

ここでもまた、化合物１３は用量依存的に熱的痛覚過敏を低減した(表６）。実験において、化合物１３およびセレコキシブは高用量において等しく強力な作用を有していた（表６）。

第４のモデル：マウスにおけるチモサン誘導足蹠炎症；
パラメーター：走行車輪における自発的走行行動
飼育ケージ内において、実験動物に走行車輪を与え、その回転を電気的に記録する。夜間はＣ５７／Ｂ６マウスは自発的に走行車輪を使用し、そして、１週間の馴化期間の後、平均４１００メートル／夜に到達する。チモサンを注射した後、各夜の走行距離は減少する。走行行動のこの減少は炎症性疼痛による機能の制約の有効なパラメーターとなる。

実験の実施：１週間の馴化期間の後、ベースラインを測定するために走行距離／２４時間を測定した。次にチモサン５０ｍｇ／ｍｌを含有する懸濁液２５μｌをイソフルランを用いた短時間麻酔下に実験動物の右後肢足蹠に注射した。次にその後の７日間に渡り走行距離／２４時間を測定した。分析においては走行距離の数値に対する曲線下部面積（ＡＵＣ、表７）を求め、ＡＵＣが小さいほどチモサン注射後の週の走行行動が低値であるものとした。化合物１３は７日間毎日２回投与し、用量は各々の場合、ＨＥＣ／リポフンジン（リポフンジン中１％ＨＥＣ）中２５または７５ｍｇ／ｋｇとした。物質はチモサン注射後第１日に初回投与した。

１つの試験においては、チモサン注射後の走行行動に対する化合物１３の作用をパラセタモールと比較した。ビヒクル群と比較して有意である走行距離の用量依存的な増大が両方の高用量群において観察された（表７）。対照的に、パラセタモールを極めて高用量で使用した場合には（２×毎日の場合も）、ビヒクル群と比較して全く改善が見られなかった（表７）。

Claims

疼痛を治療するための医薬の製造のためのＩκＢキナーゼ阻害剤の使用。
疼痛を治療するための医薬の製造のための、下記式Ｉ：

［式中、
ＥはＮ原子または基−Ｃ（Ｒ¹⁹）−であり、
ここでＲ¹⁹は水素原子または基Ｒ⁹であり、
置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１つは下記式ＩＩ：

の基であり、
ここで、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−であり、
Ｒ⁸は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｒ⁹は、
１．アミノ酸の特徴的な基、
２．アリール、ここでアリールは未置換か置換されているもの、
３．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換か置換されているもの、
４．環員５〜１２個を有する複素環、ここで複素環は未置換か置換されているもの、または、
５．（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして、未置換であるか、または、下記：
５．１アリール、ここでアリールは、未置換か置換されているもの、
５．２環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換か置換されているもの、
５．３環員５〜１２個を有する複素環、ここで複素環は未置換か置換されているもの、
５．４ −Ｏ−Ｒ¹¹、
５．５＝Ｏ、
５．６ハロゲン、
５．７ −ＣＮ、
５．８ −ＣＦ₃、
５．９ −Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、
５．１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹¹、
５．１１ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
５．１２ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹、
５．１３ −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
５．１４ −（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、
５．１５下記式：

の基、または、
５．１６式：

の基、
により、相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
であり、
ここで、
Ｒ¹¹は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか下記：
１．アリール、ここでアリールは未置換か置換されているもの、
２．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、
３．環員５〜１２個を有する複素環、
４．ハロゲン、
５． −Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）_n−アルキル、ここでｎは整数０、１または２であり、そしてアルキルは未置換か、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＯＨにより相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
６． −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、または、
７． −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
により１回、２回または３回置換されているもの、
ｃ）アリール、ここでアリールは未置換か置換されているもの、
ｄ）環員５〜１４個を有するヘテロアリール、または、
ｅ）環員５〜１２個を有する複素環、
であり、そして、
（Ｒ¹¹）₂の場合は、Ｒ¹¹は相互に独立してａ）〜ｄ）の意味を有し、
Ｚは、
１．アリール、ここでアリールは未置換か置換されているもの、
２．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換か置換されているもの、
３．環員５〜１２個を有する複素環、ここで複素環は未置換か置換されているもの、
４． −（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは未置換か置換されているもの、
５． −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹、
６． −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹¹または、
７． −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
であるか、または、
Ｒ⁸とＲ⁹はそれらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって下記式ＩＩａ：

