PL211163B1 - Pochodna heterocykliczna i związek pośredni - Google Patents

Pochodna heterocykliczna i związek pośredni

Info

Publication number
PL211163B1
PL211163B1 PL374053A PL37405303A PL211163B1 PL 211163 B1 PL211163 B1 PL 211163B1 PL 374053 A PL374053 A PL 374053A PL 37405303 A PL37405303 A PL 37405303A PL 211163 B1 PL211163 B1 PL 211163B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
4alkyl
Prior art date
Application number
PL374053A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374053A1 (pl
Inventor
Henry J. Breslin
Wei He
Robert W. Kavash
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL374053A1 publication Critical patent/PL374053A1/pl
Publication of PL211163B1 publication Critical patent/PL211163B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211163 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 374053 (51) Int.Cl.
(22) Data zgłoszenia: 17.04.2003 C07D 401/04 (2006.01) C07D 413/04 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C07D 211/16 (2006.01) 17.04.2003, PCT/US03/011872 C07D 405/14 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/4439 (2006.01)
13.11.2003, WO03/092688 A61K 31/4725 (2006.01)
A61P 25/04 (2006.01)
A61P 1/00 (2006.01) (54)
Pochodna heterocykliczna i związek pośredni
(30) Pierwszeństwo: 29.04.2002, US, 60/376,406 (73) Uprawniony z patentu: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Beerse, BE
26.03.2003, US, 10/400,006 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 19.09.2005 BUP 19/05 HENRY J. BRESLIN, Lansdale, US WEI HE, Audubon, US ROBERT W. KAVASH, Glenside, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2012 WUP 04/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Elżbieta Ostrowska
PL 211 163 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna heterocykliczna i związek pośredni. Związki według wynalazku są modulatorami receptora opioidowego i znajdują zastosowanie do leczenia zaburzeń reagujących na modulowanie receptora opioidowego.
Receptory opioidowe zidentyfikowano w połowie lat siedemdziesiątych dwudziestego wieku. Szybko podzielono je na trzy kategorie - podzbiory tych receptorów (mu, delta i kappa). W późniejszych latach dokonano dalszego podziału powyższych trzech pierwotnych typów receptorów na podtypy. Obecnie wiadomo, że rodzina receptorów opioidowych wchodzi w skład nadrodziny receptorów związanych z białkiem G (GPCR). Z punktu widzenia fizjologii większe znaczenie mają dobrze już ustalone fakty, iż receptory opioidowe są rozprzestrzenione zarówno w ośrodkowym jak i w obwodowym układzie nerwowym wielu gatunków ssaków, łącznie z ludźmi i że modulowanie odpowiednich receptorów może wywoływać wiele, jakkolwiek różnych odpowiedzi biologicznych zarówno pożądanych jak i niepożądanych (D. S. Fries, „Analgesics w „Principles of Medicinal Chemistry IV wydanie; W. O. Foye, T. L. Lemke i D. A. Williams, wydawca: Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995, str. 247-269; J. V. Aldrich, „Analgesics, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, V wydanie, tom III: Therapeutic Agents, John Wiley &. Sons, Inc. 1996 str. 321-441). W najświeższym piśmiennictwie opisano prawdopodobieństwo heterodimeryzacji podklas receptorów opioidowych z nie zbadanymi dotychczas następstwami w odpowiedziach fizjologicznych tej heterodimeryzacji [Pierre J. M. Riviere i Jean-Louis Junien, „Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development (Receptory opioidowe: Cele dla rozwoju nowych leków układu trawiennego), Drug Development 2000, str. 203-238].
Wykrycie sprzężonych działań biologicznych modulatorów opioidowych doprowadziło do wielu użytecznych środków leczniczych. Do najbardziej znaczących należy wiele działających ośrodkowo agonistów receptora opioidowego mu wprowadzonych na rynek jako środki analgetyczne, łagodzące ból (np. morfina) a także działających obwodowo agonistów receptora mu, regulujących ruchliwość przewodu pokarmowego (np. loperamid). Obecnie prowadzone są badania kliniczne oceniające użyteczność leczniczą selektywnych modulatorów receptora delta, mu i kappa oraz związków posiadających połączone właściwości modulowania podtypów. Przewiduje się, że te badania mogą dostarczyć środków o nowych zastosowaniach bądź środków o zminimalizowanych niepożądanych działaniach ubocznych w porównaniu do środków obecnie dostępnych (do przykładowych działań ubocznych morfiny należą zaparcia, depresja oddechowa i ryzyko uzależnienia). Niektóre nowe pola w obrębie przewodu pokarmowego, w których badane są obecnie selektywne lub mieszane modulatory opioidowe obejmują możliwości leczenia różnych zespołów biegunkowych, zaburzeń ruchliwości przewodu pokarmowego (pooperacyjna niedrożność jelita, zaparcia) i ból trzewny (ból pooperacyjny, zespół nadwrażliwości jelita grubego i zapalne choroby jelit) [Pierre J. M. Riviere i Jean-Louis Junien, „Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development (Receptory opioidowe: Cele dla rozwoju nowych leków układu trawiennego), Drug Development, 2000, str. 203-238].
Mniej więcej w tym samym czasie, kiedy zidentyfikowano receptory opioidowe, zidentyfikowano również enkefaliny jako zbiór endogennych ligandów opioidowych [D. S. Fries „Analgesics w Principles of Medicinal Chemistry, IV wydanie; W. O. Foye; T. L. Lemke i D. A. Williams, wydawca: Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995, str. 247-269]. Schiller odkrył, że skrócenie oryginalnego pentapetydu enkefalin do prostszych dipeptydów prowadzi do serii związków, które zachowują aktywność opioidową (Schiller P.; publikacja zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 96/06855). Jednak potencjalną opisywaną wadą tych związków jest prawdopodobieństwo niestabilności wynikającej z samej budowy tych związków [P. W. Schiller i wsp., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41(3), str. 313-316).
Niedawno ujawniono serię opioidowych pseudopeptydów zawierających rodniki heteroaromatyczne lub heteroalifatyczne, jednak seria ta wykazuje inny profil aktywności niż opisywany w pracach Schillera (L. H. Lazarus i wsp., Peptides 2000, 21 str. 1663-1671).
Ostatnio, Wentland i wsp. opublikował prace nad strukturami pokrewnymi ze strukturą morfiny. Zsyntetyzował on karboksamidowe pochodne morfiny i jej analogów (.M. P. Wentland i wsp., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, str. 1717-1721; M. P. Wentland i wsp., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, str. 623-626). Wentland wykazał, że zamiana reszty fenolowej w strukturach pokrewnych z morfiną na pierwszorzędową grupę karboksamidową wywołuje we wszystkich przypadkach szeroki zakres
PL 211 163 B1 zmian: od zachowania równych aktywności aż do 40-krotnego spadku aktywności, zależnie od receptora opioidowego i karboksamidu. Okazało się również, że każde dodatkowe N-podstawienie w reszcie karboksamidowej znacząco zmniejsza pożądaną aktywność wiązania.
Związki według wynalazku nie zostały dotychczas ujawnione. Zakłada się, że posiadają one bardziej korzystne właściwości niż związki pokrewne dzięki lepszym profilom aktywności farmakologicznej.
Oczekuje się, że modulatory, agoniści lub antagoniści receptora opioidowego znajdą zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu różnym stanom chorobowym u ssaków np. bólowi, chorobom przewodu pokarmowego, takim jak zespoły biegunkowe, zaburzenia motoryki, w tym pooperacyjnej niedrożności jelita i zaparciem oraz bólowi trzewnemu, w tym bólowi pooperacyjnemu, zespołowi nadwrażliwości jelita grubego i stanom zapalnym jelit.
Celem niniejszego wynalazku było dostarczenie modulatorów receptora opioidowego. Następnym celem wynalazku było dostarczenie agonistów receptora opioidowego i antagonistów receptora opioidowego. Celem wynalazku było również dostarczenie ligandów receptora opioidowego, selektywnych w stosunku do każdego typu receptorów mu, delta i kappa. Następnym celem wynalazku było dostarczenie ligandów receptora opioidowego, które modulowałyby jednocześnie dwa albo trzy typy receptora opioidowego mu, delta i kappa. Celem wynalazku było również dostarczenie niektórych związków według wynalazku, które byłyby użyteczne również jako półprodukty do wytwarzania nowych modulatorów receptora opioidowego. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia lub łagodzenia stanu chorobowego reagującego na modulowanie receptora opioidowego. Celem wynalazku było także dostarczenie przydatnej kompozycji farmaceutycznej, zawierającej związek według wynalazku użyteczny jako modulator receptora opioidowego.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna heterocykliczna o wzorze (la):
w którym:
R1 oznacza grupę o wzorze (a-1)
w którym
A-B oznacza N-C;
R22 oznacza atom wodoru;
R23 oznacza podstawniki niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fenyl, resztę aminokwasu, taką jak -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 i C1-6alkil;
R40 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil i fenylo (C1-6)alkil;
PL 211 163 B1
R9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i metyl;
R12 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, formyl, C1-4-alkilokarbonyl, C1-4alkoksykarbonyl i arylo (C1-4)alkil;
Z oznacza jeden do trzech podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę aminową, hydroksyl, grupę cyjanową, karboksyl, metylokarbonyl, morfolinylokarbonyl, 4-metylopiperazyn-1-ylokarbonyl, -C(O)NHCH2Me, -C(O)NMe2, -SO2NH2, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, grupę nitrową, -C(O)NH2, -OC(O)-C1-4alkil, -C(O)NH-Ph, -C(O)NH-CH2CH2OH, -CH2NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -OCH2Ph, -OC(O)C1-4alkil, -NHSO2C1-4alkil, -CH2OH, -NHC(O)C1-4alkil i -C(O)NH(C1-4alkil);
i jej farmaceutycznie dopuszczalne enancjomery, diastereoizomery i sole.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (la), w którym R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i metyl.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (la), w którym Z oznacza jeden do trzech podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej C1-4alkil i -C(O)NH2.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, będący związkiem o wzorze (la):
9 12 którym R1, Z, R9 i R12 są wybrane spośród:
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1
jego farmaceutycznie dopuszczalne enancjomery, diastereozomery i sole.
Dalszym aspektem wynalazku jest pochodna heterocykliczna o wzorze (Ib):
PL 211 163 B1
w którym
R1 oznacza grupę o wzorze
R22
a-1 w którym
A-B oznacza N-C;
R22 oznacza atom wodoru;
R23 oznacza podstawniki niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fenyl, resztę aminokwasu, taką jak -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 i C1-6alkil;
R40 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil i fenylo(C1-6)alkil;
R9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i metyl;
R12 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, formyl, C1-4alkilkarbonyl, C1-4alkoksykarbonyl i arylo(C1-4)alkil;
Z oznacza jeden do trzech podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę aminową, hydroksyl, grupę cyjanową, karboksyl, metylokarbonyl, morfolinylokarbonyl, 4-metylopiperazyn-1-ylokarbonyl, -C(O)NHCH2Me, -C(O)NMe2, -SO2NH2, C1-4alkil, C1-4-alkoksyl, grupę nitrową, -C(O)NH2, -OC(O)-C1-4alkil, -C(O)NH-Ph, -C(O)NHCH2CH2OH, -CH2NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -OCH2Ph, -OC(O)-C1-4alkil, -NHSO2C1-4alkil, -CH2OH, -NHC(O)-C1-4alkil i -C(O)NH(C1-4alkil);
i jej farmaceutycznie dopuszczalne enancjomery, diastereoizomery i sole.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (Ib), w którym Z oznacza jeden do trzech podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej C1-4 alkil i -C(O)NH2.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, będący związkiem o wzorze (Ib):
9 12 w którym R1 Z, R9 i R12 są wybrane spośród:
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1 i jego farmaceutycznie dopuszczalne enancjomery, diastereoizomery i sole. Dalszym aspektem wynalazku jest związek pośredni o wzorze (II):
w którym:
M1 jest wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, C1-6alkoksyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę di(C1-6)-alkiloaminową i grupę o wzorze -NR37R38;
w którym R37 i R38 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej C1-6alkil podstawiony przez hydroksyl, C1-4alkoksyl, grupę aminową, grupę C1-4alkiloaminową, grupę merkapto i grupę C1-4-alkilomerkapto;
M2 oznacza hydroksyl;
Y oznacza CH lub atom azotu;
R30 i R31 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej C1-2alkil, atom fluoru i chloru; każdy R32 i R33 oznacza atom wodoru; k oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
R34 oznacza atom wodoru; i
R35 i R36 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil i grupę o wzorze -C(O)OR39 w którym R39 jest wybrany z grupy obejmującej C1-4alkil i arylo-(C1-4)alkil.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (II), w którym:
M1 jest wybrany z grupy obejmującej hydroksyl, C1-6alkoksyl i grupę aminową;
M2 oznacza hydroksyl;
Y oznacza CH;
R30 i R31 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej C1-2alkil, atom fluoru i chloru; każdy R32 i R33 oznacza atom wodoru; k oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
R34 oznacza atom wodoru; i każdy R35 i R36 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, będący związkiem o wzorze (Ila):
w którym:
1
M1 jest wybrany z grupy obejmującej hydroksyl, C1-4alkoksyl i grupę aminową;
2
M2 oznacza hydroksyl;
Y oznacza CH;
31
R30 i R31 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej metyl, atom fluoru i chloru;
PL 211 163 B1
33 każdy R32 i R33 oznacza atom wodoru;
k oznacza liczbę całkowitą 1;
R34 oznacza atom wodoru; i każdy R35 i R36 oznacza atom wodoru.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (Ila)
w którym:
1
M1 oznacza hydroksyl lub grupę aminową;
2
M2 oznacza hydroksyl;
Y oznacza CH;
31
R30 i R31 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej metyl, atom fluoru i chloru;
33 każdy R32 i R33 oznacza atom wodoru; k oznacza liczbę całkowitą 1; .
R34 oznacza atom wodoru; i każdy R35 i R36 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (Ila), którym jest związek o wzorze
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia zaburzeń dających się modulować poprzez receptor opioidowy u osobnika potrzebującego leczenia, który to sposób polega na podaniu osobnikowi związku o wzorze (la) lub (Ib).
Związki objęte zastrzeżeniami niniejszego wynalazku nadają się do leczenia zaburzeń reagujących na modulowanie receptora opioidowego, takich jak ból i choroby układu pokarmowego. Zakłada się, że związki według wynalazku będą posiadały zalety w stosunku do pokrewnych związków dzięki polepszonemu profilowi farmakologicznemu. Dalsze szczególne urzeczywistnienia korzystnych związków są podane w dalszej części opisu.
