KR101377078B1

KR101377078B1 - 아편유사물질 변조제로서의 헤테로사이클릭 유도체

Info

Publication number: KR101377078B1
Application number: KR1020137005624A
Authority: KR
Inventors: 헨리 제이. 브레슬린; 웨이 헤; 로버트 더블유. 카바스
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2003-04-17
Publication date: 2014-03-25
Also published as: WO2003092688A3; CA2883629A1; CA2483662C; US20060030558A1; DK1499313T3; CN1665501A; AU2009233679B2; US7041681B2; IL164910A; US7202381B2; PL211163B1; US20050187252A1; BRPI0309708B1; HRP20041014A2; RU2332411C2; NZ561795A; PL219912B1; KR101287409B1; NO332722B1; KR20040104663A

Abstract

본 발명은 통증 및 위장관 장애와 같은 아편유사물질 변조 장애의 치료에 유용한 아편유사물질 수용체 변조제, 길항제, 및 작용제로서의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

Description

아편유사물질 변조제로서의 헤테로사이클릭 유도체{Heterocyclic derivatives as opioid modulators}

본 발명은 화학식 (I)의 신규한 아편유사물질 수용체 변조제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 그러한 화합물, 그를 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법 및 아편유사물질 변조 장애의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

아편유사물질 수용체는 1970년대 중반에 동정되었으며, 3개의 서브세트의 수용체 (뮤, 델타 및 카파)로 분류되었다. 보다 최근에는, 본래 세 개의 유형의 수용체는 추가의 서브타입으로 나누어졌다. 또한 아편유사물질 수용체의 패밀리가 G-단백질 결합된 수용체 (GPCR) 수퍼 패밀리의 일원이라는 것이 알려졌다. 보다 생리학적으로 적당한 것은 아편유사물질 수용체는 인간을 포함한 많은 포유동물의 중추 및 말초 신경계를 통해 발견되었으며, 각각의 수용체의 변조는 원하는 그리고 원치않는 둘다의 신경성, 다르기는 하나, 생물학적 효과를 이끌어낼 수 있다는 것이 잘 수립되어 있는 사실이다.(D. S. Fries,"Analgesics", in Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W. O. Foye, T. L. Lemke, 및 D. A. Williams, Eds.; Williams 및 Wilkins : Baltimore, Md. , 1995; pp.247-269; J. V. Aldrich,"Analgesics", BurgeR1s Medicinal Chemistry 및 Drug Discovery, 5th Edition, Volume 3: Therapeutic Agents, JohnWiley & Sons,Inc., 1996, pp.321-441). 가장 최근의 문헌에서는, 아직 결정되지 않은 각각의 생리학적 반응과 함께, 아편유사물질 수용체의 서브 클래스의 헤테로이량체화의 가능성이 보고된 바 있다(Pierre J. M. Riviere 및 Jean-Louis Junien, "Opioid receptor: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pp.203-238).

아편유사물질 변조제에 대해 동정된 몇몇 생물학적 효과는 유용한 의약품을 이끌었다. 대부분의 중요한 것은 많은 중추적으로 작용하는 통증을 약화시키는 진통제 (예컨대 , 몰핀), 및 운동성을 조절하는 말초적으로 작용하는 뮤 작용제 (예컨대, 로페라마이드)로서 판매되는 뮤 아편유사물질 작용제 변조제이다. 현재, 선택적인 델타, 뮤, 및 카파 변조제, 및 결합된 서브타입 변조를 갖는 화합물의 임상적 유용성을 평가하기 위해 임상 연구가 계속되고 있다. 그러한 조사는 새로운 유용성을 갖는 제제 또는 최근 이용가능한 제제에 비하여 해로운 부작용을 최소화한 제제(몰핀에 대한 부작용의 예는 변비, 호흡 저하, 및 중독 가능성을 포함한다). 선택적 또는 혼합된 아편유사물질 변조제가 최근 평가되고 있는 몇몇 새로운 GI 부문은 다양한 지사 증후군, 운동 장애 (수술후 장폐쇄증, 변비), 및 내장 통증 (수술후 통증, 과민성 대장 증후군, 및 염증성 장질환)에 대한 잠재적 치료를 포함한다 (Pierre J. M. Riviere 및 Jean-Louis Junien, "Opioid receptor: Targets for newgastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pp.203-238).

아편유사물질 수용체가 동정된 것과 거의 동시에, 엔케팔린이 내생적 아편유사물질 리간드의 세트로서 동정되었다 (D. S. Fries,"Analgesics", in Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W. O. Foye; T. L. Lemke, 및 D. A. Williams, Eds.; Williams 및 Wilkins : Baltimore, Md. , 1995; pp.247-269). Schiller는 본래의 펜타펩티드 엔케팔린의 끝을 잘라 디 펩티드로 단순화하면 아편유사물질 활성을 보유하는 화합물 계열을 얻는다는 것을 발견했다(Schiller, P. WO 96/06855). 그러나 인용된 그러한 화합물의 한가지 가능한 단점은 그들의 고유한 불안정성의 가능성이다 (P. W. Schiller etal., Int. J. Pept. 단백질 Res. 1993,41 (3), pp.313-316).

보다 최근에, 헤테로방향성 또는 헤테로지방성 핵을 함유하는 아편유사물질 슈도펩티드의 계열이 개시되었으나, 이 계열은 실러 연구에서 기술된 것과 상이한 기능적 특성을 보임이 보고되었다(L. H. Lazarus et al., 펩티드s 2000, 21, pp. 1663-1671)

가장 최근에는, 몰핀의 관련 구조에 대한 연구에서 Wentland 등에 의해, 카복스아미도 유도체 몰핀 및 그의 유사체가 제조되었다 (M. P. Wentland etal., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 1717-1721; M. P. Wentiand etal., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 623-626). Wentland은 1차 카복스아미드를 갖는 몰핀 관련 구조의 페놀 부위에 대한 치환이 아편유사물질 수용체 및 카복스아미드에 따라, 동등한 활성에서 40 배 감소된 활성에 이르는 것을 발견했다. 또한 카복스아미드 상의 임의의 부가적인 N- 치환이 유의하게 원하는 결합 활성을 감소시킨다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 화합물은 이전에 개시된 바 없으며, 개선된 약제학적 특성을 제공함으로써 관련된 화합물을 넘어서는 이점을 제공하는 것으로 믿어진다.

아편유사물질 수용체 변조제, 작용제 또는 길항제는 다양한 포유동물의 질병 상태, 예를 들어 통증 및 지사 증후군과 같은 위장관 장애, 수술후 장폐쇄증 및 변비를 포함하는 운동성 장애, 및 수술후 통증, 과민성 대장 증후군 및 염증성 장질환을 포함하는 내장 질환의 치료 및 예방에 있어 유용할 것으로 기대된다.

본 발명의 목적은 아편유사물질 수용체 변조제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가적 목적은 아편유사물질 수용체 작용제 및 아편유사물질 수용체 길항제를 제공하는 것이다. 각각의 유형의 아편유사물질 수용체, 뮤, 델타 및 카파에 대해 선택적인 아편유사물질 수용체 리간드를 제공하는 것이 본 발명의 한 목적이다. 2 또는 3의 아편유사물질 수용체 유형, 뮤, 델타 및 카파를 동시에 변조하는 아편유사물질 수용체 리간드를 제공하는 것이 본 발명의 추가적 목적이다. 새로운 아편유사물질 수용체 변조제를 제조함에 있어 중간체로서 또한 유용한 특정한 즉석 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 하나의 목적이다. 아편유사물질 수용체에 의해 매개되는 증상을 치료하거나 완화하는 방법을 제공하는 것 또한 본 발명의 목적이다. 그리고, 아편유사물질 수용체 변조제로서 유용한 본 발명의 화합물을 포함하는 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 (I)의 아편유사물질 수용체 변조제 및 그의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 디아스테레오머 및 염를 제공한다 :

여기에서,

X는 O ; S; N(R¹⁴) ; 및 -(CR¹⁵R¹⁶)_m- 으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,

여기에서: m은 0 내지 2의 정수이며,

R¹⁴, R¹⁵, 및 R¹⁶는 수소, C₁ _- ₄알킬, 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 ; 단, R¹⁵ 또는 R¹⁶ 중 하나만이 C₁ _- ₄알킬, 또는 아릴이며 ;

X를 포함하는 환의 전체 중심 환 크기는 8 원 환 보다 더 크지 않을 것이고;

R¹은 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 인돌, 페닐,

로 구성되는 그룹으로부터 선택되며,

여기에서,

A-B는 N-C, C-N, N-N 및 C-C로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

D-E는 O-C, S-C, 및 O-N으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며 ;

R²²는 환 질소에 부착되는 치환체이고, 수소, C₁ _- ₄알킬 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며 ;

R²³은 수소, 할로겐, 아미노, 아릴, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 하이드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -C(O)-NH-CH(-R⁴⁰)-C(O)-NH₂와 같은 아미노산 잔기 및 C₁ _- ₆알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고{여기에서 상기 알킬은 하이드록시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₄알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, 아릴, (C₁ _-4)알킬아미노카보닐, 디(C_1-4)알킬아미노카보닐, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴옥시, 아릴(C_1-4)알콕시, 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환된다} ;

R⁴⁰은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐아미노, 디C₁ _- ₆알킬카보닐아미노, 아릴(C_1-6)알킬, 헤테로아릴(C_1-6)알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며 ;

여기에서 R¹이 벤즈이미다졸일 때, 상기 벤즈이미다졸은 할로겐, C₁ _- ₄알킬, 하이드록시, 하이드록시카보닐 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환되고, 단, R¹이 벤즈이미다졸이며, r, s 및 p가 0이고, n은 0 또는 1이며, L 은 0이고, R³, R⁴, R⁹, R¹² 및 R¹³ 이 모두 수소일 때, Ar은 (4-OH)페닐 또는 (4-OH-2,6-diMe)페닐이 아니며;

R²는 할로겐 및 페닐메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환되는 2가의 라디칼 -CH₂-CH₂-이거나,

의 2가의 라디칼의 그룹으로부터 선택되며,

여기에서 상기 라디칼 -CH₂CH₂-, b-1 및 b-2는 할로겐, 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, C_1-6알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고;

라디칼 b-3는 비치환되며;

R³ 및 R⁴는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고 ; 단, R³ 또는 R⁴ 중 하나만이 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;

R⁵ 및 R⁶는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고 ; 단, R⁵ 또는 R⁶ 중 하나만이 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며 ;

n 및 r은 0 내지 2의 정수이고 ;

L은 O, S, N(R²¹) 및 H₂로 구성되는 그룹으로부터 선택되며,

여기에서 R²¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ;

R⁷ 및 R⁸은 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며 ; 단, R⁷ 또는 R⁸ 중 하나만이 C₁ _- ₆알킬이고;

s는 0 내지 3의 정수이며;

R⁹는 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ;

R¹⁰ 및 R¹¹은 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며 ;단, R¹⁰ 또는 R¹¹ 중 하나만이 C₁ _- ₆알킬이고 ;

p는 0 내지 3의 정수이며;

R¹² 및 R¹³은 수소, C₁ _- ₆알킬, 포르밀, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₁ _- ₆알킬카보닐아미노, 디C₁ _- ₆알킬카보닐아미노, 아릴(C_1-6)알킬, 헤테로아릴(C_1-6)알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기에서 R¹² 및 R¹³이 C₁ _- ₆알킬로부터 선택될 때, R¹² 및 R¹³ 은 임의로 Ar에 융합될 수 있으며;

Ar은 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 상기 페닐은 적어도 하나에서 4 개까지의 Z 치환체로 치환되며, 상기 나프틸 또는 헤테로아릴은 1 내지 4 개의 Z 치환체로 임의로 치환되고;

Z는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH₂)_qC(W)R¹⁷, -(CH₂)_qCOOR¹⁷, -(CH₂)_qC(W)NR¹⁷R¹⁸, -(CH₂)_qNR¹⁷R¹⁸, -(CH₂)_qNR¹⁹C(W)R¹⁷, -(CH₂)_qNR¹⁹SO₂R¹⁷, -(CH₂)_qNR¹⁹C(W)NR¹⁷R¹⁸, -S(O)_qR¹⁷, -(CH₂)_qSO₂NR¹⁷R¹⁸, 및 -(CH₂)_qNR¹⁹CWR¹⁷로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환체이며;

여기에서 q는 0 내지 2의 정수이고;

W는 O, S, 및 NR²⁰으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며 ;