の複素環を形成し、
ここでＤおよびＺは式ＩＩの場合と同様に定義され、
Ａは窒素原子または基−ＣＨ₂−であり、
Ｂは酸素原子、イオウ原子、窒素原子または基−ＣＨ₂−であり、
Ｘは酸素原子、イオウ原子、窒素または基−ＣＨ₂−であり、
Ｙは存在しないか、または、酸素原子、イオウ原子、窒素原子または基−ＣＨ₂−であるか、または、
ＸとＹは一緒になってフェニル、１，２−ジアジン、１，３−ジアジンまたは１，４−ジアジン基を形成し、
ここで、Ｎ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｂおよび炭素原子により形成される環系は酸素原子１個より多くを含まず、Ａが窒素原子である場合は、Ｘは酸素原子、イオウ原子または窒素原子ではなく、イオウ原子１個より多くを含まず、そして、窒素原子１、２、３または４個を含み、そして、酸素原子およびイオウ原子は同時には存在せず、
ここで、Ｎ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｂおよび炭素原子により形成される環系は未置換であるか、または、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルにより相互に独立して１回、２回または３回置換されており、そしてここで、アルキルは未置換であるか、または、下記：
１．１ −ＯＨ、
１．２ −（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、
１．３ハロゲン、
１．４ −ＮＯ₂、
１．５ −ＮＨ₂、
１．６ −ＣＦ₃、
１．７メチレンジオキシ、
１．８ −Ｃ（Ｏ）、
１．９ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃、
１．１０ −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、
１．１１ −ＣＮ、
１．１２ −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
１．１３ −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、
１．１４テトラゾリル、
１．１５フェニル、
１．１６フェノキシ、
１．１７ベンジル、または、
１．１８ベンジルオキシ、
により１回または２回置換されているか、または、
Ｒ⁹とＺはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、下記式ＩＩｃ：