Rozwiązania niniejszego wynalazku obejmują nowe, szczególne przykłady związków o wzorze (II) przedstawione poniżej i ich standardowo N-blokowane pochodne, takie jak między innymi Boc-, Fmoc- i CBZ-chronione związki oraz odpowiednie chronione przy grupie kwasowej lub aktywowane estry takie jak między innymi estry metylowe, etylowe i benzylowe oraz aktywowane sukcynimidem związki estrowe. Wszystkie te związki są korzystnymi kluczowymi półproduktami do syntezy agonistów/antagonistów receptorów opioidowych, antagonistów integryny i innych.
PL 211 163 B1
Związki według wynalazku mogą również występować w formie soli dopuszczalnych farmaceutycznie. Do celów stosowania w medycynie, takie sole związków według wynalazku odnoszą się do nietoksycznych „soli dopuszczalnych farmaceutycznie (International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Styczeń), 66, 1, 1). Jednakże inne sole mogą być również użyteczne do wytwarzania związków według wynalazku albo ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie. Do reprezentatywnych kwasów organicznych lub nieorganicznych, z którymi mogą być tworzone sole należą między innymi kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, nadchlorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, migdałowy, metanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, szczawiowy, pamoesowy, 2-naftalenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksanosultarninowy, salicylowy, cukrowy lub trójfluorooctowy. Do reprezentatywnych soli z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi należą między innymi zasadowe lub kationowe sole, takie jak sole benzatynowe, chloroprokainowe, z cholina, z dietanoloaminą, z etylenodiaminą, z megluminą, z prokainą, sole glinowe, wapniowe, litowe, magnezowe, potasowe, sodowe i cynkowe.
Związki według wynalazku mogą także tworzyć proleki. W zasadzie takie proleki będą funkcyjnymi pochodnymi tych związków, łatwo przechodzącymi in vivo w żądane związki. Tak więc, w sposobach leczenia, termin „zastosowanie będzie obejmował leczenie różnych opisanych zaburzeń związkiem szczególnie ujawnionym w niniejszym opisie albo związkiem, który nie musi być konkretnie ujawniony, który jednak ulega konwersji w ten konkretny związek in vivo, po podaniu go pacjentowi. Dogodne procedury wyboru i wytwarzania odpowiednich pochodnych będących prolekami są opisane przykładowo w „Design of Prodrugs, pod redakcją H. Bundgaard'a, wyd. Elsevier, 1985.
Jeśli związek według wynalazku posiada co najmniej jedno centrum chiralne, wówczas może on występować w postaci enancjomerów. Jeśli w związku występują dwa lub większa ilość centrów chiralnych, może on dodatkowo występować w postaci diasteromerów. Jest zrozumiałe, że wszystkie takie izomery i ich mieszaniny są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Ponadto, pewne formy krystaliczne związków według wynalazku mogą istnieć jako formy polimorficzne, które jako takie są objęte wynalazkiem. Poza tym, niektóre związki mogą tworzyć solwaty z wodą (hydraty) albo z powszechnie znanymi rozpuszczalnikami organicznymi. Solwaty te są również objęte zakresem wynalazku.
Jeśli w procesach wytwarzania związków według wynalazku powstaje mieszanina stereoizomerów, izomery te mogą być rozdzielone z użyciem znanych technik, takich jak chromatografia preparatywna. Związki te można wytwarzać w formie racemicznej bądź poszczególne enancjomery można wytwarzać albo drogą syntezy enancjospecyficznej lub przez rozdział. Takie związki można przykładowo rozdzielać na poszczególne enancjomery, wykorzystując standardowe techniki, takie jak tworzenie par diastereomerycznych przez tworzenie soli z kwasem optycznie czynnym, takim jak kwas (-)-di-p-toluilo-D-winowy i/lub kwas (+)-di-p-toluilo-L-winowy, z następną krystalizacją i wyodrębnieniem wolnej zasady. Związki te można również rozdzielać drogą tworzenia diastereomerycznych estrów lub amidów, następnego rozdziału chromatograficznego i usunięcia chiralnego związku pomocniczego. Alternatywnie, związki te można rozdzielać na chiralnej kolumnie HPLC.
PL 211 163 B1
Podczas prowadzenia dowolnego procesu wytwarzania związków według wynalazku, może się okazać konieczne i/lub pożądane zablokowanie grup wrażliwych lub reaktywnych występujących na dowolnych syntetyzowanych cząsteczkach. Można tego dokonać stosując znane grupy ochronne, np. takie, jakie są opisane w podręczniku „Protective Groups in Organic Chemistry pod red. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 i w podręczniku T. W. Greene'a i P. G. M. Wuts'a, „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Te grupy ochronne można usuwać w dowolnym dogodnym etapie, sposobami znanymi w stanie techniki.
W opisie starano się, aby definicja dowolnego podstawnika lub zmiennej w danej, szczególnej lokalizacji w cząsteczce była niezależna od definicji tego podstawnika w innym miejscu cząsteczki. Jest zrozumiałe, że podstawniki i reguły podstawienia w związkach według wynalazku mogą być przez specjalistę tak dobrane, aby uzyskać związki, które są chemicznie stabilne i które można łatwo zsyntetyzować sposobami znanymi w stanie techniki, jak również sposobami podanymi w niniejszym opisie.
W stosowanym w niniejszym ujawnieniu standardowym nazewnictwie, jako pierwsza jest opisana końcowa część danego łańcucha bocznego, po niej następuje sąsiadująca grupa funkcyjna, w kierunku punktu przyłączenia. Tak więc, przykładowo, podstawnik „fenylo-(C1-6)-alkiloaminokarbonylo-(C1-6)-alkilowy odnosi się do grupy o wzorze:
Podstawniki dwuwartościowe, narysowane lub nazwane w opisie czyta się w odniesieniu do struktury podstawowej od strony lewej do prawej.
Terminy stosowane w opisie wynalazku są powszechnie stosowane i znane specjalistom. Jednak terminy, które mogłyby mieć inne znaczenia są w niniejszym opisie zdefiniowane. Definicje te stosują się do terminów, tak, jak są one użyte w niniejszym opisie, o ile nie zostały w inny sposób ograniczone w szczególnych okolicznościach, bądź indywidualnie bądź jako część większej grupy.
Termin podstawnik wybrany „niezależnie odnosi się do grupy podstawników, w przypadkach, kiedy podstawniki mogą być różne. Tak więc, określone liczby atomów węgla (np. (C1-6) będą się niezależnie odnosiły do liczby atomów węgla w reszcie alkilowej albo w alkilowej części większego podstawnika, w którym alkil występuje jako część poprzedzająca rdzeń.
O ile nie podano innego znaczenia, termin „alkil odnosi się do nasyconego łańcucha prostego lub rozgałęzionego, składającego się wyłącznie z 1 do 6 podstawionych wodorem atomów węgla albo mieszaniny podstawionych wodorem i podstawionych fluorem atomów węgla, przy czym na każdym atomie węgla może się znajdować od 1 do 3 atomów fluoru, pod warunkiem, ze całkowita ilość atomów fluoru nie przekroczy trzech a całkowita ilość atomów węgla nie przekroczy ośmiu; korzystnie, składającego się z 1 do 6 podstawionych wodorem atomów węgla bądź z mieszaniny podstawionych wodorem i podstawionych fluorem atomów węgla, w którym to alkilu na każdym atomie węgla może się znajdować od 1 do 3 atomów fluoru, pod warunkiem, że całkowita ilość atomów fluoru nie przekroczy trzech a całkowita ilość atomów węgla nie przekroczy sześciu, a najkorzystniej, z 1 do 4 podstawionych wodorem atomów węgla bądź mieszaniny podstawionych wodorem i podstawionych fluorem atomów węgla, w którym to alkilu na każdym atomie węgla może się znajdować od 1 do 3 atomów fluoru, pod warunkiem, że całkowita ilość atomów fluoru nie przekroczy trzech a całkowita ilość atomów węgla nie przekroczy czterech. Termin „alkoksyl odnosi się do -O-alkilu, w którym alkil został zdefiniowany powyżej. Termin „hydroksyalkil odnosi się do rodników, w których łańcuch alkilowy kończy się rodnikiem hydroksylowym, o wzorze HO-alkil, w których alkil został zdefiniowany powyżej. Łańcuchy alkilowe są ewentualnie podstawione w łańcuchu alkilowym albo na końcowym atomie węgla.
Termin „chlorowiec obejmuje jod, brom, chlor i fluor.
Stosowany w opisie termin „osobnik odnosi się do zwierzęcia, korzystnie do ssaka, a najkorzystniej do człowieka, będącego obiektem leczenia, obserwacji lub doświadczenia.
Stosowany w opisie termin „ilość skuteczna leczniczo oznacza taką ilość związku aktywnego lub środka farmaceutycznego, która wywołuje odpowiedź biologiczną lub leczniczą w układzie tkankowym, u zwierzęcia lub u człowieka, uznaną przez badacza, lekarza weterynarii, lekarza lub innego klinicystę za łagodzącą objawy leczonej choroby lub zaburzenia.
PL 211 163 B1
Stosowany w opisie termin „kompozycja obejmuje produkt zawierający określone składniki w określonych ilościach a także każdy produkt, który powstaje bezpośrednio lub pośrednio z kombinacji określonych składników w określonych ilościach.
Nowe związki według wynalazku są użytecznymi modulatorami receptora opioidowego. Konkretniej, niektóre związki są agonistami receptora opioidowego przydatnymi w leczeniu lub łagodzeniu stanów takich jak ból i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Przykłady bólu leczonego zgodnie z zakresem niniejszego wynalazku obejmują między innymi ból pochodzenia ośrodkowego, ból pochodzenia obwodowego, ból strukturalny lub z uszkodzenia tkanki miękkiej, ból towarzyszący chorobie postępującej, ból neuropatyczny i ból ostry, taki jak ból spowodowany ostrym uszkodzeniem, urazem lub zabiegiem chirurgicznym oraz ból przewlekły, taki jak związany ze stanami bólu neuropatycznego, cukrzycową neuropatią obwodową, nerwobólem po zakażeniu wirusem herpes, nerwobólem nerwu trójdzielnego, poudarowymi zespołami bólowymi lub gromadnymi napadami bólu głowy bądź bólami migrenowymi. Przykłady zaburzeń żołądkowo-jelitowych leczone zgodnie z zakresem niniejszego wynalazku obejmują między innymi zespoły biegunkowe, zaburzenia ruchliwości, takie jak pooperacyjna niedrożność jelita i zaparcie oraz ból trzewny. Ponadto, niektóre związki według wynalazku są agonistami receptora opioidowego przydatnymi w leczeniu lub łagodzeniu stanów takich jak ból i zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
Wynalazek dostarcza również kompozycji farmaceutycznych zawierających jeden lub większą liczbę związków według wynalazku w połączeniu z nośnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie. Korzystnie, kompozycje te występują w postaci jednostkowych form dawkowania, takich jak tabletki, pigułki, kapsułki, proszki, granulaty, sterylne roztwory lub zawiesiny parenteralne, aerozole dawkowane lub ciekłe spreje, krople, ampułki, autostrzykawki lub czopki, dostosowane do podawania doustnego, parenteralnego, donosowego, podjęzykowego lub doodbytniczego albo do stosowania przez inhalacje lub wdmuchiwanie. Alternatywnie, kompozycja ta może być przygotowana w formie odpowiedniej do podawania raz na tydzień lub raz na miesiąc, przykładowo, może być zastosowana nierozpuszczalna sól związku aktywnego, taka jak dekanonian, w celu dostarczenia preparatu depot do iniekcji domięśniowych. W celu wytworzenia stałych kompozycji, takich jak tabletki, główny składnik aktywny miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, a więc, ze znanymi substancjami pomocniczymi stosowanymi do tabletkowania, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezowy, wodorofosforan wapnia lub żywice i z innymi rozcieńczalnikami farmaceutycznymi, np. wodą, uzyskując stałą kompozycję mieszanki wstępnej, zawierającą jednorodną (homogenną) mieszaninę związku według wynalazku lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie. W odniesieniu do określenia kompozycji mieszanki wstępnej jako jednorodnej rozumie się, że składnik aktywny jest równomiernie zdyspergowany w całej masie kompozycji w takim stopniu, aby kompozycja ta mogła być łatwo dzielona na jednakowo skuteczne formy dawkowania, takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Taką stałą kompozycję mieszanki wstępnej dzieli się na jednostkowe formy dawkowania opisanego powyżej typu, zawierające od 5 mg do około 1000 mg składnika aktywnego według wynalazku. Tabletki lub pigułki tej nowej kompozycji można powlekać lub dobierać skład w inny sposób, tak aby uzyskać formę dawkowania posiadającą zaletę przedłużonego działania. Przykładowo, tabletka lub pigułka może się składać z wewnętrznej i zewnętrznej komponenty dawkowania, przy czym ta druga komponenta występuje w postaci powłoczki otaczającej pierwszą komponentę. Te dwie komponenty mogą być rozdzielone warstwą nierozpuszczalną w soku żołądkowym, zabezpieczającą przed rozpadem w żołądku i pozwalającą na przejście wewnętrznej komponenty w stanie nienaruszonym do dwunastnicy bądź nadać cechę przedłużonego uwalniania. Do wytworzenia takich warstw lub powłoczek dojelitowych można użyć wiele różnych materiałów, obejmujących wiele kwasów polimerowych oraz materiały takie jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy.
Ciekłe formy, do których można wprowadzać nowe kompozycje według wynalazku do stosowania doustnego lub przez iniekcje, obejmują roztwory wodne, odpowiednio aromatyzowane syropy, zawiesiny wodne lub olejowe i aromatyzowane emulsje na podstawie olejów jadalnych, takich jak olej bawełniany, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachidowy a także eliksiry i podobne nośniki farmaceutyczne. Środkami dyspergującymi lub zawieszającymi odpowiednimi do zawiesin wodnych są żywice syntetyczne i naturalne takie jak tragakanta, guma akacjowa, alginian, dekstran, karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub żelatyna.
Sposób leczenia bólu lub zaburzeń żołądkowo-jelitowych opisanych w niniejszym wynalazku może również polegać na stosowaniu kompozycji farmaceutycznej zawierającej dowolny związek zdefiniowany w opisie i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Taka kompozycja farmaceutyczna może zawierać od około 5 mg do 1000 mg, korzystnie od około 10 mg do 500 mg związku i może być przygotowana
PL 211 163 B1 w każdej postaci odpowiedniej do wybranego sposobu podania. Nośniki obejmują niezbędne, obojętne substancje pomocnicze, do których należą między innymi środki wiążące, zawieszające, poślizgowe, zapachowe, słodzące, konserwujące, barwniki i powłokowe. Do kompozycji odpowiednich do stosowania doustnego należą postacie stałe, takie jak pigułki, tabletki, tabletki romboidalne (kapletki) (każda z tych postaci obejmuje formy o uwalnianiu natychmiastowym, regulowanym w czasie i o uwalnianiu przedłużonym), granulaty i proszki oraz formy ciekłe, takie jak roztwory, syropy, eliksiry, emulsje i zawiesiny. Do form odpowiednich do podawania parenteralnego należą sterylne roztwory, emulsje i zawiesiny.