R¹⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, 헤테로사이클릴 (임의로 C₁ _- ₄알킬로 치환된다) 및 C₃ _- ₈사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 (여기에서 상기 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₈사이클로알킬은 임의로 C₁ _- ₄알킬로 치환되며, 여기에서 상기 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₈사이클로알킬 및 그의 C₁ _-4 알킬 치환체는 또한 하이드록시, 머캅토, C₁ _- ₄알콕시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₄알콕시카보닐, 아미노카보닐, C₁ _- ₄알킬아미노카보닐, 디(C_1-4)알킬아미노카보닐, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, 디(C_1-4)알킬아미노, 페닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환체로 임의로 치환될 수 있다) ; 단, R¹⁷이 헤테로사이클릴이고 N 원자를 포함할 때, 상기 헤테로사이클릴 환에 대한 결합점은 탄소 원자이며;

R¹⁸, R¹⁹ 및 R²⁰은 수소, C₁ _- ₆알킬, 및 C₃ _- ₈사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고 (여기에서 상기 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₈사이클로알킬은 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되고, 여기에서 상기 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₈사이클로알킬 및 그의 C₁ _- ₄알킬 치환체는 또한 하이드록시, 머캅토, C₁ _- ₄알콕시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₄알콕시카보닐, 아미노카보닐, C₁ _- ₄알킬아미노카보닐, 디(C_1-4)알킬아미노카보닐, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, 디(C_1-4)알킬아미노, 페닐 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있다) ;

R¹⁷ 및 R¹⁸ 이 하이드록시, 머캅토, C₁ _- ₄알콕시, 아미노 또는 C₁ _- ₄아미노로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이고, 동일한 치환체 그룹 상에 존재할 때, R¹⁷ 및 R¹⁸은 임의로 결합하여 5- 내지 8-원 환을 형성할 수 있고;

또한, R¹⁷ 또는 R¹⁸이 하이드록시, C₁ _- ₄알콕시, 아미노, 또는 C₁ _-4알킬아미노로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이면, R¹⁷ 및 R¹⁸은 임의로 Ar에 임의로 융합될 수 있고;

단, r, s 및 p가 0이고, n은 0 또는 1이며, L은 O이고 R³, R⁴, R⁹, R¹² 및 R¹³이 모두 수소이며, Ar이 하나의 Z를 갖는 페닐일 때, Z 치환체는 4-OH가 아니다.

본 발명은 화학식 (II)의 (라세미 및 에난티오머적으로 순수한) 아미노산 또는 유도체 및 질소 또는 산 보호된 그룹, 활성화된 에스테르, 그의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 디아스테레오머 및 염에 관련된다:

여기에서:

M¹ 및 M²는 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 디(C_1-6)알킬아미노 및 -NR³⁷R³⁸ 로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

여기에서 R³⁷ 및 R³⁸은 하이드록시, C₁ _- ₄알콕시, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, 머캅토, C₁ _- ₄알킬머캅토로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 ;

R³⁷ 및 R³⁸이 동일한 치환기 그룹 상에 존재할 때, R³⁷ 및 R³⁸ 은 임의로 결합하여 5- 내지 8-원 환을 형성할 수 있으며 ;

Y는 CH, 및 페닐 환의 1 또는 2의 CH 그룹(들)을 대체하는 1 또는 2의 질소 원자로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;

R³⁰ 및 R³¹은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 하이드록시 및 아미노로 임의로 치환되는 C_1-6알콕시, 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 ;

R³² 및 R³³은 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고 ;

k는 0 내지 2의 정수이며;

R³⁴는 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ;

R³⁵ 및 R³⁶은 수소, C₁ _- ₆알킬, -C(O)OR³⁷,-C(O)R³⁸ 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며 ;

여기에서 R³⁷은 C₁ _- ₆알킬 및 아릴(C_1-6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 ;

R³⁸은 C₁ _- ₆알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상체에 있어서 아편유사물질 수용체에 의해 변조되는 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 청구항은 통증 및 위장관 장애와 같은 야편유사물질 변조장애의 치료에 적합하하다. 본 발명의 화합물은 개선된 약학적 특성을 제공함으로써 관련된 화합물을 넘어서는 이점을 제공한다고 믿어진다. 바람직한 화합물의 추가적 구체예는 이하에서 제공된다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, X가 -(CR¹⁵R¹⁶)_m-인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, m이 1 내지 2의 정수인 이들 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, m은 1이다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R¹⁵ 및 R¹⁶이 각각 수소인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R¹이 a-1인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, A-B가 N-C 및 O-N으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, A-B는 N-C이다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R²²가 수소인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R²³이 페닐인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R²가 -CH₂CH₂- 및 b-1로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R³가 수소인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R⁴가 수소인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, n이 0 내지 1의 정수인 이들 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, n은 1이다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, r은 0인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, L은 O인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, s는 0인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R⁹가 수소 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R¹²가 수소 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이들 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, R¹²는 수소이다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R¹³이 수소 및 메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이들 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, R¹³은 수소이다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, p는 1인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, Ar은 페닐인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, Z는 하이드록시, C₁ _- ₆알킬, 및 -(CH₂)_qC(W)NR¹⁷R¹⁸로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체이며, r, s 및 p가 0이고, n은 0 또는 1이며, L은 O이고, R³, R⁴, R⁹, R¹² 및 R¹³ 이 모두 수소이며, Ar 하나의 Z를 갖는 페닐일 때, Z 치환체는 4-OH가 아닌 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, q는 0인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, W는 O인 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R¹⁷이 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R¹⁸이 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 바람직하게는, R¹⁷ 및 R¹⁸이 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 R¹⁷ 및 R¹⁸ 이 동일한 치환체 그룹 상에 존재할 때, R¹⁷ 및 R¹⁸ 은 임의로 결합하여 5- 내지 8-원 환을 형성하는 이들 화합물을 포함한다.

본 발명의 구체예는 하기 화학식 (II)의 화합물의 신규한, 구체적인 예 및 이에 제한되는 것은 아니나 Boc, Fmoc, 및 CBZ 보호된 화합물과 같은 관련된 N- 보호된 유도체, 및 이에 제한되는 것은 아니나 Me, Et, 및 벤질에스테르 및 하이드로숙신이미드 활성화된 에스테르 화합물과 같은 적당한 산 보호된 또는 활성화된 에스테르를 포함하며, 이들은 모두 아편유사물질 수용체, 인테그린 길항제 등에 대한 작용제/길항제의 합성을 위한 바람직한 핵심적인 중간체이다.

본 발명의 예시적 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다 :

여기에서, R¹, Z, R⁹ 및 R¹²는 하기:

로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 예시적 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물을 포함한다:

여기에서, R¹, Z, R⁹ 및 R¹²는 하기:

로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 예시적 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물을 포함한다 :

여기에서, R¹, Ar, Z, R¹² 및 R¹³은:

로부터 선택된다.

본 발명의 예시적 화합물은 화학식 (Id)의 화합물을 포함한다 :

여기에서, R¹, Z, R⁹ 및 R¹²는:

로부터 선택된다.

본 발명의 예시적 화합물은 화학식 (Ie)의 화합물을 포함한다 :

본 발명의 추가의 예시적 화합물은 아래에서 보여지는 화합물을 포함한다:

본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약으로의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염은 무독성의 "약제학적으로 허용되는 염" 으로 언급된다(Ref. International J. Pharm., 1986,33, 201-217; J. Pharm.Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). 그러나, 다른 염들이 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 있어서 유용할 수 있다. 대표적인 유기 또는 무기산은, 이에 제한되는 것은 아니나, 하이드로클로로산, 하이드로브롬산, 하이드로요오도산, 퍼클로로산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피오산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 대표적인 유기 또는 무기 염기는, 이에 제한되는 것은 아니나, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에텐디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연과 같은 염기 또는 양이온성 염을 포함한다.

본 발명은 이 발명의 화합물의 프로드록을 그의 범위 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 생체 내에서 요구되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료의 방법에 있어서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시될 수는 없으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 구체화된 화합물로 전환되는 화합물로의 다양한 장애의 치료를 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어,"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard,Elsevier, 1985에 기술되어 있다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 그에 따라 에탄티오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 2 이상의 키랄 센터를 갖는 경우, 그들은 추가적으로 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 그러한 이성체 및 그의 혼합물 모두는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 또한, 화합물의 일부 결정 형태는 동질 이상 및 본 발명 내에 포함되는 그러한 것으로서 존재할 수 있다. 또한, 일부 화합물은 물과 함께(즉, 하이드레이트) 또는 통상적인 유기 용매로 용매화합물을 형성할 수 있으며, 그러한 용매화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 여겨진다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물에 증가를 주는 경우, 이들 이성체는 분취 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다.

화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개별적인 에난티오머는 에난티오머특이적 합성 또는 분해에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-d-타르타르산과 같은 광학적 활성 산으로의 염 형성에 의해 디아스테레오머의 쌍의 형성과 같은, 표준적인 기술에 의해 그들의 컴포넌트 에난티오머로 분해될 수 있으며, 자유 염기의 분획적 결정화 및 재형성이 뒤따른다. 화합물은 또한 디아스테레오머성 에스테르 또는 아미드의 형성에 의해 분해될 수 있으며, 키랄 보조물의 크로마토그래피적 분리 및 제거가 뒤따른다. 다르게는, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분해될 수 있다.

본 발명의 화합물의 임의의 제조 과정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감한 또는 반응적인 그룹을 보호하는 것이 필요 및/또는 요구될 수 있다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 것들과 같은 통상적인 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 이용하여, 편리한 그 후의 단계에서 제거될 수 있다.

분자 내의 특정한 위치에서의 임의의 치환 또는 변형의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 그의 정의에 의존하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 여기서의 이들 방법 그 자체 뿐만 아니라 당업계에 공지된 기술에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

본 개시를 통해 이용된 표준적인 명명법 하에서, 지정된 측쇄의 말단 부분은 첫번째로 기술되며, 결합점을 향해 인접한 기능기가 뒤따른다. 따라서, 예를 들어,"페닐C₁-C₆알킬아미노카보닐C₁-C₆알킬" 치환체는 화학식

의 그룹으로 언급된다.

여기에서 그려거나 명명된 2가의 치환체는 좌에서 우의 기본적 구조로 읽힌다.

본 발명을 기술하는데 이용된 용어는 통상적으로 사용되며, 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 다른 의미를 가질 수 있는 용어는 이후에서 기술되어 있다. 이들 정의는 특정한 예에서 다른 방식으로 제한되지 않는다면, 개별적으로 또는 큰 그룹의 일부로서, 본 상세한 설명을 통하여 그들이 사용되는 용어로서 정의된다.

"독립적으로" 선택된 치환체는 치환체들이 상이할 수 있는 치환체의 그룹을 의미한다. 그러므로, 여기에서 탄소 원자의 지정된 숫자는(예컨대,C₁ _-8) 알킬 또는 사이클로알킬 부분에서의 또는 알킬이 그것의 앞의 뿌리로서 나타나는 더 큰 치환체의 알킬 부분에의 탄소 원자의 숫자를 독립적으로 말하는 것이다.

다른 방식으로 특정하지 않는다면, 용어 "알킬"은 1-8의 수소 치환된 탄소 원자 또는 수소 치환된 그리고 플루오로 치환된 탄소 원자의 혼합물로 오로지 구성되는 포화 직쇄 또는 측쇄를 말하며, 여기에서 각각의 탄소 원자 상에는 1-3의 플루오르 원자가 있을 수 있으며, 플루오르 원자의 총 수는 3을 넘지 않고, 탄소 원자의 총 수는 8을 넘지 않도록 제공되고; 바람직하게는, 1-6의 수소 치환된 탄소 원자 또는 수소 치환된 그리고 플루오로 치환된 탄소 원자이며, 여기에서 각각의 탄소 원자 상에는 1-3의 플루오르 원자가 있을 수 있으며, 플루오르 원자의 총 수는 3을 넘지 않고, 탄소 원자의 총 수는 6을 넘지 않도록 제공되며 ; 가장 바람직하게는, 1-4의 수소 치환된 탄소 원자 또는 수소 치환된 그리고 플루오로 치환된 탄소 원자이며, 여기에서 각각의 탄소 원자 상에는 1-3의 플루오르 원자가 있을 수 있고, 플루오르 원자의 총 수는 3을 넘지 않고, 탄소 원자의 총 수는 4를 넘지 않도록 제공된다. 용어 "알콕시" -O-알킬을 말하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다. 용어 "하이드록시알킬"은 여기에서 알킬 쇄가 화학식 HO-알킬의 하이드록시 라디칼로 끝나는 라디칼을 말하며, 여기에서 알길은 위에서 정의한 바와 같다. 알킬 쇄는 알킬 쇄 내에 또는 말단 탄소 원자 상에 임의로 치환될 수 있다.