の複素環を形成し、
ここでＤ、Ｒ⁸およびＲ¹¹は式ＩＩの場合と同様に定義され、
Ｔは酸素原子、イオウ原子、窒素原子または基−ＣＨ₂−であり、
Ｗは酸素原子、イオウ原子、窒素原子または基−ＣＨ₂−であり、
Ｖは存在しないか、または、酸素原子、イオウ原子、窒素原子または基−ＣＨ₂−であるか、または、
ＴおよびＶまたはＶおよびＷは一緒になって、フェニル、１，２−ジアジン、１，３−ジアジンまたは１，４−ジアジン基を形成し、
ここでＮ、Ｔ、Ｖ、Ｗおよび炭素原子２個により形成される環系は酸素原子１個より多くを含まず、硫黄原子１個より多くを含まず、そして、窒素原子１、２、３または４個を含み、ここで酸素原子および硫黄原子は同時には存在せず、そしてここでＮ、Ｔ、Ｖ、Ｗおよび炭素原子２個により形成される環系は未置換であるか、上記１．１〜１．１８において定義した置換基により相互に独立して１回〜３回置換されており、そして、
他の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々の場合相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３． −（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
４．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換か置換されているもの、
５．環員５〜１２個を有する複素環、ここで複素環は未置換か置換されているもの、
６． −ＮＯ₂、
７． −ＣＮ、
８． −Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキルアリール、
９． −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
１０． −ＯＲ¹¹、
１１． −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
１２． −Ｓ（Ｏ）_r−Ｒ¹¹、ここでｒは整数ゼロ、１または２であるもの、または、
１３． −ＣＦ₃、
であり、
Ｒ⁵は、
１．水素原子、
２． −ＯＨ、または、
３．＝Ｏであり、
そして、
Ｒ⁶は、
１．アリール、ここでアリールは未置換か置換されているもの、
２．フェニル、ただし下記：
２．１ −ＣＮ、
２．２ −ＮＯ₂、
２．３ −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
２．４ −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
２．５ −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹、
２．６ −Ｓ（Ｏ）_s−Ｒ¹¹、ここでｓは整数ゼロ、１または２であるもの、
２．７ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹、または、
２．８ −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＮＨ₂、
により１回または２回置換されているもの、
３．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ただし未置換であるか、または、１回、２回または３回置換されたもの、または、
４．環員５〜１２個を有する複素環、ただし未置換であるか、または、１回、２回または３回置換されたもの、
である］の化合物、および／または式Ｉの化合物の立体異性体および／または式Ｉの化合
物の生理学的に耐容性のある塩の使用。
ＥがＮ原子または基−Ｃ（Ｒ¹⁹）−であり、
ここでＲ¹⁹は水素原子または基Ｒ⁹であり、
置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１つは式ＩＩの基であり、ここで、
Ｄは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）₂−であり、
Ｒ⁸は水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｒ⁹は、
１．アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸の群の天然のα−アミノ酸から誘導されるアミノ酸の特徴的な基、
２．２−アミノアジピン酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２−アミノピメリン酸、３−（２−チエニル）アラニン、３−（３−チエニル）アラニン、サルコシン、ピペコリン酸、２−アミノヘプタン酸、ヒドロキシリジン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリジン、ノルロイシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、オルニチン、アロイソロイシン、４−ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシリジン、アロスレオニン、３−ヒドロキシプロリン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（１−ナフチルアラニン）、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、ホモシステイン酸、２−アミノ−３−フェニルアミノエチルプロピオン酸、２−アミノ−３−フェニルアミノプロピオン酸、ホモトリプトファン、システイン酸、３−（２−ピリジル）アラニン、３−（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、ホスフィノトリシン、４−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、シトルリン、５−フルオロトリプトファン、５−メトキシトリプトファン、メチオニンスルホン、メチオニンスルホキシドまたは−ＮＨ−ＮＲ¹¹−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、ここでＲ¹¹は後に定義するもの、のような天然には存在しないアミノ酸から誘導されるアミノ酸の特徴的な基、
３．アントリル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、フルオレニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルまたはフェニルの群から選択されるアリール、ここでアリールは未置換であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから選択される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されているもの、
４．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは未置換か置換されており、そして、基として、アゼピン、アゼチジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキサラン、２−ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、２−ベンゾチオフェン、２−ベンゾキサゾール、β−カルボリン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、２−キノキサリン、シクロヘプタ［ｂ］−５−ピロール、ジアゼピン、ジヒドロピリジン、３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、イミダゾール、４−イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソインドール、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾロン、メチルイミダゾール、３−（Ｎ−メチルピロリジン）、モルホリン、オキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール、オキサジアゾリジンジオン、オキサジアゾロン、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノール、フェニルピロール、５−フェニル−２−ピロール、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピロール、３−ピロール、ピロリジン、ピロリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−２−インドール、テトラヒドロチエニル、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、トリアゾール、トリアゾロンまたはトリアゾールの群から誘導されているもの、であり、
ここでヘテロアリールは未置換であるか、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから誘導される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されているもの、
５．−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、未置換であるか、または、下記：
５．１アリール、ここでアリールは前述の通り定義されるもの、
５．２環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定義されるもの、
５．３ −（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、
５．４ −Ｏ−Ｒ¹¹、
５．５＝Ｏ、
５．６ハロゲン、
５．７ −ＣＮ、
５．８ −ＣＦ₃、
５．９ −Ｓ（Ｏ）_xＲ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、
５．１０ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹¹、
５．１１ −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
５．１２ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹、
５．１３ −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
５．１４下記式：