Korzystnie, związki według wynalazku można podawać w pojedynczej dawce dziennej albo całkowita dawka dzienna może być podana w dawkach podzielonych dwa, trzy lub cztery razy dziennie. Poza tym, związki według wynalazku można stosować w formie donosowej przez użycie miejscowe odpowiednich nośników donosowych albo w postaci plastrów transdermalnych stosowanych na skórę, dobrze znanych specjalistom. Przy stosowaniu w postaci transdermalnego układu dostarczania, dawkowanie będzie oczywiście ciągłe a nie przerywane w całym zakresie reżimu dawkowania.
Przykładowo, w celu sporządzenia preparatu do stosowania doustnego w postaci tabletki lub kapsułki, aktywny składnik leku można połączyć z nadającym się do form doustnych, nietoksycznym, dopuszczalnym farmaceutycznie obojętnym nośnikiem, takim jak etanol, glicerol, woda lub podobnym. Ponadto, o ile to pożądane lub niezbędne, do tej mieszanki można również wprowadzić odpowiednie środki wiążące, poślizgowe, rozsadzające i barwiące. Do odpowiednich środków wiążących należą między innymi skrobia, żelatyna, cukry naturalne, takie jak glukoza lub beta-laktoza, środki słodzące z kukurydzy, żywice naturalne lub syntetyczne, takie jak guma akacjowa lub tragakanta albo oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu i podobne. Jako środki rozsadzające odpowiednie są między innymi skrobia, metyloceluloza, agar, bentonit, guma ksantanowa i podobne.
Formy ciekłe mogą zawierać odpowiednio aromatyzowane środki zawieszające lub dyspergujące, takie jak żywice naturalne i syntetyczne np. tragakantę, gumę akacjową, metylocelulozę i podobne. Do celów stosowania parenteralnego pożądane są sterylne zawiesiny i roztwory. Jeśli wskazane jest stosowanie parenteralne, wówczas sporządza się preparaty izotoniczne, na ogół zawierające odpowiednie środki konserwujące.
Związek według wynalazku może być również stosowany w liposomowych układach dostarczania, takich jak małe pęcherzyki jednowarstwowe, duże pęcherzyki jednowarstwowe i pęcherzyki wielowarstwowe. Liposomy można sporządzać z wielu różnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia zaburzenia modulowanego poprzez receptor opioidowy, a zwłaszcza do leczenia bólu lub zaburzeń żołądkowo-jelitowych bądź każdego innego zaburzenia modulowanego przez receptor opioidowy.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako modulatory receptora opioidowego, które to zastosowanie polega na podawaniu osobnikowi związku zdefiniowanego w opisie w ilości skutecznej leczniczo. Związek ten może być podawany osobnikowi potrzebującemu leczenia dowolną dogodną drogą stosowania, obejmującą między innymi stosowanie doustne, donosowe, podjęzykowe, do oka, transdermalne, doodbytnicze, dopochwowe i parenteralne (podskórne, domięśniowe, śródskórne, dożylne i podobne).
Ilość skuteczna leczniczo związków według wynalazku lub kompozycji farmaceutycznych je zawierających mieści się w zakresie dawek od około 0,001 mg do około 1000 mg, zwłaszcza od około 0,1 mg do około 500 mg lub szczególnie od około 1 mg do około 250 mg składnika aktywnego na dzień dla człowieka o średniej masie ciała (70 kg).
Do celów stosowania doustnego, kompozycję farmaceutyczną dostarcza się korzystnie w postaci tabletek zawierających 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg, 5,0 mg, 10,0 mg, 15,0 mg, 25,0 mg, 50,0 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg i 500 mg składnika aktywnego w celu dostosowania dawkowania do objawów u leczonego osobnika. Korzystnie, związki według wynalazku można stosować w pojedynczej dawce dziennej albo całkowitą dawkę dzienną można podawać w dawkach podzielonych dwa, trzy albo cztery razy dziennie.
Jest oczywiste dla specjalisty, że dawka skuteczna leczniczo aktywnego związku według wynalazku lub kompozycji farmaceutycznej zawierającej ten związek będzie różna, stosownie do żądanego efektu. Tak więc, optymalne dawkowanie, jakie będzie zastosowane będzie mogło być łatwo określone i będzie zmienne, zależne od konkretnie użytego związku, sposobu podania, mocy danego preparatu i stanu zaawansowania choroby. Poza tym, na potrzebę dostosowania dawki do odpowiedniego poziomu leczniczego będą rzutować czynniki związane z konkretną leczoną osobą, w tym wiek, masa
PL 211 163 B1 ciała, dieta i czas stosowania. Dawkowanie leku u pacjenta można monitorować typowymi metodami znanymi w stanie techniki, takimi jak monitorowanie poziomu leku we krwi pacjenta.
Związki według wynalazku można stosować w postaci dowolnych opisanych powyżej kompozycji i schematów dawkowania albo za pomocą kompozycji i schematów dawkowania ustalonych w stanie techniki, jeśli występuje potrzeba podania pacjentowi związków według wynalazku jako modulatorów receptora opioidowego.
Terminy stosowane do opisania wynalazku są powszechnie używane i znane specjalistom. W niniejszym opisie poniższe skróty mają następujące znaczenie:
DMF = N,N-dimetyloformamid
CBZ = Benzyloksykarbonyl
BOC = t-butyloksykarbonyl
TFA = Kwas trójfluorooctowy
TMSI = Jodek trójmetylosililu
EDCI = Chlorowodorek1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu
HOBT = 1-hydroksybenzotriazol
NMM = N-metylomorfolina
DCM = Dichlorometan
DPPF = 1,1'-bis(difenylofosfino)ferro cen
PyBOP = Heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tris-pirolidynofosfoniowy
DIPEA = Diizopropyloetyloamina
Ogólne sposoby syntezy
Reprezentatywne związki według wynalazku można syntetyzować według ogólnych sposobów syntezy opisanych poniżej i zilustrowanych na poniższych schematach. Schematy stanowią ilustrację wynalazku, a zatem, nie powinny być traktowane jako ograniczenie wynalazku do podanych reakcji chemicznych ani określonych warunków. Wytwarzanie różnych substancji wyjściowych przedstawionych na schematach leży w zakresie możliwości doświadczonych specjalistów.
Schemat A
Niektóre półprodukty heterocykliczne według wynalazku można wytwarzać wykorzystując sposób przedstawiony na schemacie A, poniżej.
Schemat A
PL 211 163 B1
Konkretnie, kwas karboksylowy o wzorze A-1, dostępny na rynku albo wytworzony sposobami
23 opisanymi w literaturze naukowej, sprzęga się z aminą o wzorze H-D-N(R22)-C-(=NH)-R23, dostępną na rynku albo wytworzoną sposobami opisanymi w literaturze naukowej, w której to aminie D jest wybrane z grupy obejmującej O i N, stosując standardowe warunki sprzęgania wobec karbodiimidu, uzyskując związek o wzorze A-2.
Następnie związek o wzorze A-2 cyklizuje się do związku o wzorze A-3 wobec zasady, takiej jak pirydyna, w warunkach ogrzewania, bez rozpuszczalnika jeśli D oznacza O albo w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak ksylen, jeśli D oznacza N.
Grupę ochronną w związku o wzorze A-3 usuwa się w warunkach znanym specjalistom, odpowiednich dla konkretnie użytej grupy ochronnej. Przykładowo jeśli jako grupę ochronną użyto BOC, wówczas usuwa się ją przez traktowanie TFA, jeśli natomiast użyto grupę ochronną CBZ, wówczas usuwa się ją przez działanie TMSI.
Alternatywnie, związek o wzorze A-1 sprzęga się z aminą o wzorze NH2CH2C(O)R23 stosując te same standardowe warunki sprzęgania wobec karbodiimidu jakie opisano powyżej, uzyskując związek o wzorze A-6.
Związek o wzorze A-6, ogrzewany w obecności octanu amonu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak ksylen, cyklizuje dając związek imidazolilowy o wzorze A-7, który można odblokować w sposób opisany powyżej albo przez hydrogenolizę wodorem wobec Pd, będącą sposobem alternatywnym dla grupy ochronnej CBZ. Otrzymuje się związek o wzorze A-8.
Alternatywnie, można wytwarzać związki oksazolilowe o wzorze A-9 przez działanie na związek pośredni o wzorze A-6 odczynnikiem takim jak POCI3. Po odblokowaniu prowadzonym w sposób opisany powyżej uzyskuje się związki o wzorze A-11.
Związki pośrednie o wzorze A-6 można przeprowadzić w odpowiednie tioketony o wzorze A-5 przez działanie odczynnikiem Lawessona. Tioketony o wzorze A-5 można następnie cyklizować przez ogrzewanie w kwasie octowym, uzyskując związki tiazolowe o wzorze A-10. Odblokowanie opisane powyżej prowadzi do otrzymania związków o wzorze A-12.
Schemat B
Niektóre półprodukty heterocykliczne według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie B.
Konkretniej, pirazolilowe związki pośrednie o wzorze B-3 można wytworzyć przez przeprowadzenie na początku związku o wzorze A-1 w β-diketon o wzorze B-1. Transformację tę można przeprowadzić w serii reakcji opisanych dla substratów typu aminokwasów w Tetrahedron 1992, 48, 8007-8022.
Następnie, β-diketon o wzorze B-1 można cyklizować w odpowiednim kwasie, takim jak kwas octowy, w warunkach ogrzewania, uzyskując pirazolilowe związki pośrednie o wzorze B-2.
Po odblokowaniu w sposób opisany powyżej otrzymuje się docelowe związki pośrednie o wzorze B-3.
PL 211 163 B1
Schemat C
Niektóre heterocykliczne związki pośrednie według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie C.
Schemat C
Szczególnie, imidazolilowe związki pośrednie o wzorach C-5 i C-7 można wytworzyć prowadząc najpierw konwersję kwasu karboksylowego o wzorze A-1 do acylo-nitrylu o wzorze C-1, działając na kwas odczynnikiem takim jak (EtO)2P(O)CN wobec aminy takiej jak Et3N.
Wytworzony acylonitryl redukuje się następnie do aminy o wzorze C-2, prowadząc uwodornienie wobec odpowiedniego katalizatora palladowego i wobec kwasu takiego jak AcOH.
Pierwszorzędową aminę o wzorze C-2 poddaje się redukcyjnemu alkilowaniu w standardowych warunkach, takich jak działanie aldehydem o wzorze RCHO i następne działanie środkiem redukującym, takim jak NaB(OAc)3H, uzyskując związki o wzorze C-3.
Związek o wzorze C-3 cyklizuje się do związku imidazolilowego o wzorze C-4 w reakcji imidanu o wzorze EtOC(NH)R23. Po deprotekcji wskazanej na schemacie A otrzymuje się związki o wzorze C-5.
Alternatywnie, związki o wzorze C-2 można cyklinować działając imidanem o wzorze EtOC(NR22)R23, otrzymując związki o wzorze C-6. Po deprotekcji przedstawionej na schemacie A otrzymuje się związki o wzorze C-7.
PL 211 163 B1
Schemat D
Niektóre heterocykliczne związki pośrednie według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie D.
Schemat D
Szczególnie, niektóre oksadiazolowe związki pośrednie o wzorze D-5 można wytworzyć syntetyzując na początku pierwszorzędowe amidy o wzorze D-1 w reakcji sprzęgania kwasów karboksylowych o wzorze A-1 z amoniakiem, stosując karbodiimidowy odczynnik sprzęgający, taki jak EDC.
Na związek o wzorze D-1 działa się następnie odczynnikiem o wzorze Cl3C(O)Cl wobec aminy, takiej jak Et3N, uzyskując nitryl o wzorze D-2.
PL 211 163 B1
Nitryl o wzorze D-2 przeprowadza się w związek o wzorze D-3 w reakcji z odczynnikiem takim jak hydroksyloamina.
Cyklizację związku o wzorze D-3 do oksadiazolu o wzorze D-4 prowadzi się etapowo. Począt23 kowo prowadzi się reakcję z chlorkiem kwasowym o wzorze R23C(O)Cl, a następnie ogrzewa się mieszaninę w zasadzie, takiej jak pirydyna lub podobnej. Po deprotekcji przedstawionej na schemacie A otrzymuje się związki o wzorze D-5.
Alternatywnie, pośrednie związki pirolilowe o wzorze D-8 można wytworzyć przez redukcję związku o wzorze A-1 do aldehydu o wzorze D-6. Transformację tę można przeprowadzić etapami działając na kwas N-metylometoksyloaminą wobec odczynnika sprzęgającego, takiego jak EDC i wobec środka sprzęgającego, takiego jak HOBT, i następnie prowadząc redukcję otrzymanego półproduktu środkiem redukującym, takim jak LAH.
Związek o wzorze D-6 przeprowadza się w diketo-związek o wzorze D-7 przez działanie na al23 dehyd nienasyconym ketonem o wzorze CH=CH-C(O)R23 wobec katalizatora.
Następnie cyklizuje się diketo-związek o wzorze D-7 działając aminą o wzorze R22-NH2, przez ogrzewanie w kwasie, takim jak AcOH, uzyskując związek pirolilowy o wzorze D-8. Po deprotekcji przedstawionej na schemacie A otrzymuje się związki o wzorze D-9.
Inny typ pośredniego związku pirolilowego, związek o wzorze D-14, można wytworzyć w reakcji związku o wzorze D-6 z odczynnikiem Grignarda i w następnej reakcji utleniania powstałego pośredniego alkoholu, uzyskując związek o wzorze D-10.
Metylo-keton o wzorze D-10 poddaje się kondensacji aldolowej z aldehydem o wzorze
R23C(O)H. Po usunięciu wody otrzymuje się związki o wzorze D-11.
Związek o wzorze D-11 przeprowadza się w trzech etapach w związek o wzorze D-12. Początkowo, związek o wzorze D-11 poddaje się reakcji Michaela z anionem odczynnika takiego jak nitrometan, wobec zasady. Wytworzony związek pośredni poddaje się następnie reakcji z zasadą i z kolei gasi się rozpuszczalnikiem alkoholowym takim jak metanol, etanol lub podobnym wobec kwasu, otrzymując związek o wzorze D-12.
Związek o wzorze D-12 cyklizuje się przez ogrzewanie w kwasie takim jak AcOH, wobec aminy 22 o wzorze R22-NH2, uzyskując związek o wzorze D-13. Po deprotekcji przedstawionej na schemacie A otrzymuje się związki o wzorze D-14.
Wszystkie procedury chemiczne zilustrowane na schemacie D, prowadzące do pirolilowych związków pośrednich o wzorach D-8 i D-14 są bardziej szczegółowo opisane w piśmiennictwie (J. Med. Chem. 2000 43, 409-419).