용어 "사이클로알킬"은 3-8의 수소 치환된 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 알킬 환 또는 9 또는 10의 수소 치환된 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 불포화된 비사이클릭 환을 말한다. 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 포함한다.

용어 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 원이 N, O 또는 S 원자이고, 임의로 추가적인 N,O 또는 S 원자를 갖는 5 또는 6 원을 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 환; 적어도 하나의 원이 N,O 또는 S 원자이고, 임의로 추가적인 N, O, 또는 S 원자를 포함하는, 9 또는 10 원을 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 비사이클릭 환을 말한다. 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 파라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 또는 피페라지닐을 포함한다.

용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 그룹을 말한다.

용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 원이 N, O 또는 S 원자이고 임의로 추가적인 N, S 또는 O 원자를 포함하는 5 또는 6원을 포함하는 방향족 모노사이클린 환 시스템; 적어도 하나의 원이 N, O 또는 S 원자이고 임의로 추가적인 N, S 또는 O 원자를 포함하는 9 또는 10 원을 갖는 방향족 비사이클릭 환을 말한다. 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조 [b] 티에닐, 퀴롤리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐을 포함한다.

여기에서 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 치환체 용어의 일부로서 사용된다(예컨대, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 등 ). 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C₁ _- ₆알킬,C₁ _- ₆알콕시, 및 니트로로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며; 더불어, 아릴 또는 헤테로아릴은 또한 하나의 페닐 그룹(이는 할로겐, 하이드록시, 시아노,C₁ _- ₆알킬,C₁ _- ₆알콕시, 및 니트로로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 상의 치환체는 다른 방식으로 구체화되지 않는다.

용어 "알킬","아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 그것의 접두 어근이 치환체의 이름으로 나타날 때(예컨대, 헤테로아릴(C₁ _-6)알킬), "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴"에 대해 상기 주어진 이들 제한을 포함하는 것으로서 해석될 수 있다. 탄소 원자의 지정된 수는 (예컨대, C₁ _-6) 알킬 또는 사이클로알킬 부분 내의 탄소원자의 수 또는 알킬이 그것의 접두 어근으로서 나타나는 더 큰 치환체의 알킬 부분을 독립적으로 말한다.

용어 "할로겐"은 요오드, 브롬, 클로라이드 및 플루오르를 포함할 것이다.

여기에서 사용된, 용어 "대상체"는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.

여기에서 사용된, 용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되어지는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함한다.

여기에서 사용된, 용어 "조성물"은 특정한 양의 특정된 성분의 배합에 의해, 직접 또는 간접적으로 만들어지는 임의의 산물 뿐만 아니라, 특정된 양으로 특정된 성분을 포함하는 산물을 포함하는 것으로 여겨진다.

본 발명의 신규한 화합물은 유용한 아편유사물질 수용체 변조제이다. 특히, 특정 화합물은 통증 및 위장관 장애와 같은 증상의 치료 또는 완화에 있어 유용한 아편유사물질 수용체 작용제이다. 통증의 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 중추적으로 매개되는 통증, 말초적으로 매개되는 통증, 구조 조직 또는 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질환 관련 통증, 신경병증 통증 및 급성 손상, 외상 또는 수술에 의해 야기된 급성 통증 및 신경병증 통증 증상, 당뇨병성 말초 신경병증, 헤스페스-후 신경통, 삼차 신경통, 발작후 통증 증후군에 의해 야기되는 만성 통증 또는 군발성 또는 편투통를 토함하여 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다. 위장관 장애의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 지사 증후군, 수술후 장폐쇄증 및 콘시티페이션(consitipation)과 같은 운동 장애, 및 내장 통증을 포함하는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 통증 및 위장관 장애와 같은 증상의 치료 또는 완화에 있어 유용한 아편유사물질 수용체 작용제이다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는 이 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여에 대해, 또는 흡입법 또는 통기법에 의한 투여에 대해; 정제, 환제, 캡슐제, 분제, 과립제, 멸균 비경구 용액제 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플제, 자동주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여량 형태이다. 다르게는, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합산 형태로 존재할 수 있다; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육 주사에 대해 데포 제제로 제공되도록 개조될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조함에 대해, 주요한 활성화합물은 약제학적 담체, 예컨대, 옥수수 녹말, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그테슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검과 같은 통상적인 정제화 성분, 및 예컨대, 물과 같은 약제학적 희석제와 혼합하여, 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 프리포뮬레이션을 형성한다. 이들 프리포뮬레이션 조성물을 균질한 것으로서 언급할 때, 이는 활성성분이 조성물에 고르게 분산되어 있어, 조성물이 그러한 정제, 환제 및 캡슐제로부터 동등하게 효과적인 투여량 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다. 이후, 이 고체 프리포뮬레이션 조성물은 5 내지 약 1000 mg 의 본 발명의 활성성분을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 투여량 형태내로 세분될 수 있다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 연장된 작용의 이점을 주는 투여량 형태를 제공하기 위해 다른 방식으로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자의 것은 전자의 것을 덮는 형태이다. 두 성분은 위에서의 분해를 저해하고 내부의 성분이 십이지장을 완정하게 통과하거나 방출을 지연시키도록 제공하는 장용 층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 그러한 장용 층 또는 피복에 대해 사용될 있으며, 그 물질은 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 함께 많은 폴리머성 산을 포함한다.

본 발명의 신규한 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의한 투여에 대해 포함될 수 있는 액제 형태는, 수용액제, 적합하게 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁제, 및 목화씨 유, 참깨 유, 코코넛 유 도는 피넛 유와 같은 식용 유 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 갖는 향미된 유액을 포함한다.

수성 현탁제에 대한 적합한 분산 또는 현탁 제제는 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 또는 천연 검을 포함한다.

본 발명에 기술된 통증 또는 위장관 장애를 치료하는 방법은 또한 여기에서 정의된 임의의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 5 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 500 mg의 화합물을 함유할 수 있으며, 선택된 투여의 방식에 대해 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 이에 제한되는 것은 아니나, 결합제, 현탁 제제, 윤활제, 향미제, 감미제, 보존제, 염료 및 코팅제를 포함한다. 경구투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캡슐제(각각 즉시 방출, 정기 방출 및 서방제를 포함한다), 과립제 및 분제와 같은 고체 형태, 및 용액제, 시럽, 엘릭시르제, 유제 및 현탁제와 같은 액제 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액제 , 유제 및 현탁제를 포함한다.

이롭게는, 본 발명의 화합물은 단일의 일일 투여량으로 또는 일일 2, 3, 4 회의 분할된 투여량으로 투여될 수 있는 총 일일 투여량으로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통한 또는 경피적 피부 패치를 통한 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 투여량 투여는 물론 투여량 요법을 통해 간헐적이기 보다는 지속적일 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로의 경구 투여에 대해, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색체 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는, 제한 없이, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕괴제는, 제한 없이, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.

액제 형태는 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로스 등과 같은 합성 및 천연 고무과 같은 적합하게 향미된 현탁 또는 분산 제제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대해서는, 멸균 현탁엑 및 용액제가 바람직하다. 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장성 제제는 정맥 투여가 요구될 때 사용된다.

본 발명의 화합물은 소 단일라멜라 비히클, 대 단일라멜라 비히클 및 다층라멜라 비히클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 도는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 포스포리피드로부터 형성될 수 있다.

본 발명은 아편유사물질 수용체에 의애 변조되는 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 구체예는 통증 또는 위장관 장애 또는 아편유사물질 수용체에 의해 변조되는 임의의 기타 장애를 치료하는 방법이다.

그러므로 본 발명은 치료학적 유효량으로 여기에서 정의된 임의의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 아편유사물질 수용체 변조제와 같은 본 화합물의 사용을 위한 방법을 제공한다. 화합물은 이에 제한되는 것은 아니나 경구, 비강, 설하, 안구, 경피, 직장, 질 및 비경구(즉, 피하, 근육내, 진피내, 정맥내 등)을 포함하는 투여의 임의의 통상적인 경로에 의해 치료를 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다.

본 화합물 또는 그의 약제학적 조성물의 사용을 위한 치료학적 유효량은 평균적인(70 kg) 인간에 대해 일일 약 0.001 mg 내지 약 1,000 mg, 특히 약 0.1 mg 내지 약 500 mg 또는, 보다 특히 약 1 mg 내지 약 250 mg 의 활성 성분의 투여량 범위를 포함한다.

경구 투여에 대해, 약제학적 조성물은 바람직하게는 투여되는 대상체에 증상에 따른 조정을 위한 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성화합물을 함유하는 정제 형태인 것이 바람직하다.

이롭게는, 본 발명의 화합물은 단일의 일일 투여량으로 또는 일일 2, 3, 4회의 분할된 투여량으로 투여될 수 있는 총 일일 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 활성 화합물 또는 그의 약제학적 조성물에 대한 치료학적 유효 투여량은 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 쉽게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화하붐ㄹ, 투여의 방식, 제제의 위력, 및 질환 상태의 발전에 따라 변화할 수 있을 것이다. 또한, 대상체의 나이, 체중, 식이 및 투여의 시간을 포함한, 치료되는 특정 대상체에 관련된 인자는 적당한 치료적 수준에 투여량을 조절할 필요를 만들 것이다. 환자에 있어서 약물의 투여량은 환자의 혈액 내의 약물 수준을 관찰함과 같은 당업계에 공지된 통상적인 수단에 의해 관찰할 수 있다. 아편유사물질 수용체 변조제로서 본 발명의 화합물이 그를 필요로 하는 대상체에게 요구되는 경우 언제든 상기 조성물 및 투여량 요법에 의해 또는 당업계에 수립된 이들 조성물 및 투여 요법에 의해 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다.

본 발명을 기술하는데 사용된 용어는 통상적으로 사용되는 것이며 당업자에게 알려져 있다. 여기에서 사용된 바대로, 하기 약어는 표시된 의미를 갖는다:

DMF = N, N-디메틸포름아미드

CBZ = 벤질옥시카보닐

BOC = t-부틸옥시카보닐

TFA = 트리플루오로아세트산

TMSI = 트리메틸실릴 아이오다이드

EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

HOBT = 1-하이드록시벤즈오트리아졸

NMM = N-메틸모폴린

DCM = 디클로로메탄

DPPF = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트

DIPEA = 디이소프로필에틸아민

일반적 합성 방법

본 발명의 대표적인 화합물은 하기 기술된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있으며, 하기 반응식에 설명되어 있다. 반응식은 설명이므로, 본 발명이 표현된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 간주되어서는 안될 것이다. 반응식 내에서 사용된 다양한 시작 물질의 준비는 당업자의 기술 내에 있다.

반응식 A

본 발명의 특정 헤테로사이클릭 중간체는 하기 반응식 A에서 개략된 과정에 따라 제조될 수 있다.

보다 상세하게는, 상업적으로 이용가능하거나 과학 문헌에서 보고된 프로토콜에 의해 제조되어 이용가능한 화학식 A-1의 카복실산을 표준 카보디이미드 결합 조건을 이용하여 상업적으로 이용가능하거나 과학 문헌에서 보고된 프로토콜에 의해 제조되어 이용가능한 화학식 H-D-N(R²²)-C(=NH)-R²³의 아민과 결합시켜, 화학식 A-2의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기에서 D는 O 및 N로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

그 후, D 가 O 일 때 순수하게, 또는 D은 N일 때 크실렌과 같은 적합한 용매 중에서 가열하면서 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 A-2의 화합물을 화학식 A-3의 화합물로 폐환화시킨다.

그 후, 사용된 특정한 보호기에 대해 적합한 당업자에게 공지된 조전을 이용하여 화학식 A-3의 화합물 중의 보호기를 제거했다. 예를 들어, BOC 보호기가 사용된 경우, 이는 TFA의 처리에 의해 제거한 반면, CBZ 보호기가 사용된 때에는 이는 TMSI의 처리에 의해 제거했다.

다르게는, 상기 기술된 동일한 표준 카보디이미드 결합 조건을 이용하여 화학식 A-1의 화합물을 화학식 NH₂CH₂C(O)R²³의 아민과 결합시켜 화학식 A-6의 화합물을 얻었다.

크실렌과 같은 적합한 용매 중에서 암모늄 아세테이트의 존재 하에서 가열될 때, 화학식 A-6의 화합물을 폐환화하여 화학식 A-7의 이미다졸릴 화합물을 얻었으며, 이는 상기 기술된 바와 같이 또는 CBZ 보호기에 대해 대안적인 Pd 및 H2로의 수소화분해를 통해 탈보호화될 수 있으며, 화학식 A-8의 화합물을 얻을 수 있다.