の基、または、
５．１５式：

の基、
により相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
であり、
ここで、
Ｒ¹¹は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか下記：
１．アリール、ここでアリールは前述の通り定義されるもの、
２．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定義されるもの、
３．ハロゲン、
４． −Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）_n−アルキル、ここでｎは整数０、１または２であり、そしてアルキルは未置換か、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＯＨにより相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
５． −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、または、
７． −Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
により１回、２回または３回置換されているもの、
ｃ）アリール、ここでアリールは前述の通り定義されるもの、または、
ｄ）環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定義されるもの、
であり、そして、
（Ｒ¹¹）₂の場合は、Ｒ¹¹は相互に独立してａ）〜ｄ）の意味を有し、
Ｚは、
１．アリール、ここでアリールは前述の通り定義されるもの、
２．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定義されるもの、
３． −（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そしてフェニルまたは−ＯＨで１回または２回置換されているもの、
４． −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹¹、または、
５． −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
であり、そして、
他の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々の場合相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３． −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
４．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定義されるもの、
５． −（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
６． −ＮＯ₂、
７． −ＣＮ、
８． −Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−アリール、ここでアリールは前述の通り定義されるもの、
９． −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
１０． −ＯＲ¹¹、
１１． −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、
１２． −Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、または、
１３． −ＣＦ₃、
であり、
Ｒ⁵は、
１．水素原子、
２．−ＯＨ、または、
３．＝Ｏ、
であり、
Ｒ⁶は、
１．ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェニル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルの群から選択されるアリール、
ここでアリールは未置換であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから誘導される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されているもの、
２．環員５〜１４個を有するヘテロアリール、ここでヘテロアリールは前述の通り定義され、そして、
ここでヘテロアリールは未置換であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから誘導される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されているもの、
である、請求項２記載の式Ｉの化合物の使用。
ＥがＮ原子または基−Ｃ（Ｒ¹⁹）−であり、
ここでＲ¹⁹は水素原子であり、
置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１つは式ＩＩの基であり、ここで、
Ｒ⁸は水素原子であり、
Ｒ⁹は、
１．ヒスチジン、セリン、トリプトファン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸の群から選択されるアミノ酸の特徴的な基、
２．−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして未置換であるか、下記：
ａ）フェニル、
ｂ）アゼピン、アゼチジン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフ
ェン、ベンゾオキサゾール、ジアゼピン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、１，３，４−オキサジアゾール、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、オキサゾール、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェンまたはトリアゾールの群から選択される基、
ｃ）−ＮＨ（Ｒ¹¹）、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、ここでＲ¹²はナフチル、フェニル、モルホリニルまたはピリミジニルであるもの、
ｅ）−Ｏ−Ｒ¹¹、
ｆ）−Ｎ（Ｒ¹²）−フェニル、ここでＲ¹²は前述の通り定義されるもの、
ｇ）−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹²、ここでｘはゼロ、１または２であるもの、および、
ｈ）−ＣＮ、または、
ｉ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、
により１回または２回置換されているもの、
であり、
そしてａ）、ｂ）、ｄ）およびｉ）およびＲ¹²により上記において定義された基は未置換であるか、または、−ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＣＦ₃、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ₂または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより１回または２回置換されており、
Ｚは、
１．３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、インダゾール、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾロン、モルホリン、１，３，４−オキサジアゾール、オキサジアゾリジンジオン、オキサジアゾロン、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサゾール、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピペラジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピリダジン、ピリミジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、トリアゾールまたはトリアゾロンの群から選択されるヘテロアリール基であり、そして、ヘテロアリール基は未置換であるか、または、下記：
１．１ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．２ −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
１．３ −Ｃ−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．４ −Ｎ（Ｒ¹⁵）−Ｒ¹⁶、ここでＲ¹⁵およびＲ¹⁶は相互に独立して水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．５ハロゲン、または、