Schemat E
Niektóre heterocykliczne związki pośrednie według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie E.
Konkretnie, imidazolilowe związki pośrednie o wzorze E-2 można wytworzyć w reakcji związku
23 23 o wzorze D-6 z diketo-związkiem o wzorze R23C(O)C(O)R23, w którym podstawniki R23 mogą być takie same lub różne, wobec odczynnika takiego jak octan amonowy i wobec kwasu, takiego jak ACOH, w warunkach ogrzewania mieszaniny reakcyjnej. Otrzymuje się związek o wzorze E-1. Po deprotekcji przedstawionej na schemacie A otrzymuje się związki o wzorze E-2.
PL 211 163 B1
Schemat F
Niektóre pośrednie kwasy karboksylowe według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie F.
Szczególnie, ester metylowy o wzorze F-1 można przeprowadzić w odpowiedni trifluorometanosulfonian przez działanie odczynnikiem o wzorze (CF3SO2)2NC6H5 wobec zasady takiej jak Et3N, otrzymując związek o wzorze F-2.
Trifluorometanosulfonian o wzorze F-2 przeprowadza się w kwas karboksylowy o wzorze F-3 przez działanie gazowym tlenkiem węgla wobec katalizatora palladowego, takiego jak Pd(OAc)2 i wobec zasady takiej jak węglan potasowy i wobec odczynnika takiego jak DPPF, w rozpuszczalniku takim jak DMF.
Kwas o wzorze F-3 sprzęga się następnie z aminą o wzorze HNR17R18 w standardowych warunkach sprzęgania peptydowego, stosując odczynnik sprzęgający, taki jak PyBOP, wobec dodatkowego środka sprzęgającego, takiego jak HOBT, po czym prowadzi się hydrolizę estru metylowego zasadą, taką jak LiOH w rozpuszczalniku wodnym, takim jak wodny roztwór THF lub podobnym. Uzyskuje się żądany półprodukt, związek o wzorze F-4.
Związek o wzorze F-4 można stosować jako taki do reakcji przedstawionych na następnych schematach albo można go odblokować w standardowych warunkach znanych specjalistom, po czym stosować do reakcji przedstawionych na następnych schematach.
Schemat G
Niektóre pośrednie kwasy karboksylowe według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie G.
Kwas karboksylowy o wzorze G-1 poddaje się reakcji z odczynnikiem elektrofilowym, takim jak jodek alkilowy albo bromek benzylu lub podobnym wobec zasady takiej jak NaH. Otrzymuje się oksyzwiązek o wzorze G-2.
Związek o wzorze G-2 poddaje się dalszej reakcji z odczynnikiem elektrofilowym, takim jak 12 związek o wzorze R12J, wobec zasady takie jak NaH, uzyskując półprodukt o wzorze G-3.
Związek o wzorze G-3 można stosować jako taki do reakcji przedstawionych na następnych schematach albo można go odblokować w standardowych warunkach znanych specjalistom, po czym stosować do reakcji przedstawionych na następnych schematach.
PL 211 163 B1
Schemat H
Pewne docelowe związki według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie H.
Bardziej konkretnie, niektóre związki według wynalazku można wytworzyć przez sprzęganie półproduktu o wzorze H-1, którego synteza jest przedstawiona na poprzednich schematach dla róż1 nych podstawników R1, z kwasem karboksylowym o wzorze H-2, w standardowych warunkach sprzęgania peptydów, z użyciem odczynnika sprzęgającego takiego jak EDC albo PyBOP i wobec dodatkowego środka sprzęgającego, takiego jak HOBT. Otrzymuje się związek o wzorze H-3.
Na związek o wzorze H-3 można działać odczynnikiem Lawessona, uzyskując docelowy zwią21 zek o wzorze H-4 i następnie związek ten można poddać reakcji z aminą o wzorze NH2R21, otrzymując również docelowy związek o wzorze H-6.
Alternatywnie, związek o wzorze H-3 można redukować środkiem redukującym, takim jak organiczny związek boru, uzyskując docelowy związek o wzorze H-5.
Schemat I
Niektóre docelowe związki według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie I.
PL 211 163 B1
Schemat I
Bardziej konkretnie, związek o wzorze I-1 można odblokować przez działanie kwasem takim jak TFA, HCl lub podobnym, otrzymując związek o wzorze I-2.
Związek o wzorze I-2 można z kolei sprzęgać z aminą w standardowych warunkach sprzęgania peptydów, jak podano powyżej, wytwarzając związek o wzorze I-3.
Odblokowanie związku o wzorze I-3 można przeprowadzić przez działanie na ten związek zasadą taką jak piperydyna, otrzymując związek o wzorze I-4.
Związek o wzorze I-4 można następnie acylować odpowiednim odczynnikiem, takim jak chlorek kwasowy o wzorze RC(O)Cl albo bezwodnik o wzorze RCO2C(O)R'. Otrzymuje się związek o wzorze 12
I-5, w którym R12 oznacza grupę acylową. Alternatywnie, związek o wzorze I-4 można poddać redukcyjnemu alkilowaniu aldehydem o wzorze RCHO wobec środka redukującego takiego jak NaB(OAc)3H.
Powstaje związek o wzorze J-5, w którym R12 oznacza grupę alkilową.
Schemat J
Niektóre docelowe związki według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie J.
Schemat J
Bardziej konkretnie, związek o wzorze J-1, w którym Z oznacza CN można zredukować do związku o wzorze J-2 w standardowych warunkach reakcji uwodornienia znanych specjalistom.
Do związku o wzorze J-2 można następnie dalej wprowadzić grupę funkcyjną w reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze RC(O)Cl, wytwarzając acylowane amino-związki o wzorze J-3, w którym Y oznacza CO i w których występuje jedna grupa metylenowa. Alternatywnie, związek o wzorze J-2 można poddać reakcji z chlorkiem sulfonylu o wzorze RSO2CI, otrzymując sulfonamid o wzorze J-3, w którym J oznacza SO2 i w którym występuje jedna grupa metylenowa.
Alternatywnie, jeśli Z oznacza grupę aminową to do związku o wzorze J-1 można dalej wprowadzić grupę funkcyjną w reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze RC(O)Cl, wytwarzając acylowane amino-związki o wzorze J-3, w którym Y oznacza CO i w którym nie występuje grupa metylenowa. Alterna28
PL 211 163 B1 tywnie, związek o wzorze J-1 można poddać reakcji z chlorkiem sulfonylu o wzorze RSO2CI, otrzymując sulfonamid o wzorze J-3, w którym J oznacza SO2 i w którym nie występuje grupa metylenowa.
Schemat K
Niektóre docelowe związki według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie K.
Bardziej konkretnie, związek o wzorze K-1 można odblokować w standardowych warunkach usuwania grupy ochronnej, znanych specjalistom, wytwarzając związek o wzorze K-2.
Związek o wzorze K-2 można dalej acylować odpowiednim odczynnikiem, takim jak chlorek kwasowy o wzorze RC(O)Cl albo bezwodnikiem o wzorze RCO2C(O)R', wytwarzając związek o wzo12 rze K-3, w którym R12 oznacza grupę acylową. Alternatywnie, związek o wzorze K-2 można poddać redukcyjnemu alkilowaniu aldehydem o wzorze RCHO wobec środka redukującego takiego jak 12
NaB(OAc)3H. Powstaje związek o wzorze K-3, w którym R12 oznacza grupę alkilową. Po odblokowaniu sposobem opisanym powyżej otrzymuje się docelowe związki o wzorze K-4.
Schemat L
Niektóre pośrednie związki według wynalazku można wytworzyć sposobem przedstawionym na poniższym schemacie L.
Bardziej konkretnie, niektóre związki pośrednie o wzorach L-3 i L-5 można wytworzyć metodą sprzęgania Suzuki dostępnego na rynku bromku arylowego lub heteroarylowego przedstawionego między innymi wzorem L-1 z kwasem heteroarylo- lub arylo-boronowym reprezentowanym między innymi przez związki o wzorach A i B. Otrzymuje się odpowiednio związki o wzorach L2 lub L-4. W podobny sposób, związek o wzorze L-2 lub L-4 można redukować w standardowych warunkach uwodornienia znanych specjalistom, otrzymując związki pośrednie o wzorach L-3 i L-5.
PL 211 163 B1
Wykorzystując wskazane ogólne schematy syntezy i opisane związki pośrednie, zmieniając odpowiednio substancje wyjściowe i warunki prowadzenia reakcji, specjalista powinien wiedzieć jak zsyntetyzować związki według wynalazku.
Konkretne przykłady syntezy
Specyficzne związki będące związkami reprezentatywnymi dla wynalazku można wytworzyć postępując według przepisów zamieszczonych w poniższych przykładach. Przykłady te podane są w celu ilustracji wynalazku a nie jego ograniczenia. Nie przyłożono starań do optymalizacji wydajności żadnej z opisanych reakcji. Specjalista powinien wiedzieć, jak zwiększyć wydajności poprzez rutynowo prowadzone zmiany czasu, temperatury, rozpuszczalników i/lub reagentów stosowanych do reakcji.
1
O ile nie podano innych warunków, widma 1H NMR oznaczano w aparacie Bruckera AC-300. Analizy widm masowych prowadzono w aparacie Fisons (Hewlett-Packard HPLC z elektrorozpraszaniem MS).
Wytwarzanie kluczowych związków pośrednich i wybranych przykładowych związków
P r z y k ł a d 1. 3-(4-Fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolina
A. Ester tert-butylowy kwasu 3-(2-okso-2-fenylo-etylokarbamoilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolino-2-karboksylowego
O
W 100 ml dichlorometanu rozpuszczono 2,77 g (10 milimoli) estru 2-tert-butylowego kwasu 3,4-dihydro-1H-izochinolino-2,3-dikarboksylowego, 1,71 g (10 milimoli) 2-amino-1-fenylo-etanonu i 2,70 g (20 milimoli) HOBT (1-hydroksybenzotriazolu). Roztwór oziębiono do temperatury 0°C i dodano kolejno 2,29 g (12 milimoli) (4-dimetyloamino-butylo)-etylokarbodiimidu i 1,31 g (13 milimoli) NMM (N-metylomorfoliny). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Po 72 godzinach mieszaninę reakcyjną poddano ekstrakcji wodą, fazę organiczną ekstrahowano kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, 2N roztworem kwasu cytrynowego i NaHCO3, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono. Otrzymano tytułowy produkt w postaci piany o barwie żółtej. Analiza metodą chromatografii cieczowej (LC) z detekcją przy długości fali 214 nm wykazała 86% czystość związku. Produkt ten stosowano bez dalszego oczyszczania.
B. Ester tert-butylowy kwasu 3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolino-2-karboksylowego
O
PL 211 163 B1
Połączono w temperaturze pokojowej 3,55 g (9 milimoli) produktu z etapu A, 20,8 g (270 milimoli) NH4OAC (octanu amonowego) i 30 ml AcOH (kwasu octowego) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni parowej przez około 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i wylano do wody z lodem (400 g). Do tej mieszaniny dodano 50 ml stężonego wodorotlenku amonowego i eter dietylowy. Rozdzielono warstwy i warstwę wodną przemyto drugą porcją eteru dietylowego. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pianę o barwie brunatnej. Tę próbkę oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano oczyszczony tytułowy związek w postaci białego proszku. Analiza LC z detekcją przy długości fali 214 nm wykazała 96% czystość związku. Oznaczona masa cząsteczkowa (MW) (MH+): 376
C. 3-(4-Fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Kwas trójfluorooctowy (TFA) (4 ml) oziębiono w probówce do temperatury około 0°C. Do oziębionego rozpuszczalnika dodano 0,75 g (2 milimole) produktu wytworzonego w etapie B. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej na około 45 minut. Usunięto nadmiar TFA w strumieniu azotu. Pozostałość rozdzielono między warstwy 15 ml dichlorometanu i nasyconego roztworu NaHCO3. Fazę wodną ponownie ekstrahowano drugą porcją dichlorometanu. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4 i przefiltrowano. Otrzymano tytułowy związek w roztworze dichlorometanowym. Ten filtrat użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania bądź izolacji. Oznaczona masa cząsteczkowa (MW) (MH+): 276
P r z y k ł a d 2. 3-(5-Fenylo-oksazol-2-ilo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
W wyniku odwodnienia estru benzylowego kwasu 3-(2-okso-2-fenylo-etylokarbamoilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolino-2-karboksylowego (wytworzonego w podobny sposób jak ester tertbutylowy kwasu 3-(2-okso-2-fenylo-etylokarbamoilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolino-2-karboksylowego z przykładu 1) za pomocą POCI3 otrzymuje się związek pośredni o poniższym wzorze:
Z otrzymanego oksazolu łatwo usuwa się grupę CBZ przez działanie jodotrimetylosilanem. Uzyskany pośredni nor-amino-oksazol można stosować do wytwarzania różnych przykładowych związków.
PL 211 163 B1
P r z y k ł a d 3. 3-(5-Metylo-4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolina
A. Ester tert-butylowy kwasu 3-(5-metylo-4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolino-2-karboksylowego
Połączono 1,83 g (7 milimoli) estru tert-butylowego kwasu 3-fomylo-3,4-dihydro-1H-izochinolino-2-karboksylowego z AcOH (25 ml) i natychmiast dodano 3,11 g (21 milimoli) 1-fenylo-propano-1,2-dionu i 13,49 g (175 milimoli) NH4OAC. Następnie mieszaninę reakcyjną umieszczono w łaźni parowej i ogrzewano w atmosferze argonu przez 20 minut. Mieszaninę schłodzono w łaźni z lodem i wlano ją do wody z lodem (44 g). Mieszaninę zalkalizowano przez dodanie 50 ml stężonego NH4OH i poddano dwukrotnej ekstrakcji eterem dietylowym (po 150 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono, uzyskując surowy produkt. Ten produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu.
Oznaczona masa cząsteczkowa (MW) (MH+): 390
B. 3-(5-Metylo-4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolina
Do 5 ml roztworu TFA oziębionego do temperatury około 0°C dodano 1,10 g (2,82 milimole) związku wytworzonego w etapie A i mieszano mieszaninę reakcyjną w czasie około 30 minut. Następnie wyjęto mieszaninę reakcyjną z łaźni z lodem i pozostawiono ją do ogrzania do temperatury pokojowej. Usunięto nadmiar TFA w strumieniu azotu. Pozostałość rozdzielono pomiędzy warstwy nasyconego roztworu NaHCO3 i dichlorometanu. Fazę wodną przemyto drugą porcją dichlorometanu i połączono warstwy organiczne. Połączoną fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i przefiltrowano. Otrzymano tytułowy związek w postaci roztworu w dichlorometanie. Produkt ten użyto bez dalszego oczyszczania ani izolacji.