다르게는, 화학식 A-9의 옥사졸릴 화합물을 POCl₃와 같은 시약으로 화학식 A-6의 중간체를 처리하여 제조할 수 있다.

상기 기술된 탈보호로 화학식 A-11의 화합물을 얻었다.

최종적으로, 화학식 A-6의 중간체를 라웨슨 시약으로 처리하여 화학식 A-5의 상응하는 티오케톤으로 전환시킬 수 있다.

그 후, 화학식 A-5의 티오케톤을 아세트산 중에서 가열하면서 폐환화하여 화학식 A-10의 티오아졸 화합물을 제공할 수 있다. 상기 기술된 탈보호로 화학식 A-12의 화합물을 얻었다.

반응식 B

본 발명의 특정 헤테로사이클릭 중간체는 하기 반응식 B에서 개략된 과정에 따라 제조될 수 있다.

보다 상세하게는, 화학식 B-3의 피라졸릴 중간체는 첫째 화학식 A-1의 화합물을 화학식 B-1의 β-디케톤으로 전환함으로써 제조할 수 있다. 이 전환은 Tetrahedron 1992,48, 8007-8022에서의 아미노산 유형 기질에 대해 보여진 반응의 시리즈를 통해 수행할 수 있다.

그 후, 화학식 B-1의 β-디케톤을 가열하는 동안 아세트산과 같은 적당한 산 중에서 폐환화하여 화학식 B-2의 피라졸릴 중간체를 제공할 수 있다. 상기 나타낸 탈보호로 화학식 B-3의 표적 중간체를 얻을 수 있다.

반응식 C

본 발명의 특정 헤테로사이클릭 중간체는 하기 반응식 C에서 개략된 과정에 따라 제조될 수 있다.

보다 상세하게는, 화학식 C-5 및 C-7의 이미다졸릴 중간체는 첫째, Et₃N과 같은 아민의 존재 하에서 (EtO)₂P(O)CN과 같은 시약으로 산을 반응시켜 화학식 A-1의 카복실산을 화학식 C-1의 니트릴로 전환하여 제조할 수 있다.

아실 니트릴은 적당한 팔라듐 촉매의 존재 및 또한 AcOH과 같은 산의 존재 중에서 수소화 조건을 겪게 하여 화학식 C-2의 아민으로 환원될 수 있다.

그 후, 화학식 C-2의 일차 아민을 화학식 RCHO의 알데히드로 처리함과 같은 표준 조건을 이용하여 환원적으로 알킬화시키고, NaB(OAc)₃H와 같은 환원제로 처리하여 화학식 C-3의 화합물을 얻었다.

그 후, 화학식 C-3의 화합물을 화학식 EtOC(NH)R23의 이미데이트 화합물로 반응시켜 화학식 C-4의 이미다졸릴 화합물로 폐환화한다.

반응식 A에서 나타낸 탈보호로 화학식 C-5의 화합물을 제공한다.

다르게는, 화학식 C-2의 화합물을 화학식 EtOC(NR²²)R23의 이미데이트 화합물로 폐환화시켜 화학식 C-6의 화합물을 제공한다.

반응식 A에서 나타낸 탈보호로 화학식 C-7의 화합물을 제공한다.

반응식 D

본 발명의 특정 헤테로사이클릭 중간체는 반응식 D에서 개략된 과정에 따라 제조될 수 있다.

보다 상세하게는, 화학식 D-5의 특정한 옥사디아졸 중간체는 첫째, 화학식 A-1의 카복실산 화합물을 EDC와 같은 카보디이미드 결합 시약을 이용하여 암모니아와 결합시켜 화학식 D-1의 일차 아미도 화합물을 제조함으로써 제조할 수 있다.

그 후, 화학식 D-1의 화합물을 Et3N과 같은 아민의 존재 중에서 화학식 Cl₃C(O)Cl의 시역으로 처리하여 화학식 D-2의 니트릴을 얻는다.

그 후, 화학식 D-2의 니트릴을 하이드록실 아민과 같은 시약과 반응시켜 화학식 D-3의 화합물로 전환시킨다.

그 후, 화학식 D-3의 화합물을 첫째, 화학식 R²³C(O)Cl의 산 클로라이드로 반응시키고, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 중에서 가열함으로써 순차적인 모양으로 화학식 D-4의 옥사디아졸로 폐환화시킨다.

반응식 A에서 나타낸 탈보호는 화학식 D-5의 화합물을 제공한다.

다르게는, 화학식 D-8의 피롤 중간체는 화학식 A-1의 화합물을 화학식 D-6의 알데히드로 환원하여 제조할 수 있다. 이 전환은 EDC와 같은 결합 시약의 존재 하, 및 HOBT와 같은 결합 부가제의 존재 하에서 산을 N-메틸메톡실아민으로 처리하고, LAH와 같은 환원제로 생성된 중간체를 환원시켜 단계적 방식으로 이루어질 수 있다.

그 후, 화학식 D-6의 화합물은 촉매의 존재 하에서 화학식 CH=CH-C(O)R²³의 불포화 케톤으로 알데히드를 처리함으로써 D-7의 디케토 화합물로 전환될 수 있다.

그 후, 화학식 D-7의 디케토 화합물을 AcOH과 같은 산 중에서 가열함으로써화학식 R22-NH2의 아민과 함께 폐환화하여 화학식 D-8의 피롤릴 화합물을 얻는다. 반응식 A에서 나타낸 탈보호는 화학식 D-9의 화합물을 제공한다.

피롤릴 중간체의 또다른 유형, 화학식 D-14의 화합물은, 화학식 D-6의 화합물을 그리나드 시약과 반응시켜 제조될 수 있으며, 생성된 알콜 중간체를 산화시켜 화학식 D-10의 화합물을 제공한다.

그 후, 화학식 D-10의 메틸 케톤을 화학식 R²³C(O)H의 알데히드로 알돌 축합시킨 후, 물을 제거하여 화학식 D-11의 화합물을 제공한다..

그 후, 화학식 D-11의 화합물을 화학식 D-12의 화합물로의 3 단계 전환을 겪게한다. 첫째, 화학식 D-11의 화합물을 염기의 존재 하에서 니트로메탄과 같은 음이온의 시약으로 미챌 반응을 겪게한다. 그리고나서, 생성된 중간체를 염기와 반응시키고, 이어서 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜성 용매로 중단시켜 화학식 D-12의 화합물을 제공한다.

그 후, 화학식 D-12의 화합물을 화학식 R22-NH2의 아민의 존재 하에서 AcOH와 같은 산 중에서 가열하면서 폐환화하여 화학식 D-13의 화합물을 얻었다. 반응식 A에서 나타낸 탈보호는 화학식 D-14의 화합물을 제공한다.

피롤릴 중간체 D-8 및 D-14을 주는 반응식 D 중에 개시된 모든 화합물은 문헌에 보다 완전하게 개시된다(J. Med. Chem.2000,43,409-419).

반응식 E

본 발명의 특정 헤테로사이클릭 중간체는 하기 반응식 E 에서 개략된 과정에 따라 제조될 수 있다.

보다 상세하게는, 가열되는 동안 암모늄 아세테이트와 같은 시약의 존재 하에서, 또한 AcOH와 같은 산의 존재 하에서 화학식 D-6의 화합물을 화학식 R²³C(O)C(O)R²³의 디케토 화합물과 반응시켜 화학식 E-1의 화합물을 얻어 화학식 E-2의 이미다졸릴 중간체를 제조할 수 있으며, 여기에서 R²³ 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 반응식 A에서 나타낸 탈보호는 화학식 E-2의 화합물을 제공한다.

반응식 F

본 발명의 특정 카복실산 중간체는 하기 반응식 F에서 개략된 과정에 따라 제조될 수 있다.

보다 상세하게는, 화학식 F-1의 메틸 에스테르는 Et₃N과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 (CF₃SO₂) ₂NC₆H₅ 의 시약으로 처리하여 그것의 상응하는 트리플레이트로 전환되어 화학식 F-2의 화합물을 제공할 수 있다.

그 후, 화학식 F-2의 트리플레이트는 Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 또한 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재, 또한 DPPF와 같은 시약의 존재 하에, DMF와 같은 용매 중에서 일산화탄소 가스로 처리하여 화학식 F-3의 카복실산으로 전환될 수 있다.

그 후, 화학식 F-3의 산을 HOBT와 같은 결합 부가제의 존재 하에서 PyBOP와 같은 결합 시약을 이용하여 표준 펩티드 결합 조건 하에서 화학식 HNR¹⁷R¹³의 아민으로 결합시킨 후, 수성 THF 등과 같은 수성 용매 중에서 LiOH와 같은 염기로 메틸 에스테르를 가수분해시켜 표적 중간체 화학식 F-4의 화합물을 얻는다.

화학식 F-4의 화합물은 이후 반응식에서의 것과 같이 사용될 수 있거나 당업자에게 알려진 그리고 이후 반응식에서 사용되는 표준적인 표준 조건을 이용하여 탈보호될 수 있다.

반응식 G

본 발명의 특정한 카복실산 중간체는 하기 반응식 G에서 개략된 과정에 따라 제조될 수 있다.

화학식 G-1의 카복실산 화합물을 NaH과 같은 염기의 존재 하에서 알킬 아이오다이드 또는 벤질브로마이드와 같은 친전자성 시약과 반응시켜 화학식 G-2의 치환된 옥시 화합물을 얻는다.

그 후, 화학식 G-2의 화합물을 NaH과 같은 염기의 존재 하에서 추가로 화학식 R¹²I의 화합물과 같은 친전자성 시약과 반응시켜 화학식 G-3의 중간체를 얻는다.

화학식 G-3의 화합물은 이후 반응에서의 것과 같이 사용될 수 있거나 또는 당업자에게 공지된 그리고 이후 반응식에서 사용된 표준 조건을 이용하여 탈보호할 수 있다.

반응식 H

본 발명의 특정한 표적 화합물은 반응식 H에서 개략된 과정에 따라 제조될 수 있다.

반응식 H

보다 상세하게는, EDC 또는 PyBop와 같은 결합 시약의 존재, HOBT와 같은 결합 부가물의 존재와 같은 표준 펩티드 결합 조건 하에서 화학식 H-1의 중간체를 화학식 H-2의 카복실산과 결합시켜 화학식 H-3의 화합물을 제공하여 본 발명의 특정한 화합물을 제조할 수 있으며, 이의 합성은 다양한 R1 치환체에 대한 이전의 반응식에 기술되어 있다.

화학식 H-3의 화합물은 라웨슨 시약으로 처리하여 화학식 H-4의 표적 화합물을 제공할 수 있으며, 이후 NH₂R²¹의 아민과 반응하여 추가적으로 화학식 H-6의 표적 화합물을 제공할 수 있다.

다르게는, 화학식 H-3의 화합물은 염수와 같은 환원제로 환원시켜 화학식 H-5의 표적 화합물을 제공할 수 있다.

*반응식 I

본 발명의 특정한 표적 화합물은 하기 반응식 I에서 개략된 과정에 따라 제조될 수 있다.

보다 상세하게는, 화학식 I-1의 화합물을 TFA, HCl 등과 같은 산으로 처리하여 탈보호시켜 화학식 I-2의 화합물을 얻을 수 있다.

화학식 I-2의 화합물은 이전에 기술된 표준 펩티드 결합 조건 하에서 아민과 추가로 결합하여 화학식 I-3의 화합물을 제공할 수 잇다.

화학식 I-3의 화합물의 탈보호는 피페리딘과 같은 염기로 화합물을 처리하여 화학식 I-4의 화합물을 수득할 수 있다.

화학식 I-4의 화합물은 화학식 RC(O)Cl의 산 클로라이드 또는 화학식 RC0₂C(O)R^'의 언하이드라이드와 같은 적당한 시약으로 추가로 아실화하여 화학식 I-5의 화합물을 얻을 수 있으며, 여기에서 R¹²는 아실 그룹이다. 다르게는, 화학식 I-4의 화합물은 NaB(OAc)₃H와 같은 환원제의 존재 하에서 화학식 RCHO의 알데히드로 환원적으로 알킬화시켜 화학식 I-5의 화합물을 얻을 수 있으며, 여기에서 R¹²는 알킬 그룹이다.

반응식 J

본 발명의 특정한 표적 화합물은 하기 반응식 J에 개략된 과정에 따라 제조될 수 있다.

보다 상세하게는, 화학식 J-1의 화합물(여기에서 Z는 CN)은 당업자에게 공지된 표준 수소화 조건을 이용하여 화학식 J-2의 화합물로 환원될 수 있다.

화학식 J-2의 화합물을 화학식 RC(O)Cl의 산 클로라이드로 반응시켜 추가로 기능화하여 화학식 J-3의 아실화된 아미노 화합물을 제공할 수 있다(여기에서 Y는 CO이고 하나의 메틸렌이 있다).

다르게는, 화학식 J-2의 화합물은 화학식 RSO₂Cl의 설포닐 클로라이드로 반응시켜 화학식 J-3의 설폰아미드를 어을 수 있다(여기에서 Y는 S0₂ 이고 하나의 메틸렌이 있다).

다르게는, 여기에서 Z는 아미노이고, 화학식 J-1의 화합물은 그 후 화학식 RC(O)Cl의 산 클로라이드로 반응시켜 추가로 기능화하여 화학식 J-3의 아미노 화합물을 제공할 수 있다( 여기에서 Y는 CO이고 메틸렌은 없다). 다르게는, 화학식 J-1의 화합물은 화학식 RS0₂Cl의 설포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 J-3의 설폰아미드를 제공할 있다(여기에서 Y 는 S0₂ 이고 메틸렌은 없다).

반응식 K

본 발명의 특정한 표적 화합물은 하기 반응식 K에 개략된 과정에 따라 제조할 수 있다.

보다 상세하게는, 화학식 K-1의 화합물을 당업자에게 공지된 표준 탈보호 조건을 이용하여 탈보호시켜 화학식 K-2의 화합물을 얻을 수 있다.

화학식 K-2의 화합물을 화학식 RC(O)Cl의 산 클로라이드 또는 화학식 RC0₂C(O)R¹의 언하이드라이드와 같은 적당한 시약으로 추가로 아실화하여 화학식 K-3의 화합물을 제공할 수 있고, 여기에서 R¹²는 아실 그룹이다. 다르게는, 화학식 K-2의 화합물은 NaB(OAc)₃H과 같은 환원제의 존재 하에서 화학식 RCHO의 알데히드로 환원적으로 알킬화시켜 화학식 K-3의 화합물을 얻을 수 있으며, 여기에서 R¹²는 알킬 그룹이다. 이전에 기술된 탈보호는 화학식 K-4의 화합물을 제공한다.

반응식 L

본 발명의 특정 중간체 화합물은 하기 반응식 L에 개략된 과정에 따라 제조될 수 있다.

보다 상세하게는, 화학식 L-3 및 L-5의 특정 중간체는 이에 제한되는 것은 아니나 화학식 L-1에 의해 대표되는 상업적으로 입수가능한 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드의 이에 제한되는 것은 아니나 화학식 A 및 B의 화합물에 의해 대표되는 헤테로아릴 또는 아릴 보론산과의 스즈키 결합에 의해 제조되어 각각 화학식 L-2 또는 L-4의 화합물을 제공할 수 있다. 유사한 방식으로, 화학식 L-2 또는 L-4의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 수소화 조건을 이용하여 환원되어 중간체 L-3 및 L-5를 제공할 수 있다.

나타낸 일반적 합성 반응식 및 기술된 중간체를 이용하고, 적당한 시작 물질 및 반응 조건을 어떻게 해야하는지 아는 당업자가 변화시킴으로써, 본 발명의 화합물을 이에 따라 합성할 수 있을 것이다.

아편유사물질 수용체 변조제로서 유용한 화합물을 제공한다.

특이적 합성의 예

본 발명의 대표적인 특이적 화합물은 제한이 아니라 설명의 방식으로 제한되는 하기 실시예에 따라 제조될 수 있다. 임의의 반응에 있어서 얻어진 수득율을 최적화 하려는 시도는 하지 않았다. 당업자는 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약에서 통상적인 변형을 통해 그러한 수득율을 어떻게 증가시키는지 알고 이을 것이다.

다른 방식으로 나타내지 않는다면, ¹H NMR은 Bruker AC-300 기계로 계속된다. 질량 분광 분석은 피슨(Fisons) 기계(Hewlett-Packard HPLC driven electrospray MS instrument)상에서 수행되었다.

핵심 중간체 및 선택된 예시 화합물의 제조

실시예 1

3-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린

A. 3-(2-옥소-2- 페닐 - 에틸카바모일 )-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카복실산 t-부틸 에스테르

3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2,3-디카복실산-2-t-부틸 에스테르 (2.77 g, 10mmol) 및 2-아미노-1 페닐-에탄온 (1.71 g, 10mmol), 및 HOBT (1-하이드록시벤조-트리아졸) (2.70 g, 20mmol)을 디클로로메탄 (100ml) 중에서 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, (4-디메틸아미노-부틸)-에틸-카보디이미드 (2.29 g, 12mmol)를 가하고, 뒤이어 NMM (N-메틸- 모폴린) (1.31 g, 13mmol)를 가했다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 데웠다. 72시간 후, 반응 혼합물을 물로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO₃, 2N 스트르산 및 NaHCO₃로 연속적으로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조, 여과 및 농축시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득했다. 액체 크로마토그래피(LC)는 화합물이 86% 순수(214nm)함을 나타냈고, 이는 추가의 정제없이 사용되었다.

B. 3-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카복실산 t-부틸 에스테르

상기 단계 A에서 제조된 산물(3.55g, 9mmol), NH₄OAc(암모늄 아세테이트)(20.8g, 270mmol) 및 AcOH(아세트산)(30ml)를 실온에서 합하고, 반응 혼합물을 약 3시간 동안 증기조 상에서 데웠다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아이스 슬러리 혼합물(400 g) 내로 부었다. 이 혼합물에 농축된 암모늄 하이드록사이드 (50 mL) 및 에틸 에테르를 가했다. 층을 분리하고, 수성상을 에틸 에테르의 세컨드 부분으로 세척했다. 유기상을 합하여, MgS0₄상에서 건조, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 포말을 수득했다. 이 샘플을 분취 HPLC에 의해 정제하여 정제된 표제 화합물을 흰색 분말로서 얻었다. 샘플을 표시한 LC 는 214nm 에서 96% 순수했다.

측정된 MW (MH+) : 376

C. 3-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린

트리플루오로아세트산 (TFA) (4mL)을 테스트 튜브 내에서 약 0℃로 냉각시켰다. 그리고나서 냉각 용매에 상기 단계 B (0.75 g, 2mmol)에서 제조된 산물을 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 약 45 분에 걸쳐 데웠다. 과량의 TFA를 N₂ 가스 기류 하에서 제거했다.

잔여물을 디클로로메탄 (15 mL) 및 포화 NaHC0₃사이에 분할했다. 그 후, 수성상을 소량의 디클로로메탄으로 재추출하고, 유기상을 합하여, MgS0₄상에서 건조, 여과시켜 디클로로메탄 용액 중의 표제 화합물을 수득했다. 여액을 추가의 정제 또는 분리 없이 다음 단계에서 사용했다.

측정된 MW (MH+) : 276

실시예 2

3-(5- 페닐 - 옥사졸 -2-일)-1.2.3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린

POCl₃로의 3-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 벤질에스테르(실시예 1의 3-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르와 유사한 방식으로 제조됨)의 탈수는 하기 중간체 화합물을 수득한다:

요오도트리메틸시레인으로의 처리에 의해 생성된 옥사졸로부터 CBZ 그룹을 쉽게 제거했다. 생성된 nor-아민옥사졸 중간체는 다양한 예시 화합물을 제조하기 위해 수행될 수 있다.

실시예 3

3-(5- 메틸 -4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,4,- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린

A. 3-(5- 메틸 -4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카복실산 t-부틸 에스테르

*3-포르밀-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 t-부틸 에스테르 (1.83 g, 7mmol)를 AcOH (25 mL)과 합하고 여기에 1-페닐-프로판-1,2-디온 (3.11 g, 21mmol) 및 NH₄0AC(13.49 g, 175mmol)을 즉시 가했다. 그 후, 반응 혼합물을 증기 수조 상에 두고, 아르곤 대기 하에서 20 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 빙수조 내에서 냉각시킨 후, 아이스 슬러리(44 g)에 가했다. 생성된 혼합물을 농축된 NH₄0H (50 mL)를 가해 염기화시킨 후, 디에틸 에테르로 2회 추출했다 (150 mL 각각). 결합된 유기층을 MgS0₄상에서 건조, 여과시키고, 농축시켜 미정제 산물을 얻었다. 이 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 흰 고체로서 수득했다.

측정된 MW (MH+) : 390

B. 3-(5- 메틸 -4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린

약 0℃로 냉각된 TFA (5mL)의 용액에 상기 단계 A에서 제조된 화합물(1.10 g, 2.82mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 약 30 분 동안 교반했다. 그리고나서, 반응 혼합물을 빙수조로부터 제거하고, 실온으로 데워지도록했다. 과량의 TFA를 N2 기류 하에서 제거했다. 잔여물을 포화 NaHC0₃ 및 디클로로메탄 사이에서 분할했다. 수성층을 소량의 디클로로메탄으로 세척하고 유기층을 합했다. 결합된 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 후, 여과하여 표제 산물을 디클로로메탄 중의 용액으로서 얻었으며, 이는 추가의 정제 또는 분리없이 사용되었다.

실시예 4

(S)-2-(3- 페닐 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-피페리딘

A. O- 아실아미드옥심

디클로로메탄 (10 ml) 중의 (S)-1-(t-부톡시카보닐)-2-피페리딘카복실산 (0.229 g, 1.00mmol) 및 N-하이드록시벤즈아미딘 (0.140 g, 1.03mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. 한 시간 후, HOBT (0.27 g, 2.0mmol), NMM (0.24ml, 2.2mmol), 및 EDCI (0.25 g, 1.3mmol)를 교반하변서 순차적으로 가하고, 생성된 황색 용액을 천천히 실온으로 데웠다. tlc에 관찰하여 시작물질이 사라질 때, 냉수를 가하여 반응을 종결시켰다. 분리된 유기상을 포화 NaHC0₃ 수용액, 2 N 시트르산 수용액, 포화 NaHC0₃ 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 잔여물(0.216 g의 밝은 황색 오일)을 분석하고, 다음 단계를 위한 충분한 순도(HPLC: 77% @; 254 nm, 75% @; 214 nm)의 O-아실아미드옥심인 것으로 결정했다.

MS(ES+) (상대적 세기): 348.3 (100) (M+1).

B. (S)-2-(3- 페닐 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-피페리딘-1- 카복실산 t-부틸 에스테르

피리딘 (10 ml) 중의 미정제의 O-아실아미드옥심 (0.216 g)의 용액을 가열하여 환류시켰다.4 시간 후, HPLC에 의한 분석은 반응이 완전함을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켜 잔여물을 얻고 이를 실리카 겔 상에서 (용리액 : 헥산-EtOAc 3: 1, v/v) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 하였다. 무색의 오일로서 0.132 g [두 단계에 대해 40%]의 옥사디아졸을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) :5 1.48 [(9H, s) 오버랩핑 2H, m], 1.73 (2H, dt, J = 13.4, 2.7 Hz), 1.94 (1H, m), 2.38 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.04(1H, br t), 4.11(1H br s) 5.65 (1H, br d), 7.44-7.56 (3H, m), 8.09 (2H, dd, J = 7.4, 2.8 Hz); MS(ES+) (상대적 세기): 274 (100) (M-tBu), 681 (85) (2M+Na).

C. (S)-2-(3- 페닐 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-피페리딘

디클로로메탄 중의 10% TFA의 냉각 용액을 t-Boc 보호된 피페리딘 (0.132 g, 0.40mmol)에 소량씩 가했다. 반응물을 빙수조 내에 두고, 천천히 실온으로 데웠다. 티크게 의해 관찰된 시작물질이 사라질 때, 반응물은 아세틸니트릴에 의해 희석시키고, 진공 하 대기 온도에서 농축시켰다.0.186 g (비스 TFA 염에 대해 100%)의 표제 피페리딘을 베이지색 왁스로서 얻었다. HPLC은 254nm 및 214nm에서 100% 순도를 갖는 미정제 산물을 보였다; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) : δ 1.72(1H, br t), 1.89 (3H, m), 2.20(1H, br dt), 2.42(1H, br d), 3.17(1H, br t), 3.59(1H, br d), 4.68 (1H, dd, J= 9.7, 3.5 Hz), 7.41- 7.53 (3H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.1Hz); MS(ES+) (상대적 세기): 230 (100) (M+1).

실시예 5

2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘

A. 2-(2-옥소-2- 페닐 - 에틸카바모일 )-피페리딘-1- 카복실산 벤질에스테르

(S)-1-(카보벤질옥시)-2-피페리딘카복실산 (15.8 g, 60mmol), 2-아미노-1-페닐-에탄온 하이드로클로라이드 (10.30 g, 60mmol), 및 HOBT (1-하이드록시벤조-트리아졸) (16.20 g, 120mmol)를 디클로로메탄 (400 mL) 중에서 혼합했다. 교반시킨 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, (4-디메틸아미노부틸)-에틸-카보디이미드 (14.90 g, 78mmol) 및 NMM (N-메틸-모폴린) (7.27 g, 72mmol)를 가했다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 데웠다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고, 생성된 고체를 여과시켰다. 여액으로부터 유기상을 분리하고, 연속적으로 포화 NaHC0₃, 2N 시트르산, 및 포화 NaHC0₃로 다시 한번 세척한 후, MgS0₄상에서 건조, 여과하고, 농축시켜 표제 산물 2-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르를 황색 오일로서 수득했으며, 이는 추가의 정제없이 사용되었다.

B. 2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1- 카복실산 벤질 에스테르

2-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르 (22.83 g, 60mmol), NH₄0AC(암모늄 아세테이트) (63.5 g, 824mmol), AcOH (아세트산 ) (30 mL), 및 크실렌 (350 mL)을 실온에서 혼합한 후, 교반하면서 반응 혼합물을 오일 배스 내에서 165 ℃에서 약 6 시간 동안 데웠다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수에 부었다. 유기상을 MgS0₄상에서 건조, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 31.24 g의 회백색 분말을 얻었다. 이 샘플을 에틸 에테르 (100 mL) 중에서 연마하고, 여과하고, 에틸 에테르로 대충 헹궈 15.12 g (두 단계를 거쳐 70%)의 원하는 산물 2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르를 백색 고체로서 얻었다. HPLC 분석은 화합물이 254 nm에서 100% 순수하고, 214nm에서 98. 1 % 순수하게 됨을 보였다.

C. 2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘

*에탄올 (200 mL) 중에서 현탁시킨 2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르 (7.50 g, 20.75mmol)를 0.75 g의 10% Pd/C를 함유한 대량의 Ar 하에서 파르 병(Parr bottle)에 가했다. 그 후, 샘플을 수소로 48 시간 동안 45 psi의 압력에서 처리했다. 생성된 혼합물을 데칼리트를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 5.45 g 의 갈색 오일을 얻었다. 이 물질을 에틸 에테르, 그리고 나서 빙냉 아세토니트릴(10 mL)로 연속적으로 연마했다. 생성된 고체를 여과하고, 5 mL 의 빙냉 아세토니트릴로 헹궈 2.86 g (61 %)의 원하는 2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘을 백색 고체로서 얻었으며, 이는 HPLC에 의해 254 및 214 nm에서 99.6% 순수했다. (LC/MS; 측정된 MW (MH+) : 228)

실시예 6

2-(5- 페닐 - 옥사졸 -2-일)-피페리딘

C. 2-(5- 페닐 - 옥사졸 -2-일)-피페리딘-1- 카복실산 벤질 에스테르

0.8g (2.0mmol)의 2-(2-옥소-2-페닐-에틸카바모일)-피페리딘-1- 카복실산 벤질에스테르에 4 mL의 포스포러스 옥시클로라이드를 가했다. 생성된 혼합물을 120 ℃로 아르곤 하에서 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 얼음 상에 붓고 pH를 암모늄 하이드록사이드 용액를 가하여 pH~7로 조정했다. 생성된 용액을 클로로포름으로 3회 추출했다. 결합 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 갈색 오일로 농축시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 중에서 용해시키고 실리카 겔 충전물을 통해 여과시켰다. 그 후, 충전물을 클로로포름 용액 중의 5% 메탄올로 헹궜다. 여액을 0.56g (1.5 mmol, 75% 미정제 수득율)의 2-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르, 갈색 오일로 농축시켰다. 오일은 LC 분석에 의해 80% 순수했으며, 이는 추가의 정제없이 사용되었다.

D. 2-(5- 페닐 - 옥사졸 -2-일)-피페리딘

아르곤 하 빙수조에서 냉각된 5 mL의 클로로포름 중의 0.56g (1.5 mmol)의 2-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르의 용액에 5mL의 트리메틸실릴아이오다이드를 가했다. 혼합물을 실온으로 천천히 데워지도록 하고, 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 10 mL의 메탄올을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하도록 했다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 및 2N 하이드로클로로산 사이에 분할했다. 수성층을 분리하고, 2N 소듐 하이드록사이드로 염기화시키고 디에틸 에테르로 2회 추출했다. 결합된 에틸 에테르 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 0.20g (0.88mmol, 58% 수득율)의 황색 오일을 얻었다. 오일은 LC 분석에 의하면 98% 순수했다.

실시예 7

(S)-2-t- 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6- 디메틸페닐 )-프로피온산

A. (S)-2-t- 부톡시카보닐아미노 -3-(2,6-디메틸-4- 트리플루오로메탄설포닐페닐)-프로피온산메틸 에스테르

디클로로메탄 (60 mL) 중의 Boc-L-(2,6-diMe) Tyr-OMe (7.0 g, 21.6mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (7.9 g, 22.0mmol)의 냉각된 용액 내로 트리에틸아민 (3.25 mL, 23.3mmol)을 가했다. 생성된 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 천천히 실온으로 데웠다. Tlc에 의해 관찰된 시작 물질이 사라질 때, 반응을 물을 첨가하여 종결시켰다. 분리된 유기상을 1 N NaOH 수용액, 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 밤새 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : EtOAc-헥산: 3: 7, v/v)에 의해 정제하여 표제 트리플레이트를 얻었다.9.74 g, 99%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.64 (3H, s), 4.51-4.59 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (2H, s); MS (ES+) (상대적 세기): 355.8 (100) (M-Boc) +.

B. (S)-4-(2-t- 부톡시카보닐아미노 -2- 메톡시카보닐에틸 )-3,5-디메틸벤조산

DMF (48 mL) 중의 트리플레이트 (9.68 g, 21.3 mmol), K₂CO₃ (14.1 g, 0.102mol), Pd(OAc)₂ (0.48 g, 2.13mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (DPPF, 2.56 g, 4.47mmol)의 현탁액에 가스 CO로 15분 내에 버블을 일으켰다. 혼합물을 60 ℃로 8 시간 동안 CO 풍선으로 가열했다. 차가운 혼합물을 NaHC0₃ 및 EtOAc 사이에 분할하고, 여과했다. 수성층을 분리하고, 10% 시트르산 수용액으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였으며, 최종적으로 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. EtOAc-헥산으로부터 재결정화하여 표제 산을 얻었다. 7.05 g, 94%; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) : δ 1.36 (9H, s), 2.42 (6H, s), 3.14 (2H, J = 7.4 Hz), 3.65 (3H, s), 4.57-4.59 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (2H, s); MS (ES+) (상대적 세기): 251.9 (100) (M-Boc) +.

C. (S)-2-t- 부톡시카보닐아미노 -3-(4- 카바모일 -2,6- 디메틸페닐 ) 프로피온산메틸 에스테르

DMF (36 mL) 중의 HOBt (1.74 g, 12.8mmol) 및 단계 B로부터의 벤조산의 용액 (3.00 g, 8.54mmol),PyBOP (6.68 g, 12.8mmol)내로 DIPEA (5.96mL, 34.2mmol) 및 NH₄Cl (0.92 g, 17.1mmol)을 가했다. 생성된 혼합물을 수성 NH₄Cl 용액 및 EtOAc 사이에 분할하기 전에 실온에서 40 분 동안 교반시켰다. 분리된 유기상을 2 N 시트르산 수용액, 포화 수성 NaHC0₃용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 밤새 건조시켰다. 농축 후, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : EtOAc)에 의해 정제하여 표제 아미드를 얻었다. 3.00 g, 100%; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H,J = 7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 5.12 (1H, d,J = 8.7 Hz), 5.65 (1H, br s), 6.09(1H, br s), 7.46 (2H, s); MS (ES+) (상대적 세기): 250.9 (100)(M-Boc) +.

D. (S)-2-t- 부톡시카보닐아미노 -3-4- 카바모일 -2,6- 디메틸페닐 ) 프로피온산

THF (50 mL) 중의 단계 C로부터의 메틸 에스테르의 냉각된 용액(2.99 g, 8.54mmol) 내로 수성 LiOH 용액 (1 N, 50 mL)을 가하고, 0 ℃에서 교반시켰다. Tlc에 의해 관찰하여 시작물질이 사라질 때, 유기 용매를 제거하고, 수성상을 냉각된 1 N HCl로 0 ℃에서 중성화시키고, EtOAc 로 추출하고, 최종적으로 Na₂SO₄ 상에서 밤새 건조시켰다.

여과 및 증발에 의한 건조는 표제 산을 얻게했다. 2.51 g, 87%; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95(1H, dd, J = 8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 6.2, 14.0 Hz), 4.02-4. 12 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s); MS (ES+) (상대적 세기): 236.9 (6) (M-Boc) +.

실시예 8

2,2-디메틸-프로피온산 4-{2-아미노-3-옥소-3-[2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3,5-디메틸-페닐 에스테르

A. 1-(4- 하이드록시 -2,6-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르

114mg (0.5mmol)의 2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘, 155mg (0.5mmol)의 2-t-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸- 페닐)-프로피오산, 135 mg (1.0mmol)의 하이드록시벤즈오트리아졸 하이드레이트, 및 115mg (0.6mmol)의 1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 혼합물에 1 mL의 디메틸포름아미드를 가했다. 생성된 혼합물을 아르곤 하 실온에서 밤새 교반하도록 했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할했다. 유기층을 분리하고, 시트르산, 소듐 비카보네이트 용액, 및 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다.214mg (0.41 mmol, 82% 수득율)의 미정제 산물 1-(4-하이드록시-2,6-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르를 얻었으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용되었다.

B. 2,2-디메틸-프로피온산 4-{2-아미노-3-옥소-3-[2-(4- 페닐 -1H 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3,5-디메틸-페닐 에스테르

아르곤 하의 빙수조 내의 냉각된 5mL의 클로로포름 중의 {1-(4-하이드록시-2,6-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르의 용액에 2,2-디메틸프로피오닐 클로라이드 62 uL (0.5 mmol), 뒤이어 75 uL (0.5mmol)의 DBU를 가했다. 혼합물을 천천히 실온으로 데워지도록 하고, 밤새 교반시켰다. LC 분석은 반응이 완전함을 나타냈다. 이 혼합물에 1 mL의 트리플루오로아세트산을 가했다.2 시간 동안 교반 후, LC는 반응이 ~50% 완결됨을 나타냈다. 추가적인 1 mL의 트리플루오로아세트산을 가했다. 추가적 한 시간 동안 교반 후, LC 분석은 반응이 완전함을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고, Gilson prep LC 상에서 정제했다. 61mg (0.10 mmol, 25% 수득율)의 산물 2,2-디메틸-프로피온산 4-{2-아미노-3-옥소-3-[2-(4-페닐-1H이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3,5-디메틸-페닐 에스테르를 백색 분말로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) :δ 1.08-1.75 (13H, m), 1.88-2.22 (3H, m), 2.41-2. 69 (4H, m), 3.12-3.53 (3H, m), 4.57-5.02 (3H, m), 5.88 (0.3H, t), 6.60 (0.3H, s), 6.85 (1H, s), 7.39-7.88 (6H, m).

TLC (90: 9: 1, CHCI3 : MeOH: NH₄0H) Rf = 0.50

MS (ES+) (상대적 세기): 503.0 (100).

실시예 9

4-{2-아미노-3-옥소-3-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]프로필}-3,5-디메틸-벤즈아미드의 S.S 이성체

A. {1-(4- 카바모일 -2,6-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[3-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르

220mg (0.8mmol)의 3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 269mg (0.8mmol)의 2-t-부톡시카보닐아미노-3-(4- 카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피오산, 216mg (1.6mmol)의 하이드록시벤즈오트리아졸 하이드레이트 및 184mg (0.96mmol)의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 혼합물에 3mL의 디메틸포름아미드를 가했다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에서 교반하도록 했다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할했다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 농축시켰다. 산물 {1-(4-카바모일-2,6-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하도록 얻었다.

B. 4-{2-아미노-3-옥소-3-[3-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일]-프로필}-3,5-디메틸-벤즈아미드의 S,S 이성체

아르곤 하 빙수조에서 냉각된 0.8 mmol의 {1-(4-카바모일-2,6-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르에 3 mL의 트리플루오로아세트산을 가했다.3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축시키고, Gilson prep LC 시스템 상에서 정제했다. 총 137 mg (0.22 mmol, 28% 수득율)에 대해 79 mg (0.13mmol)의 4-{2-아미노-3-옥소-3-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로필}-3,5-디메틸-벤즈아미드의 순수한 S,S 이성체 및 58mg (0.09mmol)의 디아스테레오머의 혼합물을 얻었다. "순수한" 이성체에 대한 데이터 (tlc에 의해 명백하듯이 다른 이성체의 미량을 함유할 수 있다) :¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : δ 1.85 (0.5H, dd), 2.13-2.51 (6H, m), 2.91 (0.4H, dd), 3.18-3.52 (4H, m), 3.70 (0.5H, d), 4.28-4.47 (1H, m), 4.60-5.06 (2.5H, m), 5.62 (0.5H, t), 6.95-7.90 (13H, m).

TLC(90: 9: 1, CHCl₃ : MeOH: NH₄0H) Rf = 0.31 major, 0.23 minor

MS (ES+) (상대적 세기): 494.1 (100).

실시예 10

4-{2-아미노-3-옥소-3-[2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-N-메틸-벤즈아미드

A. 4-[2-(9H- 플루오렌 -9- 일메톡시카보닐아미노 )-3-옥소-3-[2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-벤조산 t-부틸 에스테르

182 mg (0.8 mmol)의 2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘, 390 mg (0.8mmol)의 4-[2-카복시-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-에틸]-벤조산 t-부틸 에스테르, 216 mg (1.6mmol)의 1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 및 192 mg 의 1-하이드록시벤즈오트리아졸 하이드레이트의 혼합물에 2.5 mL의 디메틸포름아미드를 가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하도록 했다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 유기층을 분리하고, MgS0₄상에서 건조 및 농축시켜 670 mg 의 미정제 산물을 얻었다.

B. 4-{2-(9H- 플루오렌 -9- 일메톡시카보닐아미노 )-3-옥소-3-[2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-벤조산

아로곤 하 빙수조 내에서 냉각된, 670 mg 의 단계 A로부터의 산물(미정제이나, 이전 반응 상에 기초하여 0.8 mmol로 추정됨)에, 3 mL의 트리플루오로아세트산을 가했다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 되돌아오도록 하고, 5시간 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 포화 NaHC0₃ 용액 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 유기층을 분리하고, MgS0₄상에서 건조 및 농축시켜 139 mg의 백색 고체 (LC에 의해 83% 순수)를 얻었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 결합된 우유기층을 MgS0₄상에서 건조 및 농축시켜 0.10 g의 황색 오일 (LC에 의해 70% 순수)을 얻었다. 총 239 mg (0.37 mmol, 47% 수득율)의 미정제 표제 산물을 얻었다.

C. {1-(4- 메틸카바모일 -벤질)-2-옥소-2-[2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르

단계 B로부터 얻은 150 mg (0.23mmol)의 산물, 17 mg (0.25mmol)의 메틸아민 하이드로클로라이드, 27 uL (0.25mmol)의 N-메틸모폴린, 62 mg (0.46mmol)의 1-하이드록시벤즈오트리아졸 하이드레이트, 및 57 mg (0.3mmol)의 1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 혼합물에 2 mL의 디메틸포름아미드를 가했다. 생성된 혼합물을 아르곤 하 실온에서 5.5 시간 동안 교반하도록 했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하고 분리했다. 유기층을 MgS0₄상에서 건조하고 농축시켰다. 148 mg (0.21 mmol, 92% 수득율)의 미정제 산물을 얻었다.

D. 4-2-아미노-3-옥소-3-[2-4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로필 메틸-벤즈아미드

2 mL의 클로로포름 중의 단계 C로부터 얻은 148 mg (0.21mmol)의 산물의 용액에 2 mL의 피페리딘을 가했다. 생성된 혼합물을 아르곤 하 실온에서 3.5 시간 도안 교반하도록 했다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 Gilson prep LC 시스템 상에서 정제했다. 산물을 동결건조하여 47 mg (0.08mmol, 48% 수득율)의 TFA 염으로 추정되는 원하는 산물을 백색 분말로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : δ 1.20-1.45 (2H, m), 1.50-1.80 (4H, m), 1.90-2.40 (2H, m), 2.90 (3H, d), 2.95-3.21 (2H, m), 3.78 (1H, m), 4.54 (1H, d), 5.12 (1H, s), 5.92 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.33-7.88(10H, m).

TLC(90: 9: 9, CHCl₃ : MeOH: NH₄0H) Rf = 0.33

실시예 11

4-{2-아미노-3-옥소-3-[2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}- 벤즈아미드

A. {1-(4- 카바모일 -벤질)-2-옥소-2-[2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르

138 mg (0.5mmol)의 2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘, 215 mg(0.5mmol)의 3-(4-카바모일-페닐)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-프로피오산, 135 mg (1.0mmol)의 하이드록시벤즈오트리아졸 하이드레이트, 115 mg (0.6mmol)의 1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 혼합물에 2 mL의 디메틸포름아미드를 가했다. 생성된 혼합물을 아르곤 하 실온에서 밤새 교반하도록 했다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 유기층을 분리하고, MgS0₄상에서 건조 및 농축시켜 황색 오일을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 추가의 정체없이 사용하였다.

B. 4-{2-아미노-3-옥소-3-[2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-벤즈아미드

4 mL의 클로로포름 중의 단계 A로부터 얻은 산물의 용액( 이전 단계에 기초하여 0.5 mmol로 추정됨)에 1 mL의 피페리딘을 가했다. 혼합물을 아르곤 하 실온에서 밤새 교반하도록 했다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 Gilson prep LC 시스템 상에서 정제했다. LC에 의해, 화합물을 우세하는 S, S 이성체(그려진 바와 같은)와의 디아스테레오머의 88: 12의 혼합물로 결정되었다. TFA으로 추정되는 옅은 황색 분말로서 48 mg (0.083 mmol, 17% 수득율)의 산물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD₃0D) :8 3.10-3.58 (4H, m), 4.20 (0.2H, d), 4.68-5.06 (3H, m), 5.33 (0.2H, m), 5.63 (1H, m), 5.85 (0.2H, m), 7.01-7.23 (2H, m), 7.25-7. 67 (10H, m), 7.69-7.88 (3H, m).

TLC(90: 9: 9, CHCl₃ : MeOH: NH₄0H) Rf = 0.53 (minor), 0.60 (major).

실시예 12

3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-2- 이소프로필아미노 -1-[3-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온

A. {1-(4-t- 부톡시 -벤질)-2-옥소-2-[3-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,4- 디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르

3-(4-t-부톡시-페닐)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(1.93 g, 4.2mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후, N-메틸-모폴린 (0.42 g, 4.2mmol), 뒤이어 이소부틸클로로포름에이트(0.52 mL, 4mmol)를 가했다. 1.25시간 후, 3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(1.10 g, 4 mmol)을 가하고, 반응물을 실온으로 데워지도록 했다. 16 시간 후, 반응물을 물, 그리고나서 포화 NaHCO₃로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과시키고, 감압하에서 농축하여 2.53g(88%)의 발색 포말의 원하는 산물 {1-(4-t-부톡시-벤질)-2-옥소-2-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 얻었으며, 이는 추가의 정제없이 사용되었다(LS/MS; 측정된 MW(MH+):717).

B. 2-아미노-3-(4-t- 부톡시 - 페닐 )-1-[3-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,4- 디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온

메탄올 (20%; 2mL) 중의 피페리딘을 {1-(4-t-부톡시-벤질)-2-옥소-2-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에틸}-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르(0.20 g, 0.28 mmol)에 실온에서 가했다. 30 분 후, 반응물을 감압하에서 농축시키고, 남은 200 mg 의 원하는 산물 2-아미노-3-(4-t-부톡시-페닐)-1-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온을 추가의 정체 없이 사용하였다(LC/MS; 측정된 MW (MH+): 495).

C. 3-(4-t- 부톡시 - 페닐 )-2- 이소프로필아미노 -1-[3-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온

2-아미노-3-(4-t-부톡시-페닐)-1-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온 (0.145 g, 0.29mmol)을 1,2-디클로로에탄 (12 mL) 중에서 용해시켰다. 아세톤 (0.068 g, 1.17mmol)을 용액에 가했고, 아세트산 (0.018 g, 0.29mmol) 및 소듐트리아세트옥시보로하이드라이드 (0.10 g, 0.47mmol)가 뒤이었다.3 시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHC0₃ (5 mL)으로 처리하고, 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 층을 분리하고, 유기상을 MgS0₄상에서 건조, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 0.16 g의 맑은 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 에테르 (2 mL)로 처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 헹궈 60 mg (38%)의 원하는 산물 3-(4-t-부톡시-페닐)-2-이소프로필아미노-1-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온을 백색 고체로서 얻었으며, 이는 HPLC에 의해 254 및 214 nm에서 100% 순수한 것으로 증명되었다, (LC/MS; 측정된 MW(MH+) : 537).

D. 3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-2- 이소프로필아미노 -1-[3-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온

3-(4-t-부톡시-페닐)-2-이소프로필아미노-1-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)- 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온 (0.086 g, 0.16mmol)을 빙냉된 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 가했다. 1.5 시간 후, 반응물을 감압 하에서 농축시켜 맑은 오일을 얻었다. 이 물질을 길슨 분취용(Gilson preparative) HPLC을 통해 정제하여 동결 건조 후, 원하는 산물 3-(4-하이드록시-페닐)-2-이소프로필아미노-1-[3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온을 백색 고체로서 분리해냈으며, 이는 HPLC에 의해 254 및 214 nm에서 100% 순수한 것으로 증명되었다, (LC/MS; 측정된 MW (MH+) : 481).

실시예 13

3-(4- 아세트옥시 -2,6-디메틸- 페닐 )-2-t- 부톡시카보닐아미노 -프로피온산

빙수조에서 냉각된 0.77g (2.5mmol)의 2-t-부톡시카보닐아미노-3-(4-하이드록시- 2,6-디메틸-페닐)-프로피온산의 용액 및 3 mL의 3N 소듐 하이드록사이드 용액에 0.89mL (9.4mmol)의 무수 초산을 약 30초에 걸쳐 적가했다. 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 4.5 mL의 2N 하이드로클로로산을 가해 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 결합된 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켜 맑은 오일을 얻었다. 표제 산물은 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용되었다.

실시예 14

아세트산 4-(2-아미노-3-옥소-3-[2-(5- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3,5-디메틸-페닐 에스테르

A. 아세트산 4-{2-t- 부톡시카보닐아미노 -3-옥소-3-[2-(5- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3,5-디메틸-페닐 에스테르

0.377g (1.66mmol)의 2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘, 0.72g (1.66mmol)의 3-(4-아세트옥시-2,6-디메틸-페닐)-2-t-부톡시카보닐아미노-프로피온, 0.448g (3.32mmol)의 하이드록시벤즈오트리아졸 하이드레이트, 및 0.383g (1.99mmol)의 1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드의 혼합물에 2.5 mL의 디메틸포름아미드를 가했다. 생성된 혼합물을 아르곤 하 실온에서 밤새 교반하도록 했다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 농축시켰다. 0.81g(1.4mmol, 88% 수득율)의 미정제 산물을 갈색 오일로서 얻었으며, 이는 추가의 정제없이 다음 단계를 위해 사용되었다.

B. 아세트산 4-{2-아미노-3-옥소-3-[2-(5- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3,5-디메틸-페닐 에스테르

빙수조에서 냉각된, 5mL 중의 클로로포름 중의 단계 A로부터의 0.81g(1.4 mmol)의 산물의 용액에 3.5 mL의 트리플루오로산을 가했다. 혼합물을 서서히 실온으로 되돌리도록하고, 아르곤 하에서 3 시간동안 교반했다. 혼합물을 0.59g(1.3mmol, 93% 수득율)의 산물인 갈색 오일로 농축했다. 이것의 반을 미정제 산물로서 다음 단계에서 이용했다. 반은 Gilson prep LC상에서 정제했다. TFA염으로 추정되는 0.083g(0.14mmol)의 순수한 산물을 백색 분말로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : δ 1.06-1.35 (1H, m), 1.49-1.74 (2H, m), 1.75-2.20 (3H, m), 2.20-40 (6H, m), 2.40-2.70 (1H, m), 3.12-3.71 (2H, m), 4.56-5.12 (1.5H, m), 5.92(0.5H, t), 6.64-6.90(2H, m), 7.37-7.89(5H, m)

LC 214nm에서 92%

TLC(90:9:1, CHCl₃:MeOH:NH₄0H) Rf = 0.33(minor), 0.37(major).

MS (ES+) (상대적 세기): 461.3 (100).

실시예 15

N-{1-(4- 하이드록시 -2,6-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[2-(5- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-에틸-포름아미드

A. 아세트산 4-{2-포르밀아미노-3-옥소-3-[2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3,5-디메틸-페닐 에스테르

아르곤 하 냉수조에서 냉각된, 0.7mmol의 아세트산 4-{2-아미노-3-옥소-3-[2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3,5-디메틸-페닐 에스테르 및 0.8 mL의 포름알데히드의 용액에 0.5mL의 아세트산을 가했다. 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 되돌아오도록 하고, 밤새 교반했다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트를 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 0.39g의 귤색 오일로 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 이용되었다.

B. N-{1-(4- 하이드록시 -2,6-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[2-(5- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-에틸-포름아미드

약 10 mL의 메탄올 중의 단계 A로부터 얻은 0.34g (0.7mmol)의 산물의 용액에 0.211g (1.5mmol)의 포타슘 카보네이트를 가했다. 2 시간 동안 교반 후, LC 분석은 반응이 불완전함을 나타냈다. 추가의 100mg 의 포타슘 카보네이트를 가하고 혼합물을 2시간 이상 교반시켰다. LC 분석에 의해 반응이 완전했다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 농축물을 prep LC 시스템 상에서 정제하여 45 mg (0.08 mmol, 10% 수득율)의 산물을 백색 분말로서 얻었다. 산물은 TFA 염일 것이라고 추정되었다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) : δ 0.5(1H, m), 1.12-1.77 (4H, m), 2.14 (2H, s), 2.15-2.39 (6H, m), 2.92-3.09 (1.6H, dd), 3.32 (3.4H, m), 4.62(1H, d), 5.06 (0.5H, m), 6.40 (0.5H, d), 6.59 (2H, s), 7.49 (3H, m), 7.88 (3H, m), 8.17 (1H, s).

TLC(90:9:1, CHCl₃:MeOH:NH₄0H) Rf = 0.33

MS (ES+) (상대적 세기): 447.3 (100).

실시예 16

4-[2-아미노-3-옥소-3-[2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3.5-디메틸-벤즈아미드

A. {1-(4- 카바모일 -2,6-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르

2-t-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-디메틸-페닐)-프로피온산(0.42 g, 1.25mmol)을 DMF (5 mL) 중에서 용해시키고, 1-하이드록시벤즈오트리아졸 (0.34 g, 1.75mmol)에 의해 뒤따랐으며, 생성된 용액을 0 ℃로 냉각했다. 이 반응 혼합물에 2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘 (0.31 g, 1.75mmol)을 가하고 (4-디메틸아미노-부틸)-에틸-카보디이미드 (0.34 g, 1.75mmol)가 뒤를 이었다. 그 후, 반응물을 실온으로 데우고, 16시간 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 2N 시트르산으로 결합하고 에틸 아세테이트로 다회 세척했다. 결합된 유기물을 포화 수성 NaHC0₃로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 600 mg 의 원하는 산물 {1-(4-카바모일-2,6-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[2-(4- 페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르을 글래스로서 얻과 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. (TLC: 5:1 CHCl₃ : MeOH Rf=0.6)

B. 4-{2-아미노-3-옥소-3-[2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3,5-디메틸-벤즈아미드

{1-(4-카바모일-2,6-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[2-(4-페닐-1H-이미다졸-2yl)-피페리딘-1-일]-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르 (0.60 g,1-10 mol)에 0 ℃ 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 가했다. 생성된 용액을 실온으로 데우고, 30 분 후 과량의 트리플루오로아세트산을 질소 기류 하에서 제거했다. 이 물질을 길슨 분취 HPLC을 통해 정제하여 동결 건조 후 백색 고체로서 원하는 산물 4-{2-아미노-3-옥소-3-[2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-프로필}-3,5-디메틸-벤즈아미드를 얻었으며, 이는 HPLC 에 의해 254 및 214 nm에서 100% 순수함이 증명되었다, (LC/MS; 측정된 MW(MH+) : 446).

실시예 17

2-아미노-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-1-[2-(5- 페닐 - 옥사졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온

A. {1-(4-t- 부톡시 -벤질)-2-옥소-2-[2-(5- 페닐 - 옥사졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르

0.20g (0.88mmol)의 2-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피페리딘, 0.36g (1.05mmol)의 2-t-부톡시카보닐아미노-3-(4-t-부톡시-페닐)-프로피오산, 0.49g (1.05mmol)의 PyBrop 및 0.287mL의 디이소프로필에틸아민의 혼합물에 1 mL의 디메틸포름아미드를 가했다. 생성된 혼합물을 아르곤 하 실온에서 밤새 교반시켰다. 다음 아침, LC 분석은 약 20%의 시작 물질이 남아있음을 나타냈다. 추가의 0.09g (0.26mmol)의 2-t-부톡시카보닐아미노-3-(4-t-부톡시-페닐)-프로피오산, 0.12g (0.26mmol)의 PyBrop 및 0.072 ml (0.45mmol)의 디이소프로필에틸아민을 가했다. 3시간 동안 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할했다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 농축시켰다. 산물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 이용되었다.

B. 2-아미노-3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-1-[2-(5- 페닐 - 옥사졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온

빙수조 내에서 냉각된, 단계 A로부터의 0.88mmol의 산물 및 3 mL의 클로로포름의 용액에, 3 mL의 트리플루오로아세트산을 가했다. 혼합물을 실온으로 서서히 되도아가도록 하고, 2 시간 동안 교반시켰다. LC 분석은 반응이 완전함을 나타냈다. 혼합물을 농축시키고, 농축물을 prep LC에 의해 정제했다. 126mg (0.25mmol, 28% 수득율)의 산물을 백색 분말로서 얻었으며, LC에 의해 이는 88% 순수했다. 산물은 TFA 염인 것으로 추정되었다.

상기 실시예의 방법 및 적당한 시약, 시작 물질 및 당업자에게 공지된 정제 방법을 이용하여, 이에 제한되는 것은 아니나, 다음을 포함하여 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있다:

표 3. 선택된 화합물에 대한 질량 분광 데이터

생물학적 실시예

본 발명의 화합물에 아편유사물질 수용체 결합 친화도를 하기 과정에 따라 결정하고, 표시된 결과를 얻었다.

실시예 1

래트 뇌 델타 아편유사물질 수용체 결합 분석

수컷, 위스타 래트 (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 경추 탈골에 의해 죽이고, 그들의 뇌를 제거하여 Tris HCl 완충액 (50 mM, pH 7.4)에 즉시 위치시켰다. 하구(colliculi)에서 등쪽으로 시작하여 중뇌-뇌교 이음부를 통해 배쪽으로 통과하는 관상 절개에 의해 뇌의 나머지 부분으로부터 전뇌를 분리했다. 분리 후, 전뇌를 테플론 글래스 호모게나이저에서 트리스 완충액 중에서 조직분쇄했다. 호모제네이트를 80 mL Tris 당 1g 의 전뇌 조직의 농도로 희석하고, 39,000 xg 에서 10 분 동안 원심분리했다. 펠렛을 폴트론 호모게나이저로부터의 짧은 펄스와 함께 5 mM MgCl₂ 를 함유하는 동일한 부피의 Tris 완충액 중에서 재현탁했다. 이 입자 제조물은 델타 아편유사물질 결합 분석을 위해 사용되었다. 델타 선택적 펩티드 리간드 ~4 nM[³H] DPDPE로의 25 ℃에서 2.5시간 동안 96-웰 플레이트 내에서 1 ml의 총 부피로의 배양에 따라, 플레이트 내용물은 Tomtec 96-웰 수확기 상에서 Wallac filtermat B 시트를 통해 여과되었다. 필터를 2 mL의 10 mM HEPES (pH7.4)로 3회 헹구고, 마이크로파 오븐에서 1:45 분 동안 2회 건조시켰다. 각각의 샘플 영역에 2 X 40㎕의 베타플레이트 신트 신틸레이션 액체(Betaplate Scint scintillation fluid) (LKB)를 가하고, LKB(Wallac) 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 계수기 상에서 분석했다.

데이터는 대조군 결합과 비교한 % 저해(시험 화합물의 단일 농도만이 측정되었을 때) 또는 Ki 값(농도 범위가 시험되었을 때)으로 계산하여 이용했다. % 저해는: [(총 dpm-시험 화합물 dpm dpm)/ (총 dpm- 비특이적 dpm)] * 100으로 계산했다. Kd 및 Ki 값은 GraphPad PRISM 데이타 분석 프로그램을 이용하여 계산하였다.

실시예 2

래트 뇌 뮤 아편유사물질 수용체 결합 분석

수컷, 위스타 래트 (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 경추 탈골에 의해 죽이고, 그들의 뇌를 제거하여 Tris HCl 완충액 (50 mM, pH 7.4)에 즉시 위치시켰다. 하구(colliculi)에서 등쪽으로 시작하여 중뇌-뇌교 이음부를 통해 배쪽으로 통과하는 관상 절개에 의해 뇌의 나머지 부분으로부터 전뇌를 분리했다. 분리 후, 전뇌를 테플론 글래스 호모게나이저에서 트리스 완충액 중에서 조직분쇄했다. 호모제네이트를 80 mL Tris 당 1g 의 전뇌 조직의 농도로 희석하고, 39,000 x g 에서 10 분 동안 원심분리했다. 펠렛을 폴트론 호모게나이저로부터의 짧은 펄스와 함께 5 mM MgCl₂ 를 함유하는 동일한 부피의 Tris 완충액 중에서 재현탁했다. 이 입자 제조물은 뮤-아편유사물질 결합 분석을 위해 사용되었다. 뮤 선택적 펩티드 리간드 ~0.8 nM[³H] DAMGO로의 25 ℃에서 2.5시간 동안 96-웰 플레이트 내에서 1 ml의 총 부피로의 배양에 따라, 플레이트 내용물은 Tomtec 96-웰 수확기 상에서 Wallac filtermat B 시트를 통해 여과되었다. 필터를 2 mL의 10 mM HEPES (pH7.4)로 3회 헹구고, 마이크로파 오븐에서 1:45 분 동안 2회 건조시켰다. 각각의 샘플 영역에 2 X 40㎕의 베타플레이트 신트 신틸레이션 액체(Betaplate Scint scintillation fluid) (LKB)를 가하고, LKB(Wallac) 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 계수기 상에서 분석했다.

상기 개략된 방법을 이용한 실험의 단일 세트로부터 결정되는, δ- 및 μ-오피오이드 수용체 결합(K_i)을 포함한, 본 발명의 선택 화합물에 대해 측정된 생물학적 활성은 하기 표 1에 나열되어 있다.

표 1. 페닐 헤테로사이클릭 화합물의 생물학적 활성

설명의 목적으로 제공된 실시예와 함께, 이전의 상세한 설명은 본 발명의 원리를 교시하고 있는 동시에, 본 발명의 실시는 하기 청구항 및 그의 균등물의 범위내의 것으로서 일반적인 수정, 조절 및/또는 조정 모두를 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

화학식 (Id)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 디아스테레오머 또는 염 :

여기에서,
R¹은
이며,
여기에서,
A-B는 N-C이고;
R²²는 수소이며 ;
R²³은 1 내지 2 개의 페닐이고;
R⁹및 R¹²는 수소이고;
Z는 C_1-6알킬 및 하이드록시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환체이다.
제 1항에 있어서, R¹, Z, R⁹ 및 R¹²가 하기로부터 선택되는 화합물:
화학식 (Ie)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 디아스테레오머 또는 염 :

여기에서,

R¹은
이며,
여기에서,
A-B는 N-C이고;
R²²는 수소이며 ;
R²³은 1 내지 2 개의 페닐이고;
R⁹및 R¹²는 수소이고;
Z는 C_1-6알킬 및 하이드록시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4 개의 치환체이다.
제 3항에 있어서, R¹, Z, R⁹ 및 R¹²가 :

인 화합물.
제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 통증 및 위장관 장애로 이루어진 군에서 선택되는 아편유사물질 수용체에 의해 변조되는 장애 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 통증 및 위장관 장애로 이루어진 군에서 선택되는 아편유사물질 수용체에 의해 변조되는 장애 치료용 약제학적 조성물.
제 6항에 있어서, 아편유사물질 수용체 변조 장애가 통증인 약제학적 조성물.
제 6항에 있어서, 아편유사물질 수용체 변조 장애가 위장관 장애인 약제학적 조성물.
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