１．６ケト基、
により相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
２．−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
３．−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
４．−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹⁵）Ｒ¹⁶、ここでＲ¹⁵およびＲ¹⁶は相互に独立して水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
であり、
Ｒ¹¹は、
１．−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
２．Ｒ¹³、または、
３．−Ｎ（Ｒ¹³）₂、
であり、ここでＲ¹³は相互に独立して、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
ｄ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−Ｎ（Ｒ¹⁵）₂、ここでＲ¹⁵は前述の通り定義されるもの、または、
ｅ）イミダゾリル、モルホリニルまたはフェニルで１回または２回置換された−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル、
であるか、または、
Ｒ⁸とＲ⁹はそれらが各々結合している窒素原子および炭素原子と一緒になってピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペリレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾール、チアゾール、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、トリアゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、ただしＦ、ＣＮ、ＣＦ₃またはＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたもの、３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、イソチアゾリジン、チオモルホリン、インダゾール、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、トリアゾール、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、インドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびイソキノリンの群から選択される式ＩＩａの環を形成するか、または、
Ｒ⁹とＺはそれらが各々結合している炭素原子と一緒になってピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、ピペリレン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾール、チアゾール、イソチアゾリジン、チオモルホリン、インダゾール、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、トリアゾール、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、インドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソキノリン、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、トリアゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、ただしＦ、ＣＮ、ＣＦ₃またはＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたもの、３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、１，３，４−オキサジアゾールおよび５−オキソ−１，２，４−チアジアゾールの群から選択される式ＩＩｃの環を形成し、
他の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々の場合相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３． −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
４． −ＣＮ、
５． −ＮＯ₂、
６． −Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−フェニル、
７． −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
８． −Ｎ−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−フェニル、
９． −Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、または、
１０．−ＣＦ₃、
であり、
Ｒ⁵は、
１．水素原子、
２．−ＯＨ、または、
３．＝Ｏ、
であり、そして、
Ｒ⁶は、
１．フェニル、ただし、下記：
１．１ −ＣＮ、
１．２ −ＮＯ₂、
１．３ −Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、または、
１．４ −ＮＨ₂、
により１回または２回置換されているもの、
２．ピリジンまたはピリミジン、
であり、ここで、ピリジンまたはピリミジンは未置換であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから選択される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されている、
請求項２記載の式Ｉの化合物の使用。
Ｅが基−Ｃ（Ｒ¹⁹）−であり、
ここでＲ¹⁹は水素原子またはＲ⁹であり、
置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の１つは式ＩＩの基であり、ここで、
Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ⁸は水素原子であり、
Ｚは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂であり、
Ｒ⁹は、
１．−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ここでアルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして、下記：
１．１ −Ｓ（Ｏ）−Ｒ¹¹、ここでＲ¹¹は後述の通り定義されるもの、
１．２ −Ｎ（Ｒ¹¹）₂、ここでＲ¹¹は後述の通り定義されるもの、または、
１．３ピロール、
により相互に独立して１回または２回置換されているもの、または、
２．ヒスチジン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、グルタミン酸およびアスパラギン酸の群から選択されるアミノ酸の特徴的な基、
であり、
Ｒ¹¹は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンにより相互に独立して１回〜３回置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルにより相互に独立して１回〜３回置換されているもの、
であり、
他の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は各々の場合水素原子であり、
Ｒ⁵は水素原子であり、そして、
Ｒ⁶はフェニル、ピリジンまたはピリミジンであり、
ここでフェニル、ピリジンまたはピリミジンは未置換であるか、または、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）、＝Ｏ、−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）₂、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、−ＣＦ₃、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹¹、ここでｘは整数ゼロ、１または２であるもの、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたはテトラゾリルのシリーズから選択される同じかまたは異なる基により１回、２回または３回置換されている、請求項２記載の式Ｉの化合物の使用。
請求項２記載の下記式Ｉａ：