PL 211 163 B1
P r z y k ł a d 4. (S)-2-(3-Fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-piperydyna
A. O-Acyloamidoksym
Roztwór 0,229 g (1,00 milimol) kwasu (S)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-piperydynokarboksylowego i 0,140 g (1,03 milimola) N-hydroksybenzamidyny w 10 ml dichlorometanu oziębiono w łaźni z lodem. Po godzinie kolejno dodano podczas mieszania 0,27 g (2,0 milimole) HOBT, 0,24 ml (2,2 milimole) NMM i 0,25 g (1,3 milimola) EDCl. Uzyskany żółty roztwór powoli ogrzano do temperatury pokojowej. Po zaniku substratów, których zawartość monitorowano metodą TLC, mieszaninę reakcyjną zgaszono przez dodanie zimnej wody. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3, 2N wodnym roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wysuszono nad Na2SO4. Po przefiltrowaniu i odparowaniu zanalizowano pozostałość (0,216 g jasno-żółtego oleju). Stwierdzono, że jest to O-acyloamidoksym o czystości wystarczającej do użycia w następnej reakcji (HPLC: 77% przy 254 nm, 75% przy 214 nm).
MS(ES+) (intensywność względna) : 348,3 (100) (M+1).
B. Ester tert-butylowy kwasu (S)-2-(3-fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-piperydyno-1-karboksylowego
Roztwór 0,216 g surowego O-acyloamidoksymu w 10 ml pirydyny utrzymywano w stanie wrzenia. Po 4 godzinach wykazano metodą HPLC, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano szybkiej flash chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę: heksan/octan etylu (3:1, objętościowo). Otrzymano 0,132 g (40% po dwóch etapach) oksadiazolu w postaci bezbarwnego oleju.
1NMR (300 MHz CDCI3): δ 1,48 [(9H, s), nakładający się na 2H m], 1,73 (2H, dt, J=13,4, 2,7 Hz), 1,94 (1H, m), 2,38 (1H, 10 d, J=13,4 Hz), 3,04 (1H, br t), 4,11 (1H br s), 5,65 (1H, br d), 7,44-7,56 (3H, m), 8,09 (2H, dd, J=7,4, 2,8 Hz). MS(ES+) (intensywność względna): 274 (100) (M-tBu), 681 (85) (2M+Na).
C. (S)-2-(3-Fenylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)piperydyna
Do blokowanej t-Boc piperydyny (0,132 g, 040 milimola) dodano w jednej porcji oziębiony w lodzie 10% roztwór TFA w dichlorometanie. Mieszaninę umieszczono w łaźni z lodem i powoli ogrzano do temperatury pokojowej. Po zaniku substancji wyjściowych, których zawartość monitorowano metodą TLC, mieszaninę rozcieńczono acetonitrylem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze otoczenia. Otrzymano 0,186 g (100% dla soli bis-TFA) tytułowej piperydyny w postaci wosku
PL 211 163 B1 o barwie beżowej. Metodą HPLC z detekcją przy długości fali 254 nm i 214 nm wykazano, że surowy produkt ma 100% czystość.
1NMR (300 MHz CDCI3): δ 1,72 (1H, br t), 1,89 (3H, m), 2,20 (1H, br dt), 2,42 (1H br d), 3,17 (1H, br t), 3,59 (1H, br d), 4,68 (1H, dd, J=9,7, 3,5 Hz), 7,41-7,53 (3H, m), 7,98 (2H, d, J=8,1 Hz);
MS(ES+) (intensywność względna) : 230 (100) (M+1).
P r z y k ł a d 5. 2-(4-Fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyna
Ilości 15,8 g (60 milimoli) kwasu (S)-1-karbobenzyloksy)-2-piperydynokarboksylowego, 10,30 g (60 milimoli) chlorowodorku 2-amino-1-fenylo-etanonu i 16,20 g (120 milimoli) HOBT (1-hydroksybenzotriazolu) zmieszano w 400 ml dichlorometanu, mieszaną mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C i dodano 14,90 g (78 milimoli) (4-dimetyloamino-butylo)-etylokarbodiimidu i 7,27 g (72 milimoli) NMM (N-metylomorfoliny). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach na mieszaninę działano wodą. Odfiltrowano wytrącony osad. Z filtratu oddzielono fazę organiczną i przemyto ją kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, 2N roztworem kwasu cytrynowego i jeszcze raz nasyconym roztworem NaHCO3, następnie wysuszono ją nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono. Otrzymano tytułowy produkt, ester benzylowy kwasu 2-(2-okso-2-fenylo-etylokarbamoilo)-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci żółtego oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania.
B. Ester benzylowy kwasu 2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyno-1-karboksylowego
Zmieszano w temperaturze pokojowej 22,83 g (60 milimoli) estru benzylowego kwasu 2-(2-okso-2-fenylo-etylokarbamoilo)-piperydyno-1-karboksylowego, 63,5 g (824 milimole) NH4OAC (octanu amonu), 30 ml kwasu octowego i 350 ml ksylenu i podczas mieszania utrzymywano mieszaninę reakcyjną w łaźni olejowej w temperaturze 165°C przez 6 godzin. Następnie schłodzono mieszaninę do temperatury pokojowej i wylano do solanki. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 31,24 g białawego proszku. Tę próbkę zmacerowano z eterem dietylowym (100 ml), odfiltrowano i przemyto obficie eterem dietylowym. Otrzymano 15,12 g (70% wydajności po dwóch etapach) żądanego produktu, estru benzylowego kwasu 2-(4-fenylo-1H+ -imidazol-2-ilo)-piperydyno-1-karboksylowego, w postaci białego osadu. Metodą analizy HPLC z detekcją przy długości fali 254 nm wykazano 100% czystość a przy długości fali 214 nm - 98,1% czystość związku.
PL 211 163 B1
C. 2-(4-Fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyna
W atmosferze argonu załadowano 7,50 g (20,75 milimoli) estru benzylowego kwasu 2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyno-1-karboksylowego zawieszonego w 200 ml etanolu do naczynia Parra 2 zawierającego 0,75 g 10% Pd/C. Mieszaninę utrzymywano pod ciśnieniem wodoru 45 funtów/cal2 przez 48 godzin. Po tym czasie mieszaninę przefiltrowano przez Dicalite i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,45 g brunatnego oleju. Ten olej macerowano kolejno z eterem etylowym i oziębionym w lodzie acetonitrylem (10 ml). Otrzymany osad odfiltrowano i przemyto ilością 5 ml oziębionego lodem acetonitrylu. Otrzymano 2,86 g (61% wydajności) żądanej 2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyny w postaci białego osadu o czystości 99,6%, co wykazano metodą analizy HPLC z detekcją przy długościach fali 254 nm i 214 nm. LC/MS, oznaczona MW (MH+): 228.
P r z y k ł a d 6. 2-(5-Fenylo-oksazol-2-ilo)-piperydyna
C. Ester benzylowy kwasu 2-(5-fenylo-oksazol-2-ilo)-piperydyno-1-karboksylowego
Do 0,8 g (2,0 milimole) estru benzylowego kwasu 2-(2-okso-2-fenylo-etylokarbamoilo)-piperydyno-1-karboksylowego dodano 4 ml tlenochlorku fosforu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 120°C, w atmosferze argonu przez godzinę. Następnie mieszaninę wylano do lodu i doprowadzono pH do wartości około 7 przez dodanie roztworu wodorotlenku amonowego. Otrzymany roztwór ekstrahowano 3 razy chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono do brunatnego oleju. Tę pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przefiltrowano przez warstwę żelu krzemionkowego. Warstwę żelu przemyto 5% roztworem metanolu w chloroformie. Filtrat zatężono. Otrzymano 0,56 g (1,5 milimola, 75% surowego produktu) estru benzylowego kwasu 2-(5-fenylooksazol-2-ilo)-piperydyno-1-karboksylowego w postaci brunatnego oleju. Jak wykazała analiza metodą chromatografii cieczowej, olej ten miał czystość 80%. Użyto go bez dalszego oczyszczania.
PL 211 163 B1
D. 2-(5-Fenylo-oksazol-2-ilo)-piperydyna
Do oziębionego w łaźni z lodem roztworu 0,56 g (1,5 milimola) estru benzylowego kwasu 2-(5-fenylo-oksazol-2-ilo)-piperydyno-1-karboksylowego w 5 ml chloroformu dodano w atmosferze argonu 5 ml jodku trimetylosililowego. Mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml metanolu i mieszano ją w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Otrzymaną mieszaninę rozdzielono między warstwy eteru dietylowego i 2N kwasu solnego. Oddzielono warstwę wodną, zalkalizowano ją 2N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano dwa razy eterem dietylowym. Połączone ekstrakty w eterze dietylowym wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano 0,20 g (0,88 milimola, 58% wydajności) produktu w postaci żółtego oleju. Metodą analizy LC oznaczono, że czystość tego oleju wynosi 98%.
P r z y k ł a d 7. Kwas (S)-2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(4-karbamoilo-2,6-dimetylofenylo)-propionowy
A. Ester metylowy kwasu (S)-2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(2,6-dimetylo-4-trifluorometanosulfonylofenylo)-propionowego
Do zimnego roztworu 7,0 g (21,6 milimoli) Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-OMe i 7,9 g (22,0 milimoli) N-fenylotrifluorometanosulfonimidu w 60 ml dichlorometanu dodano 3,25 ml (23,3 milimole) trietyloaminy. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę, po czym powoli ogrzano do temperatury pokojowej. Po zaniku substancji wyjściowych, których stężenie monitorowano metodą TLC reakcję zgaszono przez dodanie wody. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto 1N wodnym roztworem NaOH, wodą i suszono nad Na2SO4 przez dobę. Po odfiltrowaniu i odparowaniu pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii kolumnowej z użyciem mieszaniny: octan etylu/heksan (3:7, objętościowo) jako eluentu. Otrzymano 9,74 g (99%) tytułowego (HPLC: 77% przy 254 nm, 75% przy 214 nm) trifluorometanosulfonianu.
1H NMR (300 MHz CDCI3): δ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,06 (2H, d, J=7,7 Hz), 3,64 (3H, s), 4,51-4,59 (1H, m), 5,12 (1H, d, J=8, 5 Hz), 6, 92 (2H, s);
MS(ES+) (intensywność względna) : 355,8 (100) (M-Boc)+.
PL 211 163 B1
B. Kwas (S)-4-(2-tert-butoksykarbonyloamino-2-metoksykarbonyloetylo)-3,5-dimetylobenzoesowy
Przez zawiesinę 9,68 g (21,3 milimoli) trifluorometanosulfonianu, 14,1 g (0,102 mola) K2CO3, 0,48 g (2,13 milimoli) Pd(OAc)2 i 2,56 g (4,47 milimoli) 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu (DPPF) w 48 ml
DMF przepuszczano gazowy CO w czasie 15 minut. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 60°C przez 8 godzin, podając CO z butli. Oziębioną mieszaninę rozdzielono między NaHCO3 i octan etylu i przefiltrowano. Warstwę wodną oddzielono, zakwaszono 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, poddano ekstrakcji octanem etylu i wysuszono nad Na2SO4. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymano 7,05 g (94% wydajności) tytułowego związku.
1H NMR (300 MHz CDCI3): δ 1,36 (9H, s), 2,42 (6H, s), 3,14 (2H, J=7,4 Hz), 3,65 (3H, s), 4,57-4,59 (1H, m), 5,14 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,75 (2H, s);
MS(ES+) (intensywność względna) : 251,9 (100) (M-Boc)+.
C. Ester metylowy kwasu (S)-2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(4-karbamoilo-2,6-dimetylofenylo)propionowego
Do mieszanego roztworu 3,00 g (8,54 milimoli) kwasu benzoesowego z etapu B, 6,68 g (12,8 milimoli) PyBOP i 1,74 g (12,8 milimoli) HOBt w 36 ml DMF dodano 5,96 ml (34,2 milimoli) DIPEA i 0,92 g (17,1 milimoli) NH4CI i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut.
Następnie rozdzielono ją między wodny roztwór NH4CI i octan etylu. Oddzieloną fazę organiczną przemyto 2N wodnym roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, po czym suszono nad Na2SO4 do następnego dnia. Po zatężeniu, pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, stosując do eluowania octan etylu. Otrzymano 3,00 g (100% wydajności) tytułowego amidu.
1H NMR (300 MHz CDCI3): δ 1,36 (9H, s), 2,39 (6H, s), 3,11 (2H, J=7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 4,53-4,56 (1H, m), 5,12 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,65 (1H, br s), 6,09 (1H, br s), 7,46 (2H, s); MS(ES+) (intensywność względna): 250,9 (100) (M-Boc)+.
D. Kwas (S)-2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(4-karbamoilo-2,6-dimetylofenylo)propionowy
PL 211 163 B1
Do ziębionego lodem roztworu 2,99 g (8,54 milimoli) estru metylowego z etapu C w 50 ml THF dodano 50 ml 1N wodnego roztworu LiOH i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C. Po zaniku substancji wyjściowych, których zawartość monitorowano metodą TLC, usunięto rozpuszczalniki organiczne, fazę wodną zobojętniono w temperaturze 0°C zimnym 1N roztworem HCl i poddano ekstrakcji octanem etylu. Ekstrakt suszono nad Na2SO4 do następnego dnia. Po przefiltrowaniu i odparowaniu ekstraktu do suchej pozostałości otrzymano 2,51 g (87% wydajności) tytułowego kwasu.
1H NMR (300 MHz DMSO-d8): δ 1,30 (9H, s), 2,32 (6H, s), 2,95 (1H, dd, J=8,8, 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd J=6,2, 14,0 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,48 (2H, s), 7,80 (1H, s); MS(ES+) (intensywność względna): 236,9 (6) (M-Boc)+.
P r z y k ł a d 8. Ester 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]propyle}-3,5-dimetylofenylowy kwasu 2,2-dimetylo-propionowego
A. Ester tert-butylowy kwasu {1-(4-hydroksy-2,6-dimetylobenzylo)-2-okso-2-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-karbaminowego
Do mieszaniny 114 mg (0,5 milimola) 2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyny, 155 mg (0,5 milimola) kwasu 2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylofenylo)-propionowego, 135 mg (1,0 milimol) wodzianu hydroksybenzotriazolu i 115 mg (0,6 milimola) chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu dodano 1 ml dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez dobę. Następnie mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kwasem cytrynowym, roztworem dwuwęglanu sodu i wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano 214 mg (0,41 milimola, 82% wydajności) surowego estru tert-butylowego kwasu {1-(4-hydroksy-2,6-dimetylo-benzylo)-2-okso-2-[238
PL 211 163 B1
-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-karbaminowego. Produkt ten użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
B. Ester 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-3,5-dimetylo-fenylowy kwasu 2,2-dimetylo-propionowego
Do oziębionego w łaźni z lodem i utrzymywanego w atmosferze argonu roztworu estru tertbutylowego kwasu {1-(4-hydroksy-2,6-dimetylo-benzylo)-2-okso-2-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-karbaminowego w 5 ml chloroformu dodano 62 μΐ (0,5 milimola) chlorku 2,2-dimetylopropionylu i następnie 75 μΐ (0,5 milimola) DBU. Mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano ją przez dobę. Analiza metodą LC wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 ml kwasu trójfluorooctowego. Po dwugodzinnym mieszaniu analiza LC wykazała, że reakcja przebiegła w około 50%. Dodano dodatkową porcję (1 ml) kwasu trójchlorooctowego i mieszano dodatkową godzinę. Analiza metodą LC wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej Gilsona. Otrzymano 61 mg (0,10 milimola, 25% wydajności) estru 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenyloimidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]propylo}-3,5-dimetylo-fenylowego kwasu 2,2-diinetylo-propionowego w postaci białego proszku.