［式中、
ＥおよびＭは同じかまたは異なっていて、相互に独立してＮ原子またはＣＨであり、
Ｒ２１およびＲ３１は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
４．−ＣＮ、
５．−ＣＦ₃、
６．−ＯＲ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
７．−Ｎ（Ｒ¹⁵）−Ｒ¹⁶、ここでＲ¹⁵およびＲ¹⁶は相互に独立して水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
８．−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
９．−Ｓ（Ｏ）_x−Ｒ¹⁵、ここでｘは整数ゼロ、１または２であり、そしてＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
であり、
Ｒ２２は、
１．３−ヒドロキシピロ−２，４−ジオン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、インダゾール、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、２−イソ
オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾロン、モルホリン、オキサゾール、１，３，４−オキサ−ジアゾール、オキサジアゾリジンジオン、オキサジアゾロン、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピペラジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリミジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、トリアゾールまたはトリアゾロンの群から選択されるヘテロアリール基であり、そして、
ヘテロアリール基は未置換であるか、下記：
１．１ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．２ −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、
１．３ −Ｏ−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．４ −Ｎ（Ｒ¹⁵）−Ｒ¹⁶、ここでＲ¹⁵およびＲ¹⁶は相互に独立して水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
１．５ハロゲン、または、
１．６ケト基、
により相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
２．−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
３．−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹⁵、ここでＲ¹⁵は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、または、
４．−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹⁷）−Ｒ¹⁸、ここでＲ¹⁷およびＲ¹⁸は相互に独立して水素原子、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
であり、
Ｒ２３は水素原子または−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｒ２４は、
１．ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド、トリアゾロン、オキサジアゾロン、イソオキサゾロン、オキサジアゾリジンジオン、トリアゾール、３−ヒドロキシピロロ−２，４−ジオン、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、インダゾール、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、β−カルボリンおよびこれらのヘテロアリール基のベンゾ縮合シクロペンタ誘導体またはシクロヘキサ誘導体の群から選択されるヘテロアリール基であり、
ここでヘテロアリール基は未置換であるか、−（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニルにより相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
２．フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルの群から選択されるアリール基であり、
ここでアリール基は未置換であるか、−（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニルにより相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
である］の化合物、および／または式Ｉａの化合物の立体異性体および／または式Ｉａの化合物の生理学的に耐容性のある塩の使用。
ＥおよびＭは同じかまたは異なっていて、相互に独立してＮ原子またはＣＨであり、
Ｒ２１およびＲ３１は同じかまたは異なっていて、相互に独立して１．〜９．において上記したとおり定義され、
Ｒ２２は、
１．イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾロン、１，３，４−オキサジアゾール、オキサジアゾリジンジオン、１，２，３，５−オキサジアゾロン、オキサゾール、５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，３，４］オキサジアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、トリアゾールまたはトリアゾロンの群から選択されるヘテロアリール基であり、ここでヘテロアリール基は未置換であるか、下記：
１．４ケト基、
１．５ハロゲン、または、
１．６ −（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル、
により相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、または
２．−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₁₇）−Ｒ₁₈、ここでＲ₁₇およびＲ₁₈は相互に独立して水素原子、−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるもの、
であり、
Ｒ２３は水素原子、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２４は、
１．ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾールまたはイソチアゾールから誘導された不飽和、部分飽和または完全飽和の環の群から選択されるヘテロアリール基であり、
ここでヘテロアリール基は未置換であるか、または、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、Ｆ、Ｃ、Ｉ、Ｂｒ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニルにより相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、または、
２．フェニル、ただしフェニルは未置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＦ₃、−ＯＨ、−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシにより相互に独立して１回、２回または３回置換されているもの、
である、請求項６記載の式Ｉａの化合物の使用。
化合物Ｎ−［（Ｓ）−２−ジフェニルアミノ−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）エチル］−２−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドまたはＮ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ジフェニルアミノエチル)−２−(２−メチルアミノピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドを使用する請求項２または６に記載の式ＩまたはＩａの化合物の使用。
急性の疼痛または慢性の疼痛の予防および治療のための医薬の製造のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の式ＩまたはＩａの化合物の使用。
慢性の疼痛が背部痛、月経に関連する疼痛、骨関節炎または慢性関節リューマチに関連する疼痛、腸炎症に関連する疼痛、心筋炎症に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼
痛、神経炎に関連する疼痛、癌および肉腫に関連する疼痛、ＡＩＤＳに関連する疼痛、化学療法に関連する疼痛、切断痛、三叉神経痛、頭痛、例えば偏頭痛、または神経障害疼痛、例えば帯状疱疹後の神経痛のような慢性筋骨格疾患の群から選択される慢性の疼痛である請求項９記載の使用。
急性の疼痛が傷害後の疼痛、術後疼痛、痛風の急性の発作に関連する疼痛、または下顎骨外科介入後の急性の疼痛の群から選択される急性の疼痛である請求項９記載の使用。