1H NMR (300 MHz CD3OD): δ 1,08-1,75 (13H, m), 1,88-2,22 (3H, m), 2,41-2,69 (4H, m), 3,12-3,53 (3H m), 4,57-5,02 (3H, m), 5,88 (0,3H, t), 6,60 (0,3H, s), 6,85 (1H, s), 7,39-7,88 (6H, m).
TLC (CHCl3/MeOH/NH4OH, 90:9:1) Rf = 0,50 MS(ES+) (intensywność względna) : 503,0 (100).
P r z y k ł a d 9. Izomer S,S 4-{2-amino-3-okso-3-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propylo}-3,5-dimetylo-benzainidu
PL 211 163 B1
A. Ester tert-butylowy kwasu {1-(4-karbamoilo-2,6-dimetylo-benzylo)-2-okso-2-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-etylo}-karbaminowego
Do mieszaniny 220 mg (0,8 milimola) 3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-1,2,3,4-tetrahydro-izochinoliny, 269 mg (0,8 milimola) kwasu 2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(4-karbamoilo-2,6-dimetylofenylo)-propionowego, 216 mg (1,6 milimola) wodzianu hydroksybenzotriazolu i 184 mg (0,96 milimola) chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu dodano 3 ml dimetyloformamidu.
Powstałą mieszaninę mieszano przez dobę w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymany ester tert-butylowy kwasu {1-(4-karbamoilo-2,6-dimetylo-benzylo)2-okso-2-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-etylo}-karbaminowego użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
PL 211 163 B1
B. Izomer S,S 4-{2-amino-3-okso-3-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propylo}-3,5-dimetylobenzamidu
Do oziębionego w łaźni z lodem i utrzymywanego w atmosferze argonu 0,8 milimola estru tertbutylowego kwasu {1-(4-karbamoilo-2,6-dimetylo-benzylo)-2-okso-2-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-etylo}karbaminowego dodano 3 ml kwasu trójfluorooctowego. Po trzygodzinnym mieszaniu mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczano metodą preparatywnej LC Gilsona. Otrzymano 79 mg (0,13 milimola) czystego izomeru S,S 4-{2-amino-3-okso-3-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propylo}-3,5-dimetylo-benzamidu i 58 mg (0,09 milimola) mieszaniny diastereomerów, ogółem 137 mg (0,22 milimola, 28% wydajności). Dane dla „czystego izomeru (mogącego zawierać ślady drugiego izomeru, co wykazano metodą TLC):
1H NMR (300 MHz CD3OD): δ 1,85 (0,5H, dd), 2,13-2,51 (6H, m), 2,91 (0,4H, dd), 3,18-3,52 (4H, m), 3,70 (0,5H, d), 4,284,47 (1H, m), 4,60-5,06 (2,5H, m), 5,62 (0,5H, t), 5,95-7,90 (13H, m).
TLC (CHCl3/MeOH/NH4OH, 90:9:1) Rf = 0,31 większa plama, 0,23 mniejsza plama.
MS(ES+) (intensywność względna) : 494,1 (100).
P r z y k ł a d 10. 4-{2-Amino-3-okso-3-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-N-metylo-benzamid
PL 211 163 B1
A. Ester tert-butylowy kwasu 4-{2-(9H-fluoren-9-ylometoksykarbonyloamino)-3-okso-3-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-benzoesowego
Do mieszaniny 182 mg (0,8 milimola) 2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyny, 390 mg (0,8 milimola) estru tert-butylowego kwasu 4-[2-karboksy-2-(9H-fluoren-9-ylometoksy-karbonyloamino)-etylo]benzoesowego, 216 mg (1,6 milimola) chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu i 192 mg wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu dodano 2,5 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dobę, następnie rozdzielono ją między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano 670 mg surowego produktu.
B. Kwas 4-{2-(9H-fluoren-9-ylometoksykarbonyloamino)-3-okso-3-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-benzoesowy
Do oziębionego w łaźni z lodem i utrzymywanego w atmosferze argonu 670 mg produktu z etapu A (surowego, przyjętego jako 0,8 milimola na podstawie poprzedniej reakcji) dodano 3 ml kwasu trójfluorooctowego. Otrzymaną mieszaninę powoli doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 5 godzin. Mieszaninę tę rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór Na-HCO3 i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano 139 mg białego osadu o czystości 83% według analizy LC. Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano 0,10 g oleju o barwie żółtej o czystości 70% według analizy LC. Ogółem otrzymano 239 mg (0,37 milimola, 47% wydajności) surowego tytułowego związku.
C. Ester 9H-fluoren-9-ylometylowy kwasu {1-(4-metylokarbamoilo-benzylo)-2-okso-2-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-karbaminowego
PL 211 163 B1
Do mieszaniny 150 mg (0,23 milimola) produktu z etapu B, 17 mg (0,25 milimola) chlorowodorku metyloaminy, 27 μΐ (0,25 milimola) N-metylomorfoliny, 62 mg (0,46 milimola) wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu i 57 mg (0,3 milimola) chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu dodano 2 ml dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez 5,5 godziny. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę i rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano 148 mg (0,21 milimola, 92% wydajności) surowego produktu.
D. 4-{2-Amino-3-okso-3-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-N-metylo-benzamid
Do roztworu 148 mg (0,21 milimola) produktu z etapu C w 2 ml chloroformu dodano 2 ml piperydyny, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez 3,5 godziny, po czym zatężono ją. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej LC Glisona. Produkt liofilizowano.
Otrzymano 47 mg (0,08 milimola, 48% wydajności) żądanego produktu w postaci białego proszku. Przyjęto, że jest to sól z kwasem trójfluorooctowym.
1H NMR (300 MHz CD3OD): δ 1,20-1,45 (2H, m), 1,50-1,80 (4H, m), 1,90-2,40 (2H, m), 2,90 (3H, d), 2,95-3,21 (2H, m), 3,78 (1H, m) 4,54 (1H, d), 5,12 (1H, s), 5,92 (1H, t), 7,28 (1H, d), 7,33-7,88 (10H, m).
TLC (CHCl3/MeOH/NH4OH, 90:9:9) Rf = 0,33.
P r z y k ł a d 11. 4-{2-Amino-3-okso-3-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-benzamid
PL 211 163 B1
A. Ester 9H-fluoren-9-ylometylowy kwasu {1-(4-karbamoilo-benzylo)-2-okso-2-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-karbaminowego
Do mieszaniny 138 mg (0,5 milimola) 2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyny, 215 mg (0,5 milimola) kwasu 3-(4-karbamoilo-fenylo)-2-(9H-fluoren-9-ylometoksykarbonyloamino)-propionowego, 135 mg (1,0 milimol) wodzianu hydroksybenzotriazolu, 115 mg (0,6 milimola) chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu dodano 2 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez dobę, następnie rozdzielono ją między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono do oleju o barwie żółtej. Olej ten użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
B. 4-{2-Amino-3-okso-3-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-benzamid
Do roztworu produktu z etapu A (przyjęto, że jest to 0,5 milimola na podstawie poprzedniego etapu) w 4 ml chloroformu dodano 1 ml piperydyny, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez dobę, po czym zatężono ją. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej LC Glisona. Metodą LC wykazano, że produkt zawiera mieszaninę 88:12 diastereomerów, z przewagą izomeru S,S (jak przedstawiono we wzorze). Otrzymano 48 mg (0,083 milimola, 17% wydajności) produktu w postaci proszku o barwie jasno-żółtej. Przyjęto, że jest to sól z kwasem trójfluorooctowym.
1H NMR (300 MHz CD3OD): δ 3,10-3,58 (4H, m), 4,20 (0,2H, d), 4,68-5,06 (3H, m), 5,33 (0,2H, m), 5,63 (1H, m), 5,85 (0,2H, m), 7,01-7,23 (2H, m), 7,25-7,67 (10H, m), 7,69-7,88 (3H, m). TLC (CHCl3/MeOH/NH4OH, 90:9:9) Rf = 0,53 (mniejsza plama), 0,60 (większa plama).
PL 211 163 B1
P r z y k ł a d 12. 3-(4-Hydroksy-fenylo)-2-izopropyloamino-1-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propan-1-on
A. Ester 9H-fluoren-9-ylometyłowy kwasu {1-(4-tert-butoksy-benzylo)-2-okso-2-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-etylo}-karbaminowego
Ilość 1,93 g (4,2 milimole) kwasu 3-(4-tert-butoksy-fenylo)-2-(9H-fluoren-9-ylometoksykarbonyloamino)-propionowego rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu, oziębiono do temperatury 0°C i dodano 0,42 g (4,2 milimole) czystej N-metylomorfoliny i następnie 0,52 ml (4 milimole) chloromrówczanu izobutylowego. Po 1,25 godzinie dodano 1,10 g (4 milimole) czystej 3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-1,2,3,4-tetrahydro-izochinoliny i ogrzano mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach mieszaninę poddano ekstrakcji wodą, następnie nasyconym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,53 g (88%) żądanego produktu, estru 9H-fluoren-9-ylometylowego kwasu {1-(4-tert-butoksy-benzylo)-2-okso-2-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-etylo}-karbaminowego w postaci brunatnej piany. Produkt ten użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
LC/MS: Oznaczona masa cząsteczkowa (MH+): 717.
B. 2-Amino-3-(4-tert-butoksy-fenylo)-1-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propan-1-on
PL 211 163 B1
Do 0,20 g (0,28 milimola) estru 9H-fluoren-9-ylometylowego kwasu {1-(4-tert-butoksy-benzylo)-2-okso-2-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-etylo}-karbaminowego dodano w temperaturze pokojowej piperydynę w metanolu (20%, 2 ml). Po 20 minutach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w ilości 200 mg żądanego produktu, 2-amino-3-(4-tert-butoksy-fenylo)-1-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propan-1-onu, użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
LC/MS: Oznaczona masa cząsteczkowa (MH+): 495.
C. 3-(4-tert-butoksy-fenylo)-2-izopropyloamino-1-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propan-1-on
Ilość 0,145 g (0,29 milimola) 2-amino-3-(4-tert-butoksy-fenylo)-1-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propan-1-onu rozpuszczono w 12 ml 1,2-dichloroetanu, do roztworu dodano 0,068 g (1,17 milimola) acetonu, następnie 0,018 g (0,29 milimola) kwasu octowego i 0,10 g (0,47 milimola) triacetoksyborowodorku sodowego. Po 3 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano 5 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i mieszano przez godzinę. Po tym czasie rozdzielono warstwy, fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,16 g klarownego oleju. Olej ten traktowano ilością 2 ml eteru dietylowego. Uzyskany osad odfiltrowano i przemyto eterem dietylowym. Otrzymano 60 mg (38%) żądanego produktu, 3-(4-tert-butoksy-fenylo)-2-izopropyloamino-1-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propan-1-onu w postaci białego osadu. Metodą HPLC z detekcją przy długościach fali
254 i 214 nm oznaczono że produkt ma 100% czystość.
LC/MS: Oznaczona masa cząsteczkowa (MH+): 537.
D. 3-(4-Hydroksy-fenylo)-2-izopropyloamino-1-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propan-1-on
Do oziębionego lodem kwasu trójfluorooctowego (3 ml) dodano 0,086 g (0,16 milimola) 3-(4-tert-butoksy-fenylo)-2-izopropyloamino-1-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propan-1-onu. Po upływie 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano klarowny olej, który oczyszczano metodą preparatywnej HPLC Gilsona. Po liofilizacji wyizolowano pożądany produkt, 3-(4-hydroksy-fenylo)-2-izopropyloamino-1-[3-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-ylo]-propan-1-on, w postaci białego osadu o czystości 100%, jak wykazano metodą analizy HPLC z detekcją przy długościach fali 254 i 214 nm.
LC/MS: Oznaczona masa cząsteczkowa (MH+): 481.
PL 211 163 B1
P r z y k ł a d 13. Kwas 3-(4-acetoksy-2,6-dimetylo-fenylo)-2-tert-butoksykarbonyloamino-propionowy
Do ziębionego w łaźni z lodem roztworu 0,77 g (2,5 milimoli) kwasu 2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylo-fenylo)-propionowego i 3 ml 3N roztworu wodorotlenku sodu wkroplono w czasie około 30 sekund 0,89 ml (9,4 milimole) bezwodnika octowego. Po dwugodzinnym mieszaniu mieszaninę zakwaszono przez dodanie 4,5 ml 2N roztworu kwasu solnego. Mieszaninę dwa razy ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono, uzyskując klarowny olej. Ten tytułowy produkt użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 14. Ester 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(5-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-3,5-dimetylo-fenylowy kwasu octowego
A. Ester 4-{2-tert-butoksykarbonyloamino-3-okso-3-[2-(5-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-3,5-dimetylo-fenylowy kwasu octowego
PL 211 163 B1
Do mieszaniny 0,377 g (1,66 milimola) 2-(5-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyny, 0,72 g (1,66 milimola) kwasu 3-(4-acetoksy-2,6-dimetylo-fenylo)-2-tert-butoksykarbonyloamino-propionowego, 0,448 g (3,32 milimole) wodzianu 1-hydroksybenzotriazolu i 0,383 g (1,99 milimola) chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu dodano 2,5 ml dimetyloformamidu i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez dobę. Następnie mieszaninę rozdzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono.
Otrzymano 0,81 g (1,4 milimola, 88% wydajności) surowego produktu w postaci brunatnego oleju, który użyto do następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
B. Ester 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(5-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-3,5-dimetylo-fenylowy kwasu octowego
Do ziębionego w łaźni z lodem roztworu 0,81 g (1,4 mili-15 mola) produktu z etapu A w 5 ml chloroformu dodano 3,5 ml kwasu trójfluorooctowego, mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w atmosferze argonu przez 3 godziny. Następnie mieszaninę zatężono. Otrzymano 0,59 g (1,3 milimola, 93% wydajności) produktu w postaci brunatnego oleju. Połowę tego oleju użyto do następnego etapu w postaci surowego produktu, połowę natomiast oczyszczono metodą preparatywnej LC Gilsona. Otrzymano 0,083 g (0,14 milimola) czystego produktu w postaci białego proszku. Przyjęto, że jest to sól z TFA.
1H NMR (300 MHz CD3OD): δ 1,06-1,35 (1H, m), 1,49-1,74 (2H, m), 1,75-2,20 (3H, m) 2,20-2,40 (6H, m), 2,40-2,70 (1H, m), 3,12-3,71 (2H, m), 4,56-5,12 (1,5H, m), 5,92 (0,5H, t), 6,64-6,90 (2H, m), 7,37-7,89 (5H, m).
LC z detekcją przy długościach fali 214 nm - czystość 92%.
TLC (CHCl3/MeOH/NH4OH, 90:9:1) Rf = 0,33 (mniejsza plama), 0,37 (większa plama).
MS(ES+) (intensywność względna): 461,3 (100).
P r z y k ł a d 15. N-{1-(4-Hydroksy-2,6-dimetylo-benzylo)-2-okso-2-[2-(5-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-formamid
PL 211 163 B1
A. Ester 4-{2-formyloamino-3-okso-3-[2-(5-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-3,5-dimetylo-fenylowy kwasu octowego
Do ziębionego w łaźni z lodem i utrzymywanego w atmosferze argonu roztworu 0,7 milimola estru 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(5-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-3,5-dimetylo-fenylowego kwasu octowego i 0,8 ml formaldehydu dodano 0,5 ml kwasu octowego, mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez dobę. Następnie, mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Otrzymano 0,39 g pomarańczowo-żółtego oleju, który użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
B. N-{1-(4-Hydroksy-2,6-dimetylo-benzylo)-2-okso-2-[2-(5-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-formamid
Do roztworu 0,34 g (0,7 milimola) produktu z etapu A w około 10 ml metanolu dodano 0,211 g (1,5 milimola) węglanu potasu i mieszano go przez 2 godziny. Analiza metodą LC wykazała, że reakcja nie przebiegła do końca. Dodano dodatkową porcję 100 mg węglanu potasu i mieszaninę mieszano przez dodatkowe dwie godziny. Po tym czasie analiza LC wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę przefiltrowano i zatężono. Koncentrat oczyszczono metodą preparatywnej LC. Otrzymano 45 mg (0,08 milimola, 10% wydajności) produktu w postaci białego proszku. Uznano, że jest to sól z TFA.
PL 211 163 B1 1H NMR (300 MHz CD3OD): δ 0,5 (1H, m), 1,12-1,77 (4H, m), 2,14 (2H, s), 2,15-2,39 (6H, m),
2,92-3,09 (1,6H, dd), 3,32 (3,4H, m), 4,62 (1H, d), 5,06 (0,5H, m), 6,40 (0,5H, d), 6,59 (2H, s), 7,49 (3H, m), 7,88 (3H, m), 8,17 (1H, s). TLC (CHCl3/MeOH/NH4OH, 90:9:1) Rf = 0,33 MS(ES+) (intensywność względna) : 447,3 (100).
P r z y k ł a d 16. 4-{2-Amino-3-okso-3-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propylo}-3,5-dimetylo-benzamid
A. Ester tert-butylowy kwasu {1-(4-karbamoilo-2,6-dimetylo-benzylo)-2-okso-2-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-karbaminowego
Ilość 0,42 g (1,25 milimola) kwasu 2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(4-karbamoilo-2,6-dimetylofenylo)-propionowego rozpuszczono w 5 ml DMF, dodano 0,34 g (1,75 milimola) 1-hydroksybenzotriazolu i otrzymany roztwór oziębiono do temperatury 0°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,31 g (1,75 milimola) 2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyny i następnie 0,34 g (1,75 milimola) (4-dimetyloamino-butylo)-etylo-karbodiimidu. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Po tym czasie do mieszaniny dodano 2N kwasu cytrynowego i wielokrotnie przemywano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 600 mg żądanego produktu, estru tert-butylowego kwasu {1-(4-karbamoilo-2,6-dimetylo-benzylo)-2-okso-2-[2(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-karbaminowego, w postaci szklistej masy, którą użyto bez dalszego oczyszczania. TLC (CHCl3/MeOH, 5:1) Rf=0,6.
B. 4-{2-Amino-3-okso-3-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]-propylo}-3,5-dimetylo-benzamid
PL 211 163 B1
Do 0,60 g (1,10 milimola) estru tert-butylowego kwasu (1-(4-karbamoilo-2,6-dimetylo-benzylo)-2-okso-2-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-etylo}-karbaminowego dodano 4 ml oziębionego do 0°C kwasu trójfluorooctowego. Otrzymany roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i po 30 minutach usunięto nadmiar kwasu trójfluorooctowego w strumieniu azotu. Mieszaninę oczyszczono metodą preparatywnej HPLC Gilsona. Wyizolowano po liofilizacji żądany produkt, 4-{2amino-3-okso-3-[2-(4-fenylo-1H-imidazol-2-ilo)piperydyn-1-ylo]-propylo}-3,5-dimetylo-benzamid, w postaci białego osadu. Analiza metodą HPLC z detekcją przy długościach fali 254 nm i 214 nm wykazała 100% czystość tego produktu.
LC/MS: Oznaczona masa cząsteczkowa (MH+): 446.
P r z y k ł a d 17. 2-Amino-3-(4-hydroksy-fenylo)-1-[2-(5-fenylo-oksazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propan-1-on
A. Ester tert-butylowy kwasu {1-(4-tert-butoksy-benzylo)-2-okso-2-[2-(5-fenylo-oksazol-2-ilo)-
Do mieszaniny 0,20 g (0,88 milimola) 2-(5-fenylo-oksazol-2-ilo)-piperydyny, 0,36 g (1,05 milimola) kwasu 2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(4-tert-butoksy-fenylo)-propionowego, 0,49 g (1,05 milimola) PyBrop i 0,287 ml diizopropyloetyloaminy dodano 1 ml dimetyloformamidu i otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej przez dobę. Następnego dnia, analiza LC wykazała że nie przereagowało około 20% substratu. Dodano dodatkowe ilości 0,09 g (0,26 milimola) kwasu 2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(4-tert-butoksy-fenylo)-propionowego, 0,12 g (0,26 milimola) PyBrop i 0,072 ml (0,45 milimola) diizopropyloetyloaminy. Po trzygodzinnym mieszaniu
PL 211 163 B1 mieszaninę rozdzielono między warstwy octanu etylu i wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Ten produkt użyto jako taki do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
B. 2-Amino-3-(4-hydroksy-fenylo)-1-[2-(5-fenylo-oksazol-2-ilo)-piperydyn-1-ylo]-propan-1-on
Do ziębionego w łaźni z lodem roztworu 0,88 milimoli produktu z etapu A i 3 ml chloroformu dodano 3 ml kwasu trójfluorooctowego, mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Analiza LC wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę zatężono i koncentrat oczyszczono metodą preparatywnej LC. Otrzymano 126 mg (0,25 milimola, 28% wydajności) produktu w postaci białego proszku, o czystości 88% oznaczonej metodą LC. Przyjęto, że produkt jest solą z TFA.
Wykorzystując procedury opisane w powyższych przykładach i stosując odpowiednie reagenty, substancje wyjściowe i sposoby oczyszczania znane specjalistom, można wytworzyć inne związki według wynalazku, w tym między innymi związki następujące:
Wyniki spektrometrii masowej dla wybranych związków
Związek Masa cząsteczkowa wyliczona Masa cząsteczkowa oznaczona (MH+)
1 2 3
1 445,6 446
2 535,6 536,3
3 500,6 501,1
4 445,6 446
5 453,6 454
6 445,6 446
7 417,5 418,1
8 399,5 400,3
9 418,5 419,2
10 416,5 417,3
11 460,6 461,3
12 502,7 503
13 493,6 494,1
14 461,6 462
PL 211 163 B1 ciąg dalszy
1 2 3
15 417,5 418
16 405,5 406
17 435,5 436
18 403,5 404
19 420,5 421,4
20 392,5 393,3
21 431,5 432,7
22 390,9 391
24 426,5 427,4
25 404,5 405,1
26 494,6 495
27 432,6 433
28 432,6 433
29 432,6 433
30 389,5 390
31 400,5 401
32 400,5 401
33 446,6 447
34 418,5 419
37 446,6 447,3
101 487,6 487,9
102 548,7 549,1
103 493,6 494,1
104 501,61 502
105 493,61 494,1
106 466,5 467,1
109 474,5 475,4
110 464,6 465,3
111 541,7 542,2
112 509,6 510,1
113 508,6 509,4
114 515,6 516,1
115 465,6 466,4
116 550,7 551,2
117 479,6 480,4
118 479,6 480
120 481,6 482
121 452,6 453,1
122 542,7 543
PL 211 163 B1 ciąg dalszy
1 2 3
127 480,6 481
128 536,7 537
129 483,5 484
130 452,6 453
131 466,6 467
132 545,5 547
133 501,0 501
134 528,7 529
135 528,7 529
136 466,6 467
143 454,5 455,2
144 457,0 457
145 452,6 453
146 494,6 495
147 480,6 481
148 628,7 629,3
149 480,6 481,2
153 452,6 453
154 466,6 467,1
155 466,6 467,3
156 466,6 467,1
157 466,6 467,3
158 418,5 419
160 447,5 448
161 438,5 439
162 493,6 494
Przykłady biologiczne
Oznaczono powinowactwo wiązania związków według wynalazku z receptorem opioidowym stosując opisane poniżej procedury. Wyniki oznaczeń są podane poniżej.
P r z y k ł a d 1. Próba wiązania z receptorem opioidowym delta z mózgu szczura
Samce szczurów rasy Wistar o masie 150-250 g, dostarczone przez VAF, Charles River, Kingston, NY, uśmiercano przez skręcenie szyjne, usuwano mózgi i natychmiast umieszczano je w ziębionym lodem buforze Tris HCl (50 mM, pH 7,4). Przedmózgowia oddzielano od pozostałej części mózgów przez przecięcie wieńca mózgu, zaczynając od strony grzbietowej wzgórków i prowadząc cięcie przez stronę wewnętrzną do połączenia mostowego ze śródmózgowiem. Po wypreparowaniu, przedmózgowia homogenizowano w buforze Tris w homogenizatorze teflonowo-szklanym. Homogenat rozcieńczano do stężenia 1 g tkanki przedmózgowia w 80 ml Tris i wirowano z szybkością 39.000 x g przez 10 minut. Peletkę zawieszano w tej samej objętości buforu Tris z dodatkiem 5 mM MgCl2, podając kilka krótkich impulsów z homogenizatora Polytron. Ten preparat rozdrobnionych cząsteczek użyto do prób wiązania z receptorem opioidowym delta. Po inkubacji z selektywnym dla receptora delta ligandem peptydowym [3H]DPDPE w stężeniu około 4 nM, w temperaturze 25°C przez 2,5 godziny w płytce 96-dołkowej w ogólnej objętości 1 ml, przefiltrowano zawartości płytki przez błony Wallac
PL 211 163 B1 filtermat B w aparacie zbierającym do płytek 96-dołkowych Tomtec. Filtry przemywano trzy razy ilościami po 2 ml 10 mM roztworu HEPES (pH 7,4) i suszono w suszarce mikrofalowej, dwa razy po 1,45 minuty. Na powierzchnię każdej próbki podano płyn scyntylacyjny, Betaplate Scint Scintillation fluid (LKB) w ilości 2 x 40 μl i analizowano w cieczowym liczniku scyntylacyjnym LKB (Wallac) 1205 BetaPlate. Uzyskane dane posłużyły do wyliczenia albo procentowego hamowania w porównaniu z wiązaniem kontrolnym (kiedy oceniano badany związek tylko w jednym stężeniu) albo wartości Ki (kiedy testowano cały zakres stężeń). Procentowe hamowanie wyliczano według wzoru: [(całkowite dpm dpm związku dpm)/(całkowite dpm - niespecyficzne dpm)]* 100. Wartości Kd i Ki wyliczano z użyciem programu do analizy danych GraphPad PRISM.
P r z y k ł a d 2. Próba wiązania z receptorem opioidowym mu z mózgu szczura
Samce szczurów rasy Wistar o masie 150-250 g, dostarczone przez VAF, Charles River, Kingston, NY, uśmiercano przez skręcenie szyjne, usuwano mózgi i natychmiast umieszczano je w ziębionym lodem buforze Tris HCl (50 mM, pH 7,4). Przedmózgowia oddzielano od pozostałej części mózgów przez przecięcie wieńca mózgu, zaczynając od strony grzbietowej wzgórków i prowadząc cięcie przez stronę wewnętrzną do połączenia mostowego ze śródmózgowiem. Po wypreparowaniu, przedmózgowia homogenizowano w buforze Tris w homogenizatorze teflonowo-szklanym. Homogenat rozcieńczano do stężenia 1 g tkanki przedmózgowia w 80 ml Tris i wirowano z szybkością 39.000 x g przez 10 minut. Peletkę zawieszano w tej samej objętości buforu Tris z dodatkiem 5 mM MgCl2, podając kilka krótkich impulsów z homogenizatora Polytron. Ten preparat rozdrobnionych cząsteczek użyto do prób wiązania z receptorem opioidowym mu. Po inkubacji z selektywnym dla receptora mu ligan3 dem peptydowym [3H]DAMGO w stężeniu około 0,8 nM, w temperaturze 25°C przez 2,5 godziny w płytce 96-dołkowej w ogólnej objętości 1 ml, przefiltrowano zawartości płytki przez błony Wallac filtermat B w aparacie zbierającym do płytek 96-dołkowych Tomtec. Filtry przemywano trzy razy ilościami po ml 10 mM roztworu HEPES (pH 7,4) i suszono w suszarce mikrofalowej, dwa razy po 1,45 minuty. Na powierzchnię każdej próbki podano płyn scyntylacyjny, Betaplate Scint Scintillation fluid (LKB) w ilości 2 x 40 μl i analizowano w cieczowym liczniku scyntylacyjnym LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.
Uzyskane dane posłużyły do wyliczenia albo procentowego hamowania w porównaniu z wiązaniem kontrolnym (kiedy oceniano badany związek tylko w jednym stężeniu) albo wartości Ki (kiedy testowano cały zakres stężeń). Procentowe hamowanie wyliczano według wzoru: [(całkowite dpm dpm związku dpm)/(całkowite dpm - niespecyficzne dpm)]* 100. Wartości Kd i Ki wyliczano z użyciem programu do analizy danych GraphPad PRISM.
Aktywność biologiczna oznaczona dla wybranych związków według wynalazku jest podana poniżej. Podane są wartości K wiązania z receptorami δ i μ, oznaczone w jednej serii doświadczalnej, z użyciem procedur opisanych powyżej.
Aktywność biologiczna związków fenylohetero-cyklicznych
Związek Wiązanie z receptorem opioidowym δ (nM) Wiązanie z receptorem opioidowym μ (nM)
1 2 3
1 20,9 0,15
2 121 3
3 10000 10000
4 764 135
5 6180 40,8
6 13,9 0,13
7 6070 88,3
8 10000 207
9 606 26,8
10 932,6 23,6
11 6,7 0,16
12 11,9 0,17
13 656 27,7
PL 211 163 B1 ciąg dalszy
1 2 3
14 5135 9,3
15 65,3 2,6
16 5328 115
17 5118 320
18 7524 409
19 46,3 0,14
20 10000 231
21 33,9 0,22
22 433 16
24 5663 9,27
25 107 1,69
26 628 87
27 1000 8,56
28 21,5 0,3
29 0,51 0,09
30 1019 57,2
31 10000 565
32 5899 541
33 273 42,9
34 1,86 0,05
35 476 869
37 5233 13,3
101 37 169
102 5350 1235
103 578 900
104 174 592
105 0,06 1,44
106 5203 5776
109 12,6 167
110 30,4 413
111 103 293
112 43,7 92,3
113 0,2 0,5
114 342 356
115 1,3 23,2
116 3,5 9,6
117 1,61 23,6
118 0,73 23,1
PL 211 163 B1 ciąg dalszy
1 2 3
120 674 1349
121 1,32 38
122 346 2523
127 0,4 7,1
128 5,2 213
129 50000 25707
130 466 912
131 0,09 0,3
132 0,1 0, 17
133 0,12 0,18
134 10000 329
135 185 10000
136 116 229
143 687 12769
144 1130 5264
145 1,18 59,1
146 668 817
147 43 150
148 6 922
149 0,8 3,0
154 10000 10000
155 0,44 23,2
156 28,0 178,6
157 0,57 30
158 5,43 0,15
160 752 1335
161 133 480
162 1,7 6,5
Zastrzeżenia patentowe

Claims (12)

1. Pochodna heterocykliczna o wzorze (la):
w którym:
R1 oznacza grupę o wzorze (a-1)
PL 211 163 B1 w którym
A-B oznacza N-C;
R22 oznacza atom wodoru;
R23 oznacza podstawniki niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fenyl, resztę aminokwasu, taką jak -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 i C1-6alkil;
R40 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil i fenylo(C1-6)alkil;
R9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i metyl;
R12 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, formyl, C1-4-alkilokarbonyl, C1-4alkoksykarbonyl i arylo(C1-4)alkil;
Z oznacza jeden do trzech podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę aminową, hydroksyl, grupę cyjanową, karboksyl, metylokarbonyl, morfolinylokarbonyl, 4-metylopiperazyn-1-ylokarbonyl, -C(O)NHCH2Me, -C(O)NMe2, -SO2NH2, C1-4alkil, C1-4alkoksyl, grupę nitrową, -C(O)NH2, -OC(O)-C1-4alkil, -C(O)NH-Ph, -C(O)NH-CH2CH2OH, -CH2NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -OCH2Ph, -OC(O)C1-4alkil, -NHSO2C1-4alkil, -CH2OH, -NHC(O)C1-4alkil i -C(O)NH(C1-4alkil);
i jej farmaceutycznie dopuszczalne enancjomery, diastereoizomery i sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R12 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i metyl.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Z oznacza jeden do trzech podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej C1-4alkil i -C(O)NH2.
4. Związek według zastrz. 1, będący związkiem o wzorze (la):
1 9 12 którym R1, Z, R9 i R12 są wybrane spośród:
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1 i jego farmaceutycznie dopuszczalne enancjomery, diastereoizomery i sole.
PL 211 163 B1
5. Pochodna heterocykliczna o wzorze (Ib):
w którym:
1
R1 oznacza grupę o wzorze w którym
A-B oznacza N-C;
R22 oznacza atom wodoru;
R23 oznacza podstawniki niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, fenyl, resztę aminokwasu, taką jak -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 i C1-6alkil;
R40 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6alkil i fenylo(C1-6)alkil;
R9 jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i metyl;
R12 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil, formyl, C1-4alkilkarbonyl, C1-4alkoksykarbonyl i arylo(C1-4)alkil;
Z oznacza jeden do trzech podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę aminową, hydroksyl, grupę cyjanową, karboksyl, metylokarbonyl, morfolinylokarbonyl, 4-metylopiperazyn-1-ylokarbonyl, -C(O)NHCH2Me, -C(O)NMe2, -SO2NH2, C1-4alkil,
C1-4-alkoksyl, grupę nitrową, -C(O)NH2, -OC(O)-C1-4alkil, -C(O)NH-Ph, -C(O)NHCH2CH2OH, -CH2NH2, -C(O)NH(C1-4alkil), -OCH2Ph, -OC(O)-C1-4alkil, -NHSO2C1-4alkil, -CH2OH, -NHC(O)-C1-4alkil i -C(O)NH(C1-4alkil);
i jego farmaceutycznie dopuszczalne enancjomery, diastereoizomery i sole.
6. Związek według zastrz. 5, w którym Z oznacza jeden do trzech podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej C1-4alkil i -C(O)NH2.
7. Związek według zastrz. 5, będący związkiem o wzorze (Ib):
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1
PL 211 163 B1 i jego farmaceutycznie dopuszczalne enancjomery, diastereoizomery i sole.
PL 211 163 B1
8. Związek pośredni o wzorze (II):
w którym:
1
M1 jest wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, C1-6alkoksyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę di(C1-6)-alkiloaminową i grupę o wzorze -NR37R38;
w którym R37 i R38 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej C1-6alkil podstawiony przez hydroksyl, C1-4alkoksyl, grupę aminową, grupę C1-4alkiloaminową, grupę merkapto i grupę C1-4-alkilomerkapto;
2
M2 oznacza hydroksyl;
Y oznacza CH lub atom azotu;
30 31
R30 i R31 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej C1-2alkil, atom fluoru i chloru;
32 33 każdy R32 i R33 oznacza atom wodoru; k oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
R34 oznacza atom wodoru; i
R35 i R36 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-4alkil i grupę o wzorze -C(O)OR39 w którym R39 jest wybrany z grupy obejmującej C1-4alkil i arylo-(C1-4)alkil.
9. Związek według zastrz. 8, w którym:
1
M1 jest wybrany z grupy obejmującej hydroksyl, C1-6alkoksyl i grupę aminową;
2
M2 oznacza hydroksyl;
Y oznacza CH;
30 31
R30 i R31 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej C1-2alkil, atom fluoru i chloru;
32 33 każdy R32 i R33 oznacza atom wodoru; k oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;
R34 oznacza atom wodoru; i każdy R35 i R36 oznacza atom wodoru.
10. Związek według zastrz. 8, będący związkiem o wzorze (Ila):
w którym:
1
M1 jest wybrany z grupy obejmującej hydroksyl, C1-4alkoksyl i grupę aminową;
2
M2 oznacza hydroksyl;
Y oznacza CH;
PL 211 163 B1
30 31
R30 i R31 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej metyl, atom fluoru i chloru;
32 33 każdy R32 i R33 oznacza atom wodoru;
k oznacza liczbę całkowitą 1;
R34 oznacza atom wodoru; i każdy R35 i R36 oznacza atom wodoru.
11. Związek według zastrz. 10, w którym:
1
M1 oznacza hydroksyl lub grupę aminową;
2
M2 oznacza hydroksyl;
Y oznacza CH;
30 31
R30 i R31 niezależnie od siebie są wybrane z grupy obejmującej metyl, atom fluoru i chloru;
32 33 każdy R32 i R33 oznacza atom wodoru;
k oznacza liczbę całkowitą 1;
R34 oznacza atom wodoru; i każdy R35 i R36 oznacza atom wodoru.
12. Związek według zastrz. 10, którym jest związek o wzorze
PL374053A 2002-04-29 2003-04-17 Pochodna heterocykliczna i związek pośredni PL211163B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37640602P 2002-04-29 2002-04-29
US10/400,006 US7041681B2 (en) 2002-04-29 2003-03-26 Compounds as opioid receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374053A1 PL374053A1 (pl) 2005-09-19
PL211163B1 true PL211163B1 (pl) 2012-04-30

Family

ID=29406753

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL396160A PL219912B1 (pl) 2002-04-29 2003-04-17 Pochodna heterocykliczna i jej zastosowanie
PL374053A PL211163B1 (pl) 2002-04-29 2003-04-17 Pochodna heterocykliczna i związek pośredni

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL396160A PL219912B1 (pl) 2002-04-29 2003-04-17 Pochodna heterocykliczna i jej zastosowanie

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7041681B2 (pl)
EP (2) EP2275105B1 (pl)
JP (1) JP4969039B2 (pl)
KR (2) KR101377078B1 (pl)
CN (2) CN1665501B (pl)
AT (1) ATE514425T1 (pl)
AU (3) AU2003223664A1 (pl)
BR (1) BRPI0309708B1 (pl)
CA (3) CA2753371C (pl)
CY (1) CY1111858T1 (pl)
DK (1) DK1499313T3 (pl)
ES (2) ES2366471T3 (pl)
HR (2) HRP20041014B1 (pl)
HU (1) HUE031331T2 (pl)
IL (2) IL164910A (pl)
MX (1) MXPA04011947A (pl)
NO (3) NO332722B1 (pl)
NZ (2) NZ561795A (pl)
PL (2) PL219912B1 (pl)
PT (1) PT1499313E (pl)
RU (1) RU2332411C2 (pl)
SI (1) SI1499313T1 (pl)
WO (1) WO2003092688A2 (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041681B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
AU2005224091B2 (en) 2004-03-15 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
US20060211861A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Chaozhong Cai Process for the preparation of opioid modulators
DE102005050497A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7615556B2 (en) 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20100222345A1 (en) * 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
CN102791703B (zh) * 2009-10-30 2014-07-09 詹森药业有限公司 用作δ阿片类受体调节剂的吡嗪
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
US9675587B2 (en) 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
EP3344997B1 (en) * 2015-08-31 2020-11-18 Regents of the University of Minnesota Opioid receptor modulators and use thereof
US11084847B2 (en) 2016-09-27 2021-08-10 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Polyamide compound and use thereof
CN106866463B (zh) * 2017-01-24 2018-08-28 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 艾沙度林中间体的制备方法
CA3018321A1 (en) 2017-09-25 2019-03-25 Apotex Inc. Novel crystalline form of eluxadoline

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE584914A (pl) 1958-11-24
CH543479A (de) 1970-05-06 1973-10-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylaminderivaten
GB2146026A (en) 1983-09-07 1985-04-11 Tanabe Seiyaku Co Peptides and process for preparing the same
US5159081A (en) 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
JPH05339240A (ja) 1992-06-04 1993-12-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体
SE9402880D0 (sv) 1994-08-30 1994-08-30 Astra Ab New peptide derivatives
FR2735776B1 (fr) 1995-06-22 1997-07-18 Synthelabo Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9609976D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US6451806B2 (en) * 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US6916905B2 (en) * 2000-03-24 2005-07-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Dmt-Tic di-and tri-peptidic derivatives and related compositions and methods of use
US7125891B2 (en) * 2000-10-30 2006-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Tripeptidyl peptidase inhibitors
US7041681B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
US20060211861A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Chaozhong Cai Process for the preparation of opioid modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CA2483662C (en) 2011-12-06
DK1499313T3 (da) 2011-10-03
BR0309708A (pt) 2005-02-15
AU2009233679A1 (en) 2009-11-26
BRPI0309708B1 (pt) 2017-03-21
NO335607B1 (no) 2015-01-12
US20060030558A1 (en) 2006-02-09
CN1665501B (zh) 2010-10-06
PL374053A1 (pl) 2005-09-19
NO20045159L (no) 2004-11-25
JP4969039B2 (ja) 2012-07-04
CN101255131A (zh) 2008-09-03
PL219912B1 (pl) 2015-07-31
IL197642A0 (en) 2009-12-24
US7041681B2 (en) 2006-05-09
RU2332411C2 (ru) 2008-08-27
EP1499313A2 (en) 2005-01-26
ES2608840T3 (es) 2017-04-17
KR101377078B1 (ko) 2014-03-25
ES2366471T3 (es) 2011-10-20
AU2003223664A1 (en) 2003-11-17
NZ575640A (en) 2010-10-29
PL396160A1 (pl) 2012-01-16
IL197642A (en) 2015-04-30
IL164910A (en) 2011-07-31
CY1111858T1 (el) 2015-11-04
NO332722B1 (no) 2012-12-27
IL164910A0 (en) 2005-12-18
KR20130041301A (ko) 2013-04-24
CN101255131B (zh) 2012-12-05
HUE031331T2 (hu) 2017-07-28
CA2483662A1 (en) 2003-11-13
HRP20041014B1 (hr) 2013-10-11
SI1499313T1 (sl) 2011-10-28
KR20040104663A (ko) 2004-12-10
CN1665501A (zh) 2005-09-07
US20050187252A1 (en) 2005-08-25
US7202381B2 (en) 2007-04-10
US20040010014A1 (en) 2004-01-15
CA2883629A1 (en) 2003-11-13
EP1499313B1 (en) 2011-06-29
EP2275105A1 (en) 2011-01-19
EP2275105B1 (en) 2016-10-05
JP2005530749A (ja) 2005-10-13
PT1499313E (pt) 2011-08-24
ATE514425T1 (de) 2011-07-15
AU2011202364B2 (en) 2012-09-20
AU2011202364A1 (en) 2011-06-09
MXPA04011947A (es) 2005-07-26
NZ561795A (en) 2009-04-30
WO2003092688A2 (en) 2003-11-13
RU2004131829A (ru) 2005-05-27
CA2753371C (en) 2015-06-30
KR101287409B1 (ko) 2013-07-19
AU2009233679B2 (en) 2011-05-26
NO20120788L (no) 2004-11-25
CA2753371A1 (en) 2003-11-13
NO20140530L (no) 2004-11-25
WO2003092688A3 (en) 2004-08-19
HRP20041014A2 (en) 2005-06-30
HRP20130893A2 (hr) 2014-02-28
US7659402B2 (en) 2010-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20130893A2 (hr) Novi spojevi kao modulatori opioidnog receptora
EP0336356A2 (en) Derivatives of tryptophan as CCK antagonists
KR20070112255A (ko) 오피오이드 조절체의 제조 방법
AU5221899A (en) Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders
AU2012268813B2 (en) Heterocyclic derivatives as opioid modulators
EA040603B1 (ru) ТРИАЗОЛ-КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИПЕРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ mGLU5 РЕЦЕПТОРОВ

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification