NO20140530L - Nye forbindelser som opioidreseptormodulatorer - Google Patents

Nye forbindelser som opioidreseptormodulatorer

Info

Publication number
NO20140530L
NO20140530L NO20140530A NO20140530A NO20140530L NO 20140530 L NO20140530 L NO 20140530L NO 20140530 A NO20140530 A NO 20140530A NO 20140530 A NO20140530 A NO 20140530A NO 20140530 L NO20140530 L NO 20140530L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
NO20140530A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert W Kavash
Wei He
Henry J Breslin
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20140530L publication Critical patent/NO20140530L/no
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye forbindelser som opioidreseptormodulatorer, antagonister og agonister anvendelige for behandling av opioidmodulerte forstyrrelser slike som smerte og gastrointestinale forstyrrelser.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye opioidreseptormodulatorer med formel (I). Oppfinnelsen angår videre fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse ved behandling av opioidmodulerte forstyrrelser.
Foreliggende søknad er avdelt fra norsk patentsøknad nr 20120788.
Opioidreseptorer ble identifisert på midten av 1970-tallet, og ble raskt kategorisert i tre undersett av reseptorer (my, delta og kappa). Nylig har de tre opprinnelige undertypene av reseptorer blitt ytterligere oppdelt i undertyper. Også kjent er at familien av opioidreseptorer er medlemmer av G-proteinkoblet reseptor (GPCR) superfamilien. Mer fysiologisk aktuelt er det faktum at opioidreseptorer finnes i det sentrale og periferale nervesystemet til mange pattedyrarter, som inkluderer mennesker, og at modulering av de respektive reseptorene kan frembringe et antall, om enn forskjellige, biologiske effekter, både ønskelige og uønskede (D.S. Fries, "Analgesics", i Principles of Medicinal Chemistry, 4. utg.; W.O. Foye, T.L. Lemke og D.A. Williams, utg., William and Wilkins; Baltimore, Md., 1995; s. 247-269; J.V. Adrich, "Analgesics", Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. utg, volum 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, s. 321-441). I den nyeste litteraturen har sannsynliget for heterodimerisering av underklassene av opeoidreseptorer blitt rapportert, med respektive, fysiologiske responser enda ikke bestemt (Pierre J.M. Riviere og Jean-Louis Junien, "Opioid reseptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, s. 203-238).
Et antall biologiske effekter identifisert for opioidmodulatorer har ført til mange anvendelige, medisinske midler. Mest signifikant er de mange sentralvirkende myopioidantagonistmodulatorene markedsført som analgesiske midler for å lindre smerte (for eksempel morfin), så vel som periferalt virkende myagonister for å regulere motilitet (for eksempel loperamid). Per i dag fortsetter kliniske studier for å evaluere medisinsk anvendelse av flere delta-, my- og kappa-modulatorer, så vel som forbindelser som fremviser kombinert undertypemodulering. Det er erkjent at slike funn kan føre til midler med nye anvendelser, eller midler som minimaliserer uheldige bivirkninger relativt til tilgjengelige midler per i dag (eksempler på bivirkninger på morfin inkluderer konstipasjon, respirasjonsdepresjon og tilvenningspotensial). Noen nye GI-områder hvor selektive eller blandede opioidmodulatorer per i dag evalueres inkluderer potensiell behandling for forskjellige diarésyndromer, motilitetsforstyrrelser
(postoperativ tarmslyng, konstipasjon) og viseral smerte, postoperativ smerte, irritabel bowelsyndrom og inflammasjonsbowelforstyrrelser) (Pierre J.M. Riviere og Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, s. 203-238).
Tilnærmet samtidig med at opioidreseptorene ble identifisert, ble enkefaliner identifisert som et sett av endogene opioidligander (D.S. Fries, "Analogesics", i Principles of Medicinal Chemistry, 4. utg.; W.O. Foye, T.L. Lemke og D.A. Williams, utg.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; s. 247-269). Schiller viste at avkorting av opprinnelig pentapeptidenkefaliner, for å forenkle dipeptidene, gir en serie av forbindelser som opprettholder opioidaktivitet (Schiller, P. WO 96/06855). Imidlertid er en potensiell ulempe sitert for slike forbindelser sannsynligheten for deres iboende ustabilitet (P.W. Schiller et al, Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), s. 313-316).
Nylig ble en serie opioidpseudopeptider som inneholder heteroaromatiske eller heteroalifatiske kjerner funnet, imidlertid ble det rapportert at denne serien viser en forskjellig funksjonell profil i forhold til det som er beskrevet i Schiller sine arbeider.
(L.H. Lazarus et al, Peptides 2000,21, s. 1663-1671).
Mest nylig ble arbeid rundt morfinrelaterte strukturer rapportert av Wentland et al, hvor karboksamidoderivater av morfin og dens analoger ble fremstilt (M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001,11, s. 1717-1721; M.P. Wentland et al, Biorg. Med. Chem. Letters 2001,11, s. 623-626). Wentland fant at substitusjon for fenoldelen til morfinrelaterte strukturer med et primært karboksamid fører til et sted mellom like aktiviteter opptil 40 ganger reduserte aktiviteter, avhengige av opioidreseptoren og karboksamidet. Det ble også avdekket at eventuelt ytterligere N-substitusjoner på karboksamidet signifikant reduserte den ønskede bindingsaktiviteten.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har ikke tidligere blitt beskrevet, og antas å tilveiebringe fordeler i forhold til relaterte forbindelser ved å tilveiebringe forbedrede farmakologiske profiler.
Det forventes at opioidreseptormodulatorer, agonister eller antagonister kan være anvendelig ved behandling og hindring av forskjellige pattedyrssykdomstilstander, for eksempel smerte og gastrointestinale forstyrrelser slike som diarésyndromer, motilitetsforstyrrelser som inkluderer postoperativ tarmslyng og konstipasjon, og viseral smerte som inkluderer postoperativ smerte, irritabel bowelsyndrom og inflammatorisk tarmforstyrrelser.
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe
opioidreseptormodulatorer. Det er et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe opioidreseptoragonister og opioidreseptorantagonister. Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe opioidreseptorligander som er selektive for hver type opioidreseptor, my, delta og kappa. Det er ytterligere et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe opioidreseptorligander som modulerer to eller tre opioidreseptortyper, my, delta og kappa, simultant. Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbindelser som også er anvendelige som intermediater ved fremstilling av nye opioidreseptormodulatorer. Det er også et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for å behandle eller lindre en tilstand formidlet ved en opioidreseptor. I tillegg er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en anvendelig, farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen anvendelig som en opioidreseptormodulator.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer opioidreseptormodulatorer med formel
hvori
X er utvalgt fra gruppen som består av O; S; N(R14)og -(CR1<5>R16)m., hvori:
m er et helt tall fra 0 til 2, og
R14,R1<5>og R<16>er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^alkyl og aryl; forutsatt at kun en av R<15>eller R<16>kan være Ci^alkyl eller aryl;
og totalkjerneirngstørrelse til ringen som inneholder X vil ikke være større enn en åtteleddet ring;
R<1>er utvalgt fra gruppen som består av benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, indol, fenyl,
hvori
A-B er utvalgt fra gruppen som består av N-C, C-N, N-N og C-C; D-E er utvalgt fra gruppen som består av O-C, S-C og O-N;
R<22>er en substituent bundet til et ringnitrogen og er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^alkyl og aryl;
R er en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, amino, aryl, arylamino, heteroarylamino, hydroksy, aryloksy, heteroaryloksy, en aminosyrerest slik som -C(O)-NH-CH(-R<40>)-C(O)-NH2og Ci_6alkyl {hvori nevnte alkyl eventuelt er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksykarbonyl, Ci^alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, amino, aryl, (Ci.4)alkylaminokarbonyl, di(Ci_4)alkylaminokarbonyl, heteroarylamino, heteroaryloksy, aryl(Ci_4)alkoksy og heteroaryl};
R<40>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^alkyl, Ci-6alkylkarbonyl, Ci.6alkoksykarbonyl, Ci_6alkylkarbonylamino, diCi_6alkylkarbonylamino, aryl(Ci_6)alkyl, heteroaryl(Ci_6)alkyl, aryl og heteroaryl;
hvori, når R<1>er benzimidazol er nevnte benzimidazol eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci^alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl og aryl, med den betingelsen at når R<1>er benzimidazol er r, s og p lik 0, n er 0 eller 1, L er O og R3,R4,R9,R12og R<13>er alle hydrogen, Ar er ikke (4-OH)fenyl eller (4-OH-2,6-diMe)fenyl;
R<2>er et divalent radikal -CH2-CH2- eventuelt substiutert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av halogen og fenylmetyl, eller er utvalgt fra gruppen av divalente radikaler med formel
hvori nevnte radikaler -CH2CH2-, b-1 og b-2 eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, hydroksy, Ci^alkyl, Ci_6alkoksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl og aryl;
og radikalet b-3 er usubstituert;
R<3>og R<4>er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^alkyl, aryl og heteroaryl; forutsatt at kun en av R<3>og R<4>kan være Ci^alkyl, aryl eller heteroaryl;
R<5>og R<6>er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^alkyl, aryl og heteroaryl; forutsatt at kun en av R<5>eller R<6>kan være Ci_6alkyl, aryl eller heteroaryl;
n og r er hele tall fra 0 til 2;
L er utvalgt fra gruppen som består av O, S, N(R21)og H2,
hvori R<21>er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci^alkyl og aryl;
R<7>og R<8>er hvar uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^alkyl; forutsatt at kun en av R7 eller R<8>kan være Ci^alkyl;
s er et helt tall på fra 0 til 3;
R<9>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^alkyl;
R1<0>og R<11>er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^alkyl; forutsatt at kunR10og R<11>kan være Ci^alkyl;
p er et helt tall på fra 0 til 3;
R og R er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^alkyl, formyl, Ci_6alkylkarbonyl, Ci_6alkoksykarbonyl, Ci_6alkylkarbonylamino, diCi_
6alkylkarbonylamino, aryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl(Ci-6)alkyl, aryl og heteroaryl, hvori når R<12>og R<13>er utvalgt fra Ci^alkyl, kan R<12>og R<13>eventuelt være sammensmeltet til Ar;
Ar er utvalgt fra gruppen som består av fenyl, naftyl og heteroaryl, hvori nevnte fenyl er substituert med minst en og opp til fire Z-substituenter og nevnte naftyl eller heteroaryl er eventuelt substituert med en til fire Z-substituenter;
Z er null til fire substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci.6alkyl, Ci-6alkoksy, nitro, cyano, hydroksy, heteroaryl, heterocyklyl, -(CH2)qC(W)R<17>,
-(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR<17>R<18>, -(CH2)qNR<19>C(W)R<17>, -
(CH2)qNR<19>S02R<17>, -(CH2)qNR<19>C(W)NR<1>7R18, -S(0)qR<17>, -(CH2)qS02NR<1>7R18og-(CH2)qNR<19>CWR<17>;
hvori q er et helt tall fra 0 til 2;
W er utvalgt fra gruppen som består av O, S og NR<20>;
R1<7>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^alkyl, heterocyklyl (eventuelt substituert med Ci_4alkyl) og C3.gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci^alkyl og C3_gcykloalkyl eventuelt er substituert med C^alkyl, hvori nevnte Ci^alkyl og C3_gcykloalkyl og Ci.4alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci.4alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-4alkylaminokarbonyl, di(Q.4)alkylaminokarbonyl, amino, Ci^alkylamino, di(Ci^)alkylamino, fenyl og heteroaryl); forutsatt at når R<17>er heterocyklyl og inneholder et N-atom er bindingspunktet for nevnte heterocyklylring et karbonatom;
R18,R1<9>og R<20>er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl og C3-gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci-6alkyl og C3-gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci-4alkyl, hvori nevnte Ci-6alkyl og C3-gcykloalkyl og Ci^alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci-4alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci^alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^alkylaminokarbonyl, di(ci^alkylaminokarbonyl, amino, Ci.4alkylamino, di(Ci^)alkylaminokarbonyl, fenyl og heteroaryl);
nårR17og R<18>er<C>i^alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, merkapto, Ci^alkoksy, amino eller Ci^amino, og er til stede på samme substituentgruppe, kan R<17>og R<18>eventuelt tas sammen for å danne en 5- til 8-leddet ring;
i tillegg, hvis R<17>eller R<18>, er Ci^alkyl eventuelt substituert med et hydroksy, Ci.4alkoksy, amino eller Ci^alkylamino kan R17og R<18>eventuelt være sammensmeltet til Ar;
med den betingelsen at r, s og p er 0 er n lik 0 eller 1, L er O og R3,R4, R9, R12 og R<13>er alle hydrogen og Ar er fenyl med en Z, Z-substituenter er ikke 4-OH;
og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer og salter derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også aminosyrer eller derivater (racemiske og enantiomeriske rene) med formel (II):
hvori
M<1>og M<2>hver er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, Ci^alkyl, Ci.6alkoksy, amino, Ci^alkylamino, di(Ci-6)alkylamino og -NR37R<38>;
hvori R<3>7 ogR3<8>er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci^alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci^alkoksy, amino, Ci^alkylamino, merkapto, Ci.4alkylmerkapto;
nårR37og R<38>er til stede på samme substituentgruppe kan R<37>og R<38>sammen danne en 5- til 8-leddet ring;
Y er utvalgt fra gruppen som består av CH, og ett eller to nitrogenatomer erstatter en eller to CH-grupper i fenylringen;
R3<0>og R<31>er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, Ci.6alkoksy eventuelt substituert med hydroksy og amino, og halogen;
R<3>2ogR3<3>er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^alkyl;
k er et helt tall på fra 0 til 2;
R<34>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^alkyl; og
R<35>og R<36>er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^alkyl, - C(0)OR<37>, -C(0)R<38>og fenyl;
hvori R<37>er utvalgt fra gruppen som består av Ci^alkyl, aryl og heteroaryl;
og nitrogen eller syrebeskyttede grupper, aktiverte estere, farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer og salter derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for å behandle en forstyrrelse modulert med en propioidreseptor hos et subjekt som trenger det, og som innbefatter admnistrering til subjektet av en forbindelse med formel (I).
Kravene ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet for behandling av opioidmodulerte forstyrrelser slik som smerte- og gastrointestinale forstyrrelser. Forbindelser ifølge oppfinnelsen antas å tilveiebringe fordeler i forhold til relaterte forbindelser ved å tilveiebringe forbedrede farmakologiske profiler. Videre er spesifikke utførelsesformer av foretrukne forbindelser tilveiebragt i det følgende.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket X er -(CR15R<16>)m-.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket m er et helt tall på fra 1 til 2. Mer foretrukket, m er 1.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<15>og R16 hver er hydrogen.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<1>er a-1.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket A-B er utvalgt fra gruppen som består av N-C og O-N. Mer foretrukket er A-B lik N-C.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<22>er hydrogen.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<23>er fenyl.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<2>er utvalgt fra gruppen som består av -CH2CH2- og b-1.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<3>er hydrogen.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<4>er hydrogen.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket n er et helt tall på fra 0 til 1. Mer foretrukket er n er 1.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket r er lik 0.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket L er lik O.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket s er 0.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<9>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<12>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl. Mer foretrukket er R<12>hydrogen.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<13>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl. Mer foretrukket er R<13>hydrogen.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket p er 1.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket Ar er fenyl.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket Z er en til tre substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, Ci^alkyl og -(CH2)qC(W)NR<17>R<18>med den betingelsen at når r, s og p er 0, n er 0 eller 1, L er O og R3,R4,R9,R12og R<13>alle er hydrogen og Ar er fenyl med en Z, da er Z-substituenten ikke 4-OH.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket q er 0.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket W er O.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<17>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl og Ci-6alkoksy. Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukket R<18>er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl og Ci-6alkoksy.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de forbindelsene hvori foretrukketR17og R<18>er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci.
6alkyl og Ci-6alkoksy, hvor når R17og R<18>er til stede på samme substituentgruppe, kan R<17>og R<18>eventuelt sammen danne en 5- til 8-leddet ring.
Utførelsesformer ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer nye, spesifikke eksempler på forbindelser med formel (II) vist nedenfor, og relaterte standard N-beskyttede derivater, slik som, men ikke begrenset til, Boe, Fmoc og CBZ-beskyttede forbindelser, og passende syrebeskyttede eller aktiverte estere slik som, men ikke begrenset til, Me, Et og benzylestere og hydrosuksinimidaktiverte esterforbindelser, som alle er foretrukne nøkkelintermediater for syntese av agonister/antagonister for opioidreseptorer, integrinatagonister og andre.
Eksemplifiserte forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel da):
Hvori R<1>, Z,R9og R<12>er utvalgt fra:
Ytterligere eksemplifiserte forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (Ib):
Hvori R<1>, Z,R9og R<12>er utvalgt fra:
Ytterligere eksemplifiserte forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (Ic):
Hvori R<1>, Ar, Z,R12og R<13>er utvalgt fra:
Eksemplifiserte forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel dd):
Hvori R<1>, Z,R9og R<12>er utvalgt fra:
Eksemplifiserte forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (le):
Ytterligere eksemplifiserte forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser vist nedenfor:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være tilstede i form av farmasøytisk akseptable salter. For anvendelse innen medisin refererer salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ikke-toksiske "farmasøytiske akseptable salter" { Ref. International J. Pharm., 1986, 33,201-217; J. Pharm. Sei., 1997 0'anuar), 66, 1,1). Andre salter kan imidlertid anvendes ved fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen eller deres farmasøytiske akseptable salter. Representative, organiske eller uorganiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, saltsyre, hydrobromsyre, hydroiodsyre, perklorsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, metansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, oksalsyre, pamoinsyre, 2-naftalensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, salisylsyre, sakarinsyre eller trifiuoreddiksyre. Representative, organiske eller uorganiske baser inkluderer, men er ikke begrenset til, basiske eler kotioniske salter slik som benzatin, kloropropkain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, prokain, aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer innenfor sitt omfang prodrug av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Generelt vil slike prodrug være funksjonelle derivater av forbindelsene, som lett omdannes in vivo til den ønskede forbindelsen. Således, i fremgangsmåtene for behandling i foreliggende oppfinnelse, skal begrepet "administrering" omfatte behandling av de forskjellige forstyrrelsene beskrevet med forbindelsen spesifikt beskrevet eller med en forbindelse som ikke er spesifikt beskrevet, men som omdannes til den spesifikke forbindelsen in vivo etter administrasjon til pasienten. Hensiktsmessige fremgangsmåter for seleksjon og fremstilling av egnede prodrugderivater er for eksempel beskrevet i "Design of Prodrugs", utgave H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Der forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst et kiralt senter, kan de følgelig eksistere som enantiomerer. Hvor forbindelsen fremviser to eller flere kirale sentere kan de ytterligere eksistere som diastereomerer. Det er å forstå at alle slike isomerer og blandinger derav er omfattet av foreliggende oppfinnelse. Videre kan noen av de krystallinske formene av forbindelsene eksistere som polymorfer, og er som sådan tiltenkt å være inkludert innenfor foreliggende oppfinnelse. I tillegg kan noen av forbindelsene danne solvater med vann (det vil si hydrater) eller vanlige, organiske løsemidler, og slike solvater er også tiltenkt å være omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Der fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen gir opphav til en blanding av stereoisomerer, kan disse isomerene separeres ved vanlige teknikker slik som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i racemisk form, eller individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller ved oppløsning. Forbindelsene kan for eksempel oppløses til deres komponentenantiomerer ved standardteknikker, slik som ved dannelse av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk, aktiv syre, slik som (-)-di-p-toluoyl-d-vinsyre og/eller (+)-di-p-toluoyl-l-vinsyre fulgt av fraksjonell krystallisasjon og regenerering av den frie basen. Forbindelsene kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere eller amider, fulgt av kromatografisk separasjon ved fjerning av det kirale hjelpemateriale. Alternativt kan forbindelsene løses opp ved anvendelse av en kiral HPLC-kolonne.
Iløpet av en hvilken som helst av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på et hvilket som helst av de angjeldende molekylene. Dette kan oppnås ved hjelp av vanlige beskyttende grupper, slik som disse beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, utgave J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. De beskyttende gruppene kan fjernes ved passende, etterfølgende trinn ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Det er tiltenkt at definisjonen av en hvilken som helst substituent eller variabel ved en bestemt lokalisering i et molekyl er uavhengig av dens definisjon ellers i det molekylet. Det er å forstå at substituenter, substitusjonsmønstre og substitusjonen ifølge oppfinnelsen kan velges av fagmannen for å tilveiebringe forbindelser som er kjemisk stabile, og som enkelt kan syntetiseres ved teknikker kjente i litteraturen så vel som fremgangsmåter fremsatt heri.
Under standardnomenklatur anvendt i denne beskrivelsen blir den termianale delen av den angitte sidekjeden beskrevet først, fulgt av den tilstøtende funksjonaliteten mot bindingspunktet. Således refererer for eksempel en "fenylCi-CealkylaminokarbonylCi-C6alkyl"-substituent til en gruppe med formelen
Divalente substituenter angitt eller navngitt heri blir lest i basiskstrukturen fra venstre til høyre.
Begrepene anvendt i beskrivelsen blir vanligvis anvendt og er kjent for fagmannen. Imidlertid er begrepene som har andre betydninger definert i det følgende. Disse definisjonene gjelder for begreper idet de anvendes i foreliggende beskrivelse, mindre på annen måte begrenset i det spesifikke tilfelle, enten individuelt eller som del av en større gruppe.
En "uavhengig", utvalgt substituent refererer til en gruppe av substituenter hvori substituentene kan være forskjellige. Derfor skal angitte antall karbonatomer (for eksempel Ci-s) refererer uavhengig til antallet karbonatomer i en alkyl- eller cykloalkyldel eller til alkyldelen til en større substituent hvori alkyl synes som dets prefikse rot.
Med mindre annet er angitt refererer begrepet "alkyl" til en mettet, rett eller forgrenet kjede bestående av kun 1-8 hydrogensubstituerte karbonatomer eller en blanding av hydrogensubstituerte og fluorsubstituerte karbonatomer hvori det kan være 1-3 fluoratomer for hvert karbonatom forutsatt at totalantallet fluoratomer ikke overskrider 3, og totalantallet karbonatomer ikke overskrider 8; foretrukket, 1-6 hydrokarbonsubstituerte karbonatomer eller en blanding av hydrogensubstituerte og fluorsubstituerte karbonatomer hvori det kan være 1-3 fluoratomer på hvert karbonatom forutsatt at totalantallet fluoratomer ikke overskrider 3, og totalantallet karbonatomer ikke overskrider 6; og, mest foretrukket, 1 -4 hydrogensubstituerte karbonatomer, eller en blanding av hydrogensubstituerte fluorsubstituerte karbonatomer, hvori det kan være 1-3 fluoratomer på hvert karbonatom forutsatt at totalantallet fluoratomer ikke overskrider 3, og totalantallet karbonatomer ikke overskrider 4. Uttrykket "alkoksy" refererer til -O-alkyl, hvor alkyl er som definert ovenfor. Begrepet "hydroksyalkyl" referer til radikaler hvor alkylkjeden terminerer med et hydroksyradikal med formelen HO-alkyl, hvor alkyl er som definert ovenfor. Alkylkjeder er eventuelt substituert i alkylkjeden eller på et terminalt karbonatom.
Begrepet "cykloalkyl" refererer til en mettet eller delvis umettet monosyklisk alkylring som består av 3-8 hydrogensubstituerte karbonatomer, eller en mettet eller delvis umettet bisyklisk ring som består av 9 eller 10 hydrogensubstituerte karbonatomer. Eksepler inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.
Begrepet "heterocyklyl" refererer til en mettet eller delvis umettet ring som har fem til seks medlemmer av hvilket en medlem er et N-, O- eller S-atom, og som eventuelt inneholder ytterligere N-, O- eller S-atomer; en mettet eller delvis umettet bisyklisk ring som har ni eller ti medlemmer av hvilke minst en medlem er et N-, O- eller S-atom og som eventuelt inneholder ytterligere N-, O- eller S-atomer. Eksemplene inkluderer, men er ikke begrenset til, pyrrolinyl, pyoolidinyl, 1,3-dioksolanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl eller piperazinyl.
Begrepet "aryl" refererer til en fenyl eller naftylgruppe.
Begrepet "heteroaryl" refererer til et aromatisk, monosyklisk ringsystem som inneholder fem eller seks medlemmer av hvilke minst en medlem er et N-, O- eller S-atom og som eventuelt inneholder ytterligere N-, S- eller O-atomer; en aromatisk, bisyklisk ring som har ni eller ti medlemmer og hvilket minst en medlem er et N-, O- eller S-atom og som eventuelt inneholder ytterligere N-, S- eller O-atomer. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzo[b]tienyl, kinolinyl, isokinolinyl eller kinazolinyl.
Hvori begrepene "aryl" og "heteroaryl" anvendes enten alene eller som del av et substituentbegrep (for eksempel aryloksy, heteroaryloksy, osv.) kan nevnte aryl eller heteroaryl eventuelt være substituert ved en til tre substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, hydroksy, cyano, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy og nitro; i tillegg kan arylet eller heteroarylet også eventuelt være substituert med en fenylgruppe (som eventuelt kan være substituert med en til tre substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, hydroksy, cyano, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy og nitro), hvor substituentene på aryl- eller heteroarylgruppen ikke på annen måte er spesifisert.
Når begrepet "alkyl", "aryl" eller "heteroaryl" eller en av deres prefiksrøtter opptrer i et navn på en substituent (for eksempel heteroaryl(Ci-6)alkyl) skal dette tolkes som å inkludere de begrensningene gitt ovenfor for "alkyl", "aryl" og "heteroaryl". Angitte antall karbonatomer (for eksempel Ci-6) skal uavhengig referere til antall karbonatomer i alkyl eller cykloalkyldelen, eller til alkyldelen til en større substituent hvori alkyl opptrer som dets prefiksrot.
Begrepet "halogen" skal inkludere iod, brom, klor og fluor.
Begrepet "subjekt", slik det anvendes heri, refererer til et dyr, foretrukket et pattedyr, mest foretrukket et menneske, som har vært formål for behandlingen, observasjonen eller eksperimentet.
Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" slik det anvendes heri betyr at mengden aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som frembringer den biologiske eller medisinske responsen i et vevssystem, dyr eller menneske som blir ettersøkt av forskeren, veterinæren, medisinsk doktor eller lege, som inkluderer lindring av symptomene til sykdommen eller forstyrrelsen som behandles.
Slik det anvendes heri er begrepet "sammensetning" ment å omfatte et produkt som omfatter de angitte ingrediensene i de angitte mengdene, så vel som et hvilket som helst produkt som resultat, direkte eller indirekte, kombinasjoner av de spesifisierte ingrediensene i de spesifiserte mengdene.
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige opioidreseptormodulatorer. Særlig er visse forbindelser opioidreseptoragonister anvendelige ved behandling eller lindring av tilstander slik som smerte og gastrointestinale forstyrrelser. Eksempler på smerte tiltenkt å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, sentralformidlet smerte, periferalformidlet smerte, struktur- eller mykvevsskaderelatert smerte, progressiv sykdomsrelatert smerte, neuropatisk smerte og akutt smerte som forårsaket av akutt skade, traume eller kirurgi og kronisk smerte slik som forårsaket av nevropatiske smertetilstander, diabetisk periferal neuropati, postherpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, etter-slag-smertesyndromer eller cluster eller migrenehodepiner. Eksempler på gastrointestinale forstyrrelser ment å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, diarésyndromer, motilitetsforstyrrelser slik som postoperativ tarmslyng og konsitipasjon og viseral smerte. I tillegg er visse forbindelser ifølge oppfinnelsen opioidreseptoragonister anvendelige ved behandling eller lindring av tilstander slik som smerte og gastrointestinale forstyrrelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Foretrukket er disse sammensetningene i enhetsdoseringsformer slik som tabletter, piller, kapsler, pulver, granuler, sterile parenterale løsninger eller suspensjoner, oppmålt aerosol eller væskespray, dråper, ampuller, autoinjeksjonsutstyr eller stikkpiller; for oral parenteral, intranasal, sublingual eller rektal administrasjon, eller for administrasjon ved inhallasjon eller insufflasjon. Alternativt kan sammensetningen presenteres i en form egnet for en gang per uke-, eller en gang per måned administrasjon, eller et uløselig salt av den aktive forbindelsen slik som et dekanoatsalt, kan tilpasses for å tilveiebringe et depotpreparat for intramuskulær injeksjon. For fremstilling av faste sammensetninger slik som tabletter, blir den hovedaktive ingrediensen blandet med en farmasøytisk bærer, for eksempel vanlig tabletteringsingredienser slik som maisstivelse, laktose, sorbitol, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller gummi, og andre farmasøytiske fortynningsmidler, for eksempel vann, for å danne en fast preformuleringssammensetning som inneholder en homogen blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Med referanse til disse preformuleringssammensetningene som homogene er det ment at den aktive ingrediensen er dispergert likt gjennom sammensetningen slik at sammensetningen lett kan underoppdeles i like effektive doseringsformer slike som tabletter, piller og kapsler. Den faste preformuleringssammensetningen blir deretter underoppdelt i enhetsdoseringsformer av typen beskrevet ovenfor, som inneholder fra 5 til ca 1 000 mg aktiv ingrediens ifølge oppfinnelsen. Tablettene eller pillene i den nye sammensetningen kan belegges, eller på annen måte sammenblandes for å tilveiebringe en doseringsform som gir fordelene ved forlenget virkning. For eksempel kan tablettene eller pillen innbefatte en indre dosering og en ytre doseringskomponent, hvor sistnevnte er i form av en konvolutt over førstnevnte. De to komponentene kan separeres ved et enterisk belegg som tjener for å begrense desintegrasjon i mage, og muliggjør at den indre komponenten passerer intakt til tolvfingertarmen eller for å bli forsinket i frigivelse. Et antall materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, hvor slike materialer inkluderer et antall polymere syrer ved slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat.
De flytende formene hvori de nye sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres for administrasjon oralt eller ved injeksjon inkluderer vandige løsninger, egnede smakstilsatte siruper, vandige- eller oljesuspensjoner og smakstilsatte emulsjoner med spiselige oljer slik som bomulsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller peanøttolje så vel som eliksirer og tilsvarende farmasøytiske vehikler. Egenede dispergerings- og suspenderingsmidler for vandige suspensjoner inkluderer syntetiske og naturlige gummier slik som tragakanter, akasie, alginat, dekstran, natrium karboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller gelatin.
Fremgangsmåten for behandling av smerte eller gastrointestinale forstyrrelser beskrevet i foreliggende oppfinnelse, kan også utføres ved anvendelse av en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en hvilken som helst av forbindelsene definert heri og en farmasøytisk akseptabel bærer. Den farmasøytiske sammensetningen kan inneholde mellom ca 5 mg ig 1 000 mg, foretrukket ca 10 til 500 mg, av forbindelsen, og kan konstitusjoneres i en hvilken som helst form egnet for administrasjonsmodusen som velges. Bærerene inkluderer nødvendige og inerte farmasøytiske eksipienter, som inkluderer, men er ikke begrenset til, bindemidler, suspenderingsmidler, smøremidler, smaksstoffer, søtningsstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og belegningsmidler. Sammensetningen egnet for oral administrasjon inkluderer faste former, slik som piller, tabletter, kapletter, kapsler (som hver inkluderer umiddelbar frigivelses-, tidsstilt frigivelse og vedvarende frigivelsesformuleringer), granuler og pulvere, og væskeformer, slik som løsninger, siruper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner. Former anvendelig for parenteral administrasjon inkluderer sterile løsninger, emulsjoner og suspensjoner.
Fordelaktig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i en enkelt daglig dose eller den totale daglige dosen som administreres i oppdelte doser to, tre eller fire ganger daglig. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i internasal form via topisk anvendelse av egnede intranasale vehikler, eller via transdermale hudplastere godt kjente for fagmannen. For adminstrasjon i form av et transdermalt leveringssystem, vil doseringen administrert selvfølgelig være kontinuerlig mer enn oppdelt iløpet av doseringsregimet.
For eksempel, for oral administrasjon i form av en tablett eller kapsel, kan den aktive legemiddelkomponenten komponeres med en oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel inert bærer slik som etanol, glycerol, vann og lignende. Videre, når ønskelig eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, desintegrasjonsmidler og fargestoffer også inkorporeres i blandingen. Egnede bindemidler inkluderer uten begrensning stivelse, gelatin, naturlig sukker slik som glukose eller betalaktose, maissøtningsstoffer, naturlige og syntetiske gummier slik som acasie, tragakant- eller natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Desintegratorer inkluderer, uten begrensning, stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende.
Væskeformene kan inkludere egnede smakstilsatte suspenderings- eller dispergeringsmidler slik som syntetiske og naturlige gummier, for eksempel tragakant, acasie, metylcellulose og lignende. For parenteral administrasjon er sterile suspensjoner og løsninger ønskelig. Isotone preparater som generelt inneholder egnede konserveringsmidler anvendes når intravenøs administrasjon er ønskelig.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av liposomleveringssystemer, slik som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer kan dannes fra et antall fosforlipider, slik som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylkoliner.
Foreliggende oppfinnelsen inkluderer en fremgangsmåte for å behandle den forstyrrelse modulert ved en opioidreseptor. En utførelsesform ifølge oppfinnelsen er en fremgangsmåte for å behandle smerte, gastrointestinale forstyrrelser eller en hvilken som helst annen forstyrrelse modulert ved opioidreseptoren.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en fremgangsmåte for anvendelse av de foreliggende forbindelsene som opioidreseptormodulatorer som innbefatter administrering til et subjekt av en hvilken som helst av forbindelsen som definert heri i en terapeutisk effektiv mengde. En forbindelse kan administreres til et subjekt som trenger behandling ved en hvilken som helst vanlig anvendt administrasjonsrute som inkluderer, men er ikke begrenset til, oral, nasal, sublingual, okulær, transdermal, rektal, vaginal eller parenteral (det vil si subkutant, intramuskulær, intradermal, intravenøs osv.).
En terapeutisk effektiv mengde for anvendelse ifølge oppfinnelsen eller en farmasøytisk sammensetning derav innbefatter et doseringsområde på fra ca 0.001 mg til ca 1 000 mg, særlig fra 0.1 mg til ca 500 mg eller, mer spesielt fra ca 1 mg til ca 250 mg aktiv ingrediens per dag for et gjenomsnittlig (70 kg) menneske.
For oral administrasjon blir en farmasøytisk sammensetning foretrukket tilveiebragt i form av tabletter som inneholder 0.01, 0.05, 0.1,0.5,1.0, 2.5, 5.0,10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 og 500 mg aktiv ingrediens for symptomatisk justering av dosering i henhold til subjektet som behandles. Fordelaktig kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres i en enkelt daglig dose, eller den totale daglige dosen kan administreres i oppdelte doser to, tre eller fire ganger daglig.
Det er klart for fagmannen at den terapeutiske effektive dosen for aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen eller en farmasøytisk sammensetning derav vil variere i henhold til den ønskede effekt. Derfor kan optimale doseringer som administreres lett bestemmes, og vil variere med den bestemte forbindelsen som andvendes, administrasjonsmodus, preparatstyrke og utvikling av sykdomstilstanden. I tillegg vil faktorer assosiert med det spesielle subjektet som behandles, som inkluderer subjektets alder, vekt, diett og administrasjonstid resultere i behov for å justere dosen til et passende terapeutisk nivå. Dosering av legemiddelet til pasienten kan overvåkes ved vanlige metoder kjente i litteraturen slik som overvåking av legemiddelnivåer i pasientens blod.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres i en hvilken som helst av de foregående sammensetningene og doseringsregimene, ved hjelp av de sammensetningene og doseringsregimene som er etablert i litteraturen om anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som opioidreseptormodulatorer er krevet for et subjekt som trenger det.
Begrepene anvendt ved beskrivelse av oppfinnelsen blir vanligvis anvendt innen teknikkens stand. Slik det anvendes heri har følgende forkortelser de indikerte meningene:
DMF = N,N-dimetylformamid
CBZ = benzyloksykarbonyl
BOC = t-butyloksykarbonyl
TFA = trifluoreddiksyre
TMSI = trimetylsilyliodid
EDCI = l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid
HOBT = 1-hydroksybenzotriazol
NMM = n-metylmorfolin
DCM = diklormetan
DPPF = l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen
PyBOP = benzotriazol-l-yl-oksy-tris-pyrrolidinofosfonium heksafluorofosfat DIPEA = diisopropyletylamin
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i henhold til generelle syntese fremgangsmåter beskrevet nedenfor, og er illustrert i skjemaene som følger. Siden skjemaene er en illustrasjon er oppfinnelsen ikke å anses som begrenset til de kjemiske reaksjonene og betingelsene som er uttrykt. Fremstillingen av de forskjellige utgangsmaterialene anvendt i skjemaene er innenfor fagmannens kunnskap.
Skjema A
Visse heterosykliske intermediater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene angitt i skjema A nedenfor.
Mer spesifikt ble en karboksylsyre med formel A-I, tilgjengelig enten kommersielt eller fremstilt ved rapporterte protokoller i videnskapelig litteratur koblet til et amin med formelen -H-D-N(R<22>)-C(=NH)-R<23>, tilgjengelig enten kommersielt eller fremstilt ved protokoller rapportert i vitenskapelig litteratur, hvori de er utvalgt fra gruppen som består av O og N, ved anvendelse av standard karboimidkoblingsbetingelser for å tilveiebringe en forbindelse med formel A-2.
En forbindelse med formel A-2 ble deretter cyklisert til en forbindelse med formel A-3 under nærvær av en base slik som pyridin etter oppvarming enten ren, som når det er O, eller i et egnet løsemiddel slik som xylen når D er N.
Den beskyttende gruppen itl en forbindelse med formel A-3 ble deretter fjernet ved anvendelse av betingelser kjente for fagmannen som er passende for den bestemte, beskyttende gruppen som anvendes. For eksempel hvis en BOC-beskyttende gruppe ble anvendt, ble den fjernet ved behandling med TFA, mens når en CBZ-beskyttende gruppe ble anvendt ble den fjernet ved behandling med TMSI.
Alternativt ble en forbindelse med formel A-I koblet med et amin med formel NH2CH2C(0)R<23>ved anvendelse av samme standard karbodiimidkoblingsbetingelser som beskrevet tidligere, som gir en forbindelse med formel A-6.
En forbindelse med formel A-6, når den varmes opp under nærvær av ammoniumacetat i et egnet løsemiddel slik som xylen, cykliseres for å gi en imidazolylforbindelse med formel A-7, som kan avbeskyttes som beskrevet ovenfor, eller via hydrolyse med Pd og H2som et alternativ for den CBZ-beskyttende gruppe, og gir forbindelser med formel A-8.
Alternativt kan oksazolylforbindelser med formel A-9 fremstilles ved behandling av intermediatet med formel A-6 med et reagens slik som POCI3. Beskyttelse som beskrevet tidligere i forbindelser med formel A-ll.
Til slutt kan intermediater med formel A-6 omdannes til de korresponderende tioketoner med formel A-5 ved behandling med Lawessons's reagens. Tioketonene med formel A-5, kan derved cyklisere ved oppvarming i eddiksyre som gir tiazolforbindelser med formel A-10. Avbeskyttelse som beskrevet tidligere gir forbindelser med formel A-12.
Skjema B
Visse heterosykliske intermediater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten angitt i skjema B nedenfor.
Mer spesifikt kan pyrazolylintermediatet med formel B-3 fremstilles ved først og omdanne en forbindelse med formel A-I til et P-diketon med formel B-l. Denne omdanningen kan utføres via en serie reaksjoner som vist for aminosyretypesubstrater i Tetrahedron 1992,48, 8007-8022.
P-diketonet med formel B-l kan deretter cyklisere i en passende syre slik som eddiksyre, mens den varmes opp som gir pyrazolylintermediatet med formel B-2. Avbeskyttelse som tidligere indikert gir opphold til målintermediatet med formel B-3.
Skjema C
Visse heterosykliske intermediater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåtene angitt i skjema C nedenfor.
Mer spesifikt kan imidazolylintermediater med formel C-5 og C-7 fremstilles ved først å omdanne karboksylsyre med formel A-I til et acylnitril med formel C-l ved å reagere syren med et reagens slik som (EtO)2P(0)CN under nærvær av et amin slik som Et3N.
Acylnitrilet blir deretter redusert til et amin med formel C-2 ved å anvende hydrogeneringsbetingelser under nærvær av en passende palladiumkatalysator, også under nærvær av en syre slik som AcOH.
Det primære aminet med formel C-2 blir deretter reduktivt alkylert ved anvendelse av standardbetingelser, slik som behandling med et aldehyd med formel RCHO fulgt av behandling av et reduksjonsmiddel slik som NaB(OAc)3H, som gir forbindelser med formel C-3.
Forbindelser med formel C-3 blir så cyklisert til en imidazolylforbindelse med formel C-4 ved reaksjon med en imidiatforbindelse med formel EtOC(NH)R<23>. Avbeskyttelsen er indikert i skjema A som gir forbindelser med formel C-5.
Alternativt kan forbindelser med formel C-2 cykliseres med en imidatforbindelse med formel EtOC(NR<22>)R<23>som gir forbindelser med formel C-6. Avbeskyttelse er indikert i skjema A, og gir forbindelser med formel C-7.
Skjema D
Visse heterosykliske intermediater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten angitt i skjema D nedenfor.
Mer spesifikt kan visse oksadiazolintermediater med formel D-5 fremstilles ved først å fremstille pirmære amidoforbindelser med formel D-l ved kobling av karboksylsyreforbindelser med formel A-I med ammoniakk ved anvendelse av et karbodiimidkoblingsreagens slik som EDC.
Forbindelser med formel D-l blir deretter behandlet med et reagens med formel Cl3C(0)Cl under nærvær av et amin slik som Et3N for å gi et nitril med formel D-2.
Nitril med formel D-2 blir deretter omdannet til en forbindelse med formel D-3 ved reaksjon med et reagens slik som hydroksylamin.
Forbindelsen med formel D-3 blir deretter cyklisert til et oksadiazol med formel D-4 trinnvis ved først reaksjon med syreklorid med formel R<23>C(0)C1 fulgt av oppvarming i en base slik som pyridin og lignende. Avbeskyttelse som indikert i skjema A gir forbindelser med formel D-5.
Alternativt kan pyrrolylintermediatene med formel D-8 fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel A-I til et aldehyd med formel D-6. Denne omdanningen kan utføres trinnvis ved oppvarming av syren med N-metylmetoksylamin under nærvær av et koblingsreagens slik som EDC, også under nærvær av et koblingsadditiv slik som HOBT fulgt av reaksjon av det resulterende intermediatet med et reduksjonsmiddel slik som LAH.
Forbindelsen med formel D-6 blir deretter omdannet til en diketoforbindelse med formel D-7 ved behandling av aldehydet med et umettet keton med formel CH=CH-C(0)R<23>under nærvær av en katalysator.
Diketoforbindelsen med formel D-7 blir deretter cykliskert med et amin med formel R<22->NH2ved oppvarming i en syre slik som AcOH for å gi pyrrolylforbindelsen med formel D-8. Avbeskyttelse som indikert i skjema A gir forbindelsene med formel D-9.
En annen type pyrrolylintermediat, en forbindelse med formel D-14, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel D-6 med et Grignard-reagens fulgt av oksidasjon av det resulterende alkoholintermediatet som gir en forbindelse med formel D-10.
Metylketonet med formel D-10 gjenomgår deretter en Aldol-konsensjon med et aldehyd med formel R<23>C(0)H fulgt av eliminering av vann for å gi forbindelser med formel D-11.
Forbindelsene med formel D-ll gjennomgår deretter en tretrinnsomdanning til en forbindelse med formel D-12. Først gjennomgår forbindelsen med formel D-ll en
Michael-reaksjon med anionet til et reagens sliksom et nitrometan under nærvær av en base. Det resulterende intermediatet blir deretter omsatt med en base, og deretter blir reaksjonen stoppet med et alkoholløsemiddel slik som metanol, etanol og lignende under nærvær av en syre som gir forbindelsen med formel D-12.
Forbindelsen med formel D-12 blir deretter cyklisert etter oppvarming i en syre slik som AcOH under nærvær av et amin med formel R22-NH2som gir en forbindelse med formel D-13. Avbeskyttelse som indikert i skjema A gir forbindelser med formel D-14.
All kjemien illustrert i skjema D som gir pyrrolylintermediatene D-8 og D-14, er beskrevet mer inngående i litteraturen { J. Med. Chem, 2000,43,409-419).
Skjema E
Visse heterosykliske intermediater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten angitt i skjema E nedenfor.
Mer spesifikt kan imidazolylintermediatet med formel E-2 fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse med formel D-6 med en diketoforbindelse med formel R<23>C(0)C(0)R<23>, hvori R<23->substituentene kan være like eller forskjellige, under nærvær av et reagens slik som ammoniumacetat, også under nærvær av en syre slik som AcOH mens de varmes opp, som gir en forbindelse med formel E-I. Avbeskyttelse som indikert i skjema A gir forbindelser med formel E-2.
Skjema F
Visse karboksylsyreintermediater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten angitt i skjema F nedenfor.
Mer spesifikt kan en metylester med formel F-l omdannes til dens korresponderende triflat etter behandling med et reagens med formel (CF3S02)2NC6H5under nærvær av en base slik som Et3N som gir en forbindelse med formel F-2.
Triflatet med formel F-2 blir deretter omdannet til en karboksylsyre med formel F-3 etter behandling med karbonmonoksidgass under nærvær av en palladiumkatalysator slik som Pd(OAc)2, også under nærvær av en base slik som kaliumkarbonat, også under nærvær av et reagens slik som DPPF, i et løsemiddel slik som DMF.
Syren med formel F-3 blir deretter koblet til et amin med formel HNR<17>R<18>under standard peptidkoblingsbetingelser og anvendelse av koblingsreagens slik som PyBOP under nærvær av et koblingsadditiv slik som HOBT, fulgt av etterfølgende hydrolyse av metylesteren med en base slik som LiOH i et vandig løsemiddel slik som vandig THF og lignende som gir målintermediatet, en forbindelse med formel F-4.
Forbindelse med formel F-4 kan anvendes som i etterfølgende skjemaer, eller kan avbeskyttes under standardbetingelser kjente i litteraturen og anvendes i etterfølgende skjemaer.
Skjema G
Visse karboksylsyreintermediater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge fremgangsmåten angitt i skjema G nedenfor.
En karboksylsyreforbindelse med formel G-I omsettes med et elektrofilt reagens slik som alkyliodid eller benzylbromid og lignende, under nærvær av en base slik som NaH som gir den substituerte oksyforbindelsen med formel G-2.
Forbindelsen med formel G-2 blir deretter omsatt med et elektrofilt reagens slik som en forbindelse med formel R<12>I under nærvær av en base slik som NaH som gir intermediatet med formel G-3.
Forbindelse med formel G-3 kan anvendes som i etterfølgende skjemaer, eller kan avbeskyttes ved anvendelse av standardbetingelser kjente for fagmannen og anvendes i etterfølgende skjemaer.
Skjema H
Visse målforbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten angitt i skjema H nedenfor.
Mer spesifikt kan visse bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å koble et intermediat med formel H-l, syntese av hvilke er beskrevet i tidligere skjemaer for forskjellige R<1->substituenter, med en karboksylsyre med formel H-2, under standard peptidkoblingsbetingelser slik som under nærvær av et koblingsreagens slik som EDC eller PyBop, også under nærvær av et koblingsadditiv slik som HOBT som gir en forbindelse med formel H-3.
Forbindelse med formel H-3 kan behandles med Lawesson's reagens som gir en målforbindelse med formel H-4, og kan deretter omsettes med et amin med formel NH2R 91 for ytterligere å tilveiebringe en målforbindelse med formel H-6.
Alternativt kan en forbindelse med formel H-3 reduseres med et reduksjonsmiddel slik som boran for å gi en målforbindelse med formel H-5.
Skjema I
Visse målforbindelser ifølge oppfinnelser fremstilles i henhold til fremgangsmåten angitt i skjema I nedenfor.
Spesifikt kan forbindelser med formel I-l avbeskyttes etter behandling med en syre slik som TF A, HC1 og lignende for å gi en forbindelse med formel 1-2.
En forbindelse med formel 1-2 kan ytterligere kobles med et amin under standard peptidkoblingsbetingelser som beskrevet tidligere for å gi en forbindelse med formel I-3.
Avbeskyttelse av en forbindelse med formel 1-3 kan oppnås ved behandling av forbindelse med en base slik som piperidin, som gir en forbindelse med formel 1-4.
Forbindelsen med formel 1-4 kan ytterligere acyleres med et passende reagens slik som syreklorid med formel RC(0)C1 eller et anhydrid med formel RC02C(0)R' som gir en forbindelse med formel 1-5 hvori R<12>er en acylgruppe. Alternativt kan en forbindelse med formel 1-4 reduktivt alkyleres med et aldehyd med formel RCHO under nærvær av et reduksjonsmiddel slik som NaB(OAc)3H som gir en forbindelse med formel 1-5 hvori R<12>er en alkylgruppe.
Skjema J
Visse målforbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten angitt i skjema J nedenfor.
Mer spesifikt kan en forbindelse med formel J-l, hvori Z er CN, reduseres til en forbindelse med formel J-2 ved anvendelse av standard hydrogeneringsbetingelser kjente i litteraturen.
Forbindelsen med formel J-2 kan deretter ytterligere funksjonaliseres ved reaksjon ved syreklorid med formel RC(0)C1, for å tilveiebringe acylerte aminoforbindelser med formel J-3 hvori Y er CO og det er et metylen. Alternativt kan en forbindelse med formel J-2 omsettes med en sulfonylklorid med formel RSO2CI for å gi et sulfonamid med formel J-3 hvori Y er SO2og det er et metylen.
Alternativt, hvor Z er amino, kan en forbindelse med formel J-l deretter ytterligere funksjonaliseres med reaskjon med syreklorid med formel RC(0)C1, for å tilveiebringe acylerte aminoforbindelser med formel J-3 hvori Y er CO og det er ikke noe metylen. Alternativt kan en forbindelse med formel J-l omsettes med et sulfonylklorid med formel RSO2CI, for å gi et sulfonamid med formel J-3 hvori Y er SO2og det er ikke noe metylen.
Skjema K
Visse målforbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten angitt i kjerna K nedenfor.
Mer spesifikt kan en forbindelse med formel K-l avbeskyttes ved anvendelse av standard avbeskyttelsesbetingelser kjente for fagmannen for å gi en forbindelse med formel K-2.
Forbindelse med formel K-2 kan ytterligere acyleres med passende reagens slik som et syreklorid med formel RC(0)C1 eller et anhydrid med formel RC02C(0)R' som tilveiebringer en forbindelse med formel K-3 hvori R<12>er en acylgruppe. Alternativt kan en forbindelse med formel K-2 reduktivt alkyleres med aldehydformel RCHO, under nærvær av et reduksjonsmiddel slik som NaB(OAc)3H som gir en forbindelse med formel K-3 hvor R<12>er en alkylgruppe. Avbeskyttelse, som beskrevet tidligere, gir målforbindelser med formel K-4.
Skjema L
Visse intermediatforbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten angitt i skjema L nedenfor.
Mer spesifikt kan visse intermediater med formler L-3 og L-5 fremstilles ved Suzuki-kobling av et kommersielt tilgjengelig aryl- eller heteroarylbromid representert ved, men ikke begrenset til, formel L-l med et heteroaryl eller arylborsyre representert ved, men ikke begrenset til, forbindelser med formel A og B som gir en forbindelse med formel L-2 eller L-4 respektivt. På tilsvarende måte kan forbindelser med formler L-2 eller L-4 reduseres ved anvendelse av standard hydrogeneringsbetingelser kjente for fagmannen for å gi intermediatene L-3 og L-5.
Ved anvendelse av de indikerte, generelle synteseskjemaene og intermediatene beskrevet, og variere passende uttgangsmateriale og reaksjonsbetingelser som fagmannen vet hvordan skal gjøres, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen syntetiseres i henhold til dette.
Spesifikke forbindelser som er representative for foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som ved følgende eksempler som er gitt som illustrasjon, og ikke som begrensning. Det er ikke gjort forsøk på å optimalisere utbyttene oppnådd i disse reaksjonene. Fagmannen vil vite hvordan utbyttene økes ved rutinevariasjoner i reaksjonstider, temperaturer, løsemidler og/eller reagenser.
Med mindre annet er angitt er 'H NMR-kjøringer gjort på et Bruker AC-300-instrument. Massespektrale analyser ble utført på et Fisions instrument (Hewlett-Packard HPLC-drevet elektrospray MS-instrument).
Fremstilling av nøkkelintermediater og utvalgte eksemplifiserte forbindelser.
Eksempel 1:3-(4-fenvl-lH-imidazol-2-vl)-l,2,3,4-tetrahvdro-isokinolin
A. 3-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre tert-butylester 3,4-dihydro-lH-isokinolin-2,3-dikarboksylsyre-2-terbutylester (2.77 g, 10 mmol) og 2-amino-l-fenyletanon (1.71 g, 10 mmol), og HOBT (1-hydroksybenzotraizol) (2.70 g, 20 mmol) ble løst i diklormetan (100 ml). Løsningen ble avkjølt til 0°C, og deretter ble (4-dimetylamino-butyl)-etyl-karbodiimid (2.29 g, 12 mmol) ble tilsatt fulgt av NMM (N-metyl-morfolin) (1.31 g, 13 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til romtemperatur. Etter 72 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert med vann, og den organiske fasen ekstrahert etterfølgende med mettet NaHCCb, 2N sitronsyre og NaHCC>3, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et gult skum. Væskekromatografi (LC) indikerer forbindelsen som 86% ren (214 nm), og ble anvendt uten ytterligere rensing. B. 3(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre tert-butylester
Produktet fremstilt i trinn A ovenfor (3.55 g, 9 mmol) ble kombinert ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble varmet på dampbad i ca 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og helt over i en isslurryblanding (400 g). Til denne blandingen ble det tilsatt konsentrert ammoniumhydroksid (50 ml) og etyleter. Skiktene ble separert, og den vandige fasen ble vasket med en andre porsjon etyleter. De organiske fasene ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga et brunt skum. Denne prøven ble renset med preparativ HPLC som ga den rensede tittelforbindelsen som et hvitt pulver. LC indikerte at prøven var 96% ren ved 214 nm.
Målt MW (MFO: 376.
C. 3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin
Trifluoreddiksyre (TFA) (4 ml) ble avkjølt i et testrør ved ca 0°C. Til det avkjølte løsemiddelet ble det deretter tilsatt produktet fremstilt i trinn B (0.75 g, 2 mmol) ovenfor. Reaksjonsblandingen ble varmet i romtemperatur iløpet av 45 minutter. Overskuddet TFA ble fjernet under en N2-gasstrøm. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (15 ml) og mettet NaHC03. Den vandige fasen ble deretter reekstrahert med en andre porsjon diklormetan, og de organiske fasene kombinert, tørket over MgSCUog filtrert, som ga tittelforbindelsen i diklormetanløsning. Filtratet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing eller isolert.
Målt MW (MFO: 276.
Eksempel 2; 3-(5-fenyl-oksazol-2-yl)-l,2,3..4-tetrahydro-isokinolin
Dehydrering av 3-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-karboksylsyre benzylester (fremstilt på tilsvarende måte som 3-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre tert-butylester i eksempel 1) med POCI3ga følgende intermediatforbindelse:
CBZ-gruppen blir lett fjernet fra det resulterende oksazolet ved behandling med iodotrimetylsilan. Det resulterende noramin oksazolintermediatet kan tas med for å fremstille forskjellige, eksemplifiserte forbindelser.
Eksempel 3: 3-(5-metvl-4-fenvl-lH-imidazol-2-vl)-3,4-dihvdro-lH-isokinolin A. 3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre tert-butylester
3-formyl-3,4-dib.ydro-lH-isokinolin-2-karboksylsyre tert-butylester (1.83 g, 7 mmol) ble kombinert med AcOH (25 ml) til hvilket det ble umiddelbart tilsatt 1 -fenyl-propan-1,2-dion (3.11 g, 21 mmol) ogNHtOAc (13.49 g, 175 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter plassert på et dampbad og varmet under argonatmosfære i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på isbad, og deretter tilsatt til en isslurry (44 g). Den resulterende blandingen ble gjort basisk ved tilsetting av konsentrert NH4OH (50 ml), og deretter ekstrahert to ganger med dietyleter (150 ml hver). De kombinerte organiske fasene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert som ga urent produkt. Dette materialet ble renset med preparativ HPLC som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Målt MW (MH^>: 390.
B. 3-(5-metyl-4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin
Til en løsning av TFA (50 ml) avkjølt til ca 0°C ble det tilsatt forbindelsen fremstilt i trinn A ovenfor (1.10 g, 2.82 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt i ca 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter fjernet fra isbadet og varmet til romtemperatur. Overskudd TFA ble fjernet under en N2-strøm. Residuet ble fordelt mellom mettet NaHC03og diklormetan. Den vandige fasen ble vasket med en andre porsjon diklormetan, og de organiske fasene kombinert. Den kombinerte organiske fasen ble tørket over Na2S04og deretter filtrert som ga tittelproduktet som en løsning i diklormetan, som ble anvendt uten ytterligere rensing eller isolasjon.
Eksempel 4; (S)-2-(3-fenyl-l [1,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin
A. O-acylamidoksim
En løsning av (S)-l-(tert-butoksykarbonyl)-2-piperidinkarboksylsyre (0.229 g, 1.00 mmol) og N-hydroksybenzamidin (0.140 g, 1.03 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt på isbad. Etter en time ble HOBT (0.27 g, 2.0 mmol), NMM (0.24 ml, 2.2 mmol) og EDC1 (0.25 g, 1.3 mmol) tilsatt sekvensielt med røring, og den resulterende, gule løsningen ble sakte varmet til romtemperatur. Etter at utgangsmaterialet var borte, overvåket med tic, ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av kaldt vann. Den separerte, organiske fasen ble vasket med mettet NaHC03vandig løsning, 2N sitronsyreløsning, mettet NaHC03vandig løsning og tørket over Na2SC>4. Etter filtrering og fordamping, ble residuet (0.216 g av en lysegul olje) analysert, og bestemt til å være O-acylamidoksim med tilstrekkelig renhet (HPLC:77% @ 254 nm, 75% @ 214 nm) for neste reaksjon. MS (ES<+>) (relativ intensitet): 348.3 (100) (M+l).
B. (S)-2-(3-fenyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester
En løsning av det urene O-acylamidoksimet (0.216 g) i pyridin (10 ml) ble varmet til refluks. Etter fire timer indikerte analyse med HPLC at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og konsentrert i vakeum som ga residuet som ble flashkolonnekromatografert på silikagel (eluent:heksan - EtOAc 3:1, volum/volum). Oppnådd 0.132 g [40% i to trinn] av oksadiazolet som en fargeløs olje.<J>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 1.48 [(9H, s) overlappende 2H, m], 1.73 (2H, dt, J=13.4, 2.7 Hz), 1.94 (1H, m), 2.38 (1H, d, J=13.4 Hz), 3.04 (1H, br t), 4.11 (1H, br s), 5.65 (1H, br d), 7.44-7.56 (3H, m), 8.09 (2H, dd, J=7.4, 2.8 Hz); MS (ES<+>) (relativ intensitet): 274 (100) /(M-tBu), 681 (85) (2M+Na).
C.(S)-2-(3-fenyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-piperidin
En iskald løsning av 10% TFA i diklormetan ble tilsatt i en porsjon til det t-Boc-beskyttede piperidinet (0.132 g, 0.40 mmol). Reaksjonsblandingen ble plassert på isbad, og sakte varmet til romtemperatur. Etter at utgangsmaterialet var borte, overvåket med tic, ble reaksjonen fortynnet med acetonitril og konsentrert i vakeum ved omgvielsestemperatur. Oppnåd 0.186 g (100% for bis TFA-salt) av tittelpiperidinet som en beige voks. HPLC viste det urene produktet som hadde 100% renhet @ 254 nm og 214 nm.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 1.72 (1H, br t), 1.89 (3H, m), 2.20 (1H, br dt), 2.42 (1H, brd), 3.17 (1H, brt), 3.59 (1H, brd), 4.68 (1H, dd, J=9.7, 3.5 Hz), 7.41-7.53 (3H, m), 7.98 (2H, d, J=8.1 Hz); MS (ES<+>) (relativ intensitet): 230 (100) (M+l).
Eksempel 5; 2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin
A. 2-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-piperidin-l-karboksylsyre benzylester
(S)-l-(karbobenzyloksy)-2-piperisindkarboksylsyre (15.8 g, 60 mmol), 2-amino-l-fenyl-etanon hydroklorid (10.30 g, 60 mmol), og HOBT (1-hydroksybenzo-triazol)
(16.20 g, 120 mmol) ble blandet i diklormetan (400 ml). Den rørte blandingen ble avkjølt til 0°C, og deretter ble (4-dimetylamino-butyl)-etyl-karbodiimid (14.90 g, 78 mmol) og NMM (N-metylmorfolin) (7.27 g, 72 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med vann, og det resulterende, faste stoffet ble filtrert. Den organiske fasen fra filtratet ble separert vasket etterfølgende med mettet NaHCCb, 2N sitronsyre og mettet NaHCCben gang til og tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert som ga tittelproduktet 2-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-piperidin-l-karboksylsyre benzylester som en gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
B. 2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre benzylester
2-(2-okso-2-fenyl-e1ylkarbamoyl)-piperidin-l-karboksylsyre benzylester (22.83 g, 60 mmol), NH4OAC(ammoniumacetat) (63.5 g, 824 mmol), AcOH (eddiksyre) (30 ml), og xylen (350 ml) ble blandet ved romtemperatur, og med røring ble reaksjonsblandingen varmet i oljebad til 165°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt ved romtemperatur og helt over i saltvann. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga 31.24 g av et off-white pulver. Denne prøven ble triturert i etyleter (100 ml), filtrert og renset med etyleter som ga 15.12 g (70% over to trinn) av ønsket produkt 2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre benzylester som et hvitt faststoff. HPLC-analyse viste at forbindelsen var 100% ren ved 254 nm og 98.1% ren ved 214 nm.
C. 2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin
2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre benzylester (7.50 g, 20.75 mmol) suspendert i etanol (200 ml) ble tilsatt til en Parr-kolbe under et teppe av Ar som inneholdt 0.75 g 10% Pd/C. Prøven ble deretter behandlet med hydrogen i 48 timer ved et trykk på 45 psi. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom Dicalite, og konsentrert under redusert trykk som ga 5.45 g av en brun olje. Dette materialet ble triturert etterfølgende med etyleter, og deretter iskald acetonitril (10 ml). Det resulterende, faste stoffet ble filtrert og renset med 5ml av iskald acetonitril som ga 2.86 g (61%) av ønsket 2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin som et hvitt faststoff, som var 99.6% ren med HPLC ved 254 og 214 nm. (LC/MS; målt MW (MH<+>): 228). Eksempel 6; 2-(5-fenyl-oksazol-2-yl)-piperidin C. 2-(5-fenyl-oksazol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre benzylester
Til 0.8 g (2.0 mmol) av 2-(2-okso-2-fenyl-etylkarbamoyl)-piperidin-l-karboksylsyre benzylester ble det tilsatt 4 ml fosforoksyklorid. Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 120°C under Argon i en time. Blandingen ble helt over is, og pH ble justert til pH~7 ved tilsetting av arnmoniurnhydroksidløsning. Den resulterende løsningen ble ekstrahert tre ganger med kloroform. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en brun olje. Residuet ble løst i metylenklorid, og filtrert gjennom en silikagelplugg. Pluggen ble deretter renset med en 5% metanol i kloroformløsning. Filtratet ble konsentrert til 0.56 g (1.5 mmol, 75% urent utbytte) av 2-(5-fenyl-oksazol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre benzylester, som en brun olje. Oljen var 80% ren ved LC-analyse og ble anvendt slik den var uten ytterligere rensing.
D. 2-(5-fenyl-oksazol-2-yl)-piperidin
Til en løsning av 0.56 g (1.5 mmol) av 2-(5-fenyl-oksazol-2-yl)-piperidin-l-karboksylsyre benzylester i 5 ml kloroform, avkjølt på isbad under argon, ble det tilsatt 5 ml trimetylsilyliodid. Blandingen ble varmet forsiktig til romtemperatur og rørt i fem timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10 ml metanol, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 0.5 timer. Den resulterende blandingen ble fordelt mellom dietyleter og 2N saltsyre. Det vandige skiktet ble separert, gjort basisk med 2N natriumhydroksid og ekstrahert to ganger med dietyleter. De kombinerte etyleterekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert til 0.20 g (0.88 mmol, 58% utbytte) av en gul olje. Oljen var 98% ren med LC-analyse.
Eksempel 7; (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre
A. (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(2,6-dimetyl-4-trifluormetansulfonylfeiiyl)-propionsyre metylester
Til en avkjølt løsning av Boc-L-(2,6-diMe)Tyr-OMe (7.0 g, 21.6 mmol) og N-fenyltrifluormetansulfonimid (7.9 g, 22.0 mmol) i diklormetan (60 ml) ble det tilsatt trietylamin (3.25 ml, 23.3 mmol). Den resulterende løsningen ble rørt ved 0°C i 1 time og sakte varmet opp til romtemperatur. Etter at utgangsmaterialene var borte ved Tic, ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av vann. Den separerte, organiske fasen ble vasket med 1 N NaOH-løsning, vann og tørket over Na2S04over natten. Etter filtrering og fordamping ble residuet renset ved flashkolonnekromatografi (eluent:EtOAc-heksan: 3:7, volum/volum) som ga titteltriflatet. 9.74 g, 99%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.06 (2H, d, J=7.7 Hz), 3.64 (3H, s), 4.51-4.59 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.92 (2H, s); MS(ES+) (relative intensitet): 355.8 (100) (M-Boc)<+>.
B. (S)-4-(2-tert-butoksykarbonylamino-2-metoksykarbonyletyl)-3,5-dimetylbenzosyre
Til en suspensjon av triflat (9.68 g, 21.3 mmol), K2C03(14.1 g, 0.102 mol), Pd(OAc)2(0.48 g, 2.13 mmol) og 1,1 '-bis(divenylfosfino)ferrocene (DPPF, 2.56 g, 4.47 mmol) i DMF (48 ml) ble det boblet inn CO iløpet av 15 minutter. Blandingen ble varmet til 60°C i 8 timer ved CO-ballong. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom NaHC03og EtOAc og filtrert. Det vandige skiktet ble separert, surgjort med 10% sitronsyre vandig løsning, ekstrahert EtOAc og til slutt tørket over Na2S04. Rekrystallisasjon fra EtOAc-heksan ga tittelsyren. 7.05 g, 94%.
<!>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 1.36 (9H, s), 2.42 (6H, s), 3.14 (2H, J=7.4 Hz), 3.65 (3H, s), 4.57-4.59 (1H, m), 5.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.75 (2H, s); MS (ES+) (relativ intensitet): 251.9 (100) (M-Boc)<+>.
C. (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)propionsyre metylester
Til en rørt løsning av benzosyre fra trinn B (3.00 g, 8.54 mmol), PyBOP (6.68 g, 12.8 mmol) og HOBt (1.74 g, 12.8 mmol) i DMF (36 ml) ble det tilsatt DIPEA (5.96 ml, 34.2 mmol) og NH4CI (0.92 g, 17.1 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 minutter før den ble fordelt mellom vandig NH4Cl-løsning og EtOAc. Den separerte, organiske fasen ble separert med 2N sitronsyre vandig løsning, mettet vandig NaHC03-løsning og saltvann tørket over Na2S04over natten. Etter konsentrering ble residuet renset med flashkolonnekromatografi (eluent:EtOAc) som ga tittelamidet. 3.00 g, 100%.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 1.36 (9H, s), 2.39 (6H, s), 3.11 (2H, J=7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 4.53-4.65 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.65 (1H, br s), 6.09 (1H, br s), 7.46 (2H, s); MS(ES+) (relative intensitet): 250.9 (100) (M-Boc)<+>.
D. (S)-2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,5-dimetylfenyl)propionsyre
Til en iskjølt løsning av metylesteren fra tinn C (2.99 g, 8.54 mmol) i THF (50 ml) ble det tilsatt vandig LiOH-løsning (IN, 50 ml) og blandingen ble rørt ved 0°C. Etter at utgangsmaterialene var borte, overvåket med Tic, ble de organiske løsemidler fjernet og den vandige fasen ble nøytralisert med avkjølt IN HC1 ved 0°C, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og til slutt tørket over Na2S04over natten. Filtrering og fordamping til tørrhet ga tittelsyren. 2.51 g, 87%.
<J>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 1.30 (9H, s), 2.32 (6H, s), 2.95 (1H, dd, J=8.8, 13.9 Hz), 3.10 (1H, dd, J=6.2, 14.0 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.48 (2H, s), 7.80 (1H, s); MS(ES+) (relative intensitet): 236.9 (6) (M-Boc)<+>
Eksempel 8; 2,2-dimetyl-propionsyre 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3,5-dimetyl-fenylester A. {l-(4-hydroksy-2,6-dimetylbenzyl)-2-okso-2-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester
Til en blanding av 114 mg (0.5 mmol) av 2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin, 155 mg (0.5 mmol) av 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre, 135 mg (1.0 mmol) av hydroksybenzotriazolhydrat, og 115 mg (0.6 mmol) av l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid ble det tilsatt 1 ml dimetylformamid. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon over natten. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske skiktet ble separert, vasket med sitronsyre, natrium bikarbonatløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det ble oppnådd 214 mg (0.41 mmol, 82% utbytte) av urent produkt {l-(4-hydorksy-2,6-dimetyl-benzyl)-2-okso-2-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
B. 2,2-dimetyl-propionsyre 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-1 -yl] -p ropyl} -3,5-dimetyl-feny lester
Til en løsning av {l-(4-hydroksy-2,6-dimetylbenzyl)-2-okso-2-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester i 5 ml kloroform, avkjølt på isbad under argon, ble det tilsatt 2,2-dimetyl-propionylklorid 62 ul (0,5 mmol), etterfulgt av 75 ul (0.5 mmol) DBU. Blandingen ble varmet sakte til romtemperatur og rørt over natten. LC-analysen indikerte at reaksjonen var fullstendig. Til blandingen ble det tilsatt 1 ml trifluoreddiksyre. Etter røring i 2 timer indikerte LC at reaksjonen var~50% fullstendig. Ytterligere 1 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Etter røring i ytterligere en time indikerte LC-analyse at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble konsentrert og renset på en Gilson prep LC. Det ble oppnådd 61 mg (0.10 mmol, 25% utbytte) av produktet 2,2-dimetyl-propionsyre 4- {2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-piperidin-1 -yl]-propyl} -3,5-dimetylfenylester som et hvitt pulver.
<J>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 1.08-1.75 (13H, m), 1.88-2.22 (3H, m), 2.41-2.69 (4H, m), 3.12-3.53 (3H, m), 4.57-5.02 (3H, m), 5.88 (0.3H, t), 6.60 (0.3H, s), 6.85 (1H, s), 7.39-7.88 (6H, m).
TLC (90:9:1, CHCl3:MeOH:NH4OH) Rf=0.50.
MS(ES+) (relative intensitet): 503.0 (100).
Eksempel 9: S,S-isomer av 4-{2-amino-3-okso-3-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,5-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-propyl}-3,5-dimetylbenzamid
A. {l-(4-karbamoyl-2,6-dimetylbenzyl)-2-okso-2-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester
Til en blanding av 220 mg (0.8 mmol) av 3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, 269 mg (0.8 mmol) av 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-prionsyre, 216 mg (1.6 mmol) av hydroksybenzotriazolhydrat og 184 mg (0.96 mmol) av l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid ble det tilsatt 3 ml dimetylformamid. Den resulterende blandingen ble rørt over natten under argon ved romtemperatur. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske skiktet ble separert, tørket over magnesimsulfat og konsentrert. Produktet {l-(4-karbamoyl-2,6-dimetylbenzyl)-2-okso-2-[3-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-yl]-etyl} -karbaminsyre tert-butylester ble tatt med til neste trinn uten ytterligere rensing.
B. S,S-isomer av 4-{2-amino-3-okso-3-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl}-propyl]-3,5-dimetyl-benzamid
Til en løsning av l-(4-karbamoyl-2,6-dimetylbenzyl)-2-okso-2-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester avkjølt på isbad under argon ble det tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre. Etter røring i 3 timer ble blandingen konsentrert og renset med Gilson prep LC-system. Det ble oppnådd 79 mg (0,13 mmol) av ren S,S-isomer av 4-{2-amino-3-okso-3-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-propyl]-3,5-dimetylbenzamid og 58 mg (0.08 mmol) av en blanding av diastereomerer for totalt 137 mg (0.22 mmol, 28% utbytte). Data for "ren" isomer (kan inneholde spor av annen isomer som fremgår ved trinn c):<J>H NMr (300 MHz, CD3OD): 8 1.85 (0,5 H, dd), 2.13-2.51 (6H, m), 2.91 (0.4H, dd), 3.18-3.52 (4H, m), 3.70 (0.5H, d), 4.28-4.47 (1H, m), 4.60-5.06 (2.5H, m), 5.62 (0.5H, t), 6.95-7.90 (13H, m).
TLC (90:9:1, CHCl3:MeOH:NH4OH) Rf = 0,31 hoved, 0,23 mindre.
MS(ES+) (relativ intensitet): 494,1 (100).
Eksempel 10; 4-{2-amino-3-okso-{2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yll-propyl}-N-metyl-benzamid
A. 4-{2-(9H-lfuoren-9-ylmetoksykarbonylamino)-3-okso-3-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-benzosyre tert-butylester
Til en blanding av 182 mg (0,8 mmol) av 2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin, 390 mg (0,8 mmol) av 4-[2-karboksy-2-(9H-fluoren-9-ylmetoksykarbonylamino)-etyl] .benzosyre tert-butylester, 216 mg (1.6 mmol) av l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid, og 192 mg av 1-hydroksybenzotriazolhydrat ble det tilsatt 2.5 ml dimetylformamid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske skiktet ble separert, tørket over MgS04og konsentrert til 670 mg urent produkt.
B. 4-{2-(9H-lfuoren-9-ylmetoksykarbonylamino)-3-okso-3-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-benzosyre
Til 670 mg av produktet fra trinn A (urent, men antatt å være 0,8 mmol basert på tidligere reaksjon), avkjølt på isbad under argon, ble tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre. Den resulterende blandingen ble sakte returnert til romtemperatur, og ble rørt i 5 timer. Blandingen ble derette fordelt mellom mettet NaHCCvløsning og etylacetat. Det organiske skiktet ble separert, tørket over MgSC>4 og konsentrert til 139 mg av et hvitt faststoff (83% ren med LC). Det vandige skiktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og de kombinerte organiske skiktene ble tørket over MgSCMog konsentrert til 0,10 g av en gul olje (70% ren med LC). Det ble oppnådd totalt 239 mg (0,37 mmol, 47% utbytte) av urent tittelprodukt. C. {l-(4-metylkarbamoylbenzyl)-2-okso-2-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-etyl}-karbaminsyre 9H-fluoren-9-ylmetylester Til en blanding av 150 mg (0,23 mmol) av produktet fra trinn B, 17 mg (0,25 mmol) metylamin hydroklorid, 27 ul (0,25 mmol) av N-metylmorfolin, 62 mg (0,46 mmol) av 1-hydroksybenzotriazolhydrat, og 57 mg (0,3 mmol) av l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid ble det tilsatt 2 ml dimetylformamid. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon i 5.5 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann og separert. Det organiske skiktet ble tørket over MgSC*4 og konsentrert. Det ble oppnådd 148 mg (0,21 mmol, 92% utbytte) av urent produkt. D. 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-N-metyl-b enzamid
Til en løsning av 148 mg (0.21 mmol) av produktet fra trinn C i 2 ml kloroform, ble det tilsatt 2 ml piperidin. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon i 3.5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert, og residuet renset på et Gilson prep LC-system. Produktet ble liofilisert som ga 47 mg (0.08 mmol, 48% utbytte) av ønsket produkt som et hvitt pulver antatt å være TFA-saltet.
<!>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 1.20-1.45 (2H, m), 1.50-1.80 (4H, m), 1.90-2.40 (2H, m), 2.90 (3H, d), 2.95-3.21 (2H, m), 3.78 (1H, m), 4.54 (1H, d), 5.12 (1H, s), 5.92 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.33-7.88 810H, m).
TLC (90:9:9, CHCl3:MeOH:NH4OH) Rf = 0.33.
Eksempel 11: 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propylj-benzamid
A. {l-(4-karbamoylbenzyl)-2-okso-2-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-etyl}-karbaminsyre 9H-fluoren-9-ylmetylester
Til en blanding av 138 mg (0.5 mmol) av 2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin, 215 mg (0.5 mmol) av 3-(4-karbamoylfenyl)-2-(9H-fluoren-9-ylmetoksykarbonylamino)- propionsyre, 135 mg (1.0 mmol) av hydroksybenzotriazolhydrat, 115 mg (0.6 mmol) av l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid ble det tilsatt 2 ml dimetylformamid. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon over natten. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske skiktet ble separert, tørket over MgSCMog konsentrert som ga en gul olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
B. 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-benzamid
Til en løsning av produktet fra trinn A (antatt å være 0,5 mmol basert på tidligere trinn), i 4 ml kloroform ble det tilsat 1 ml piperidin. Blandingen ble rørt over natten ved
romtemperatur under argon. Blandingen ble deretter konsentrert, og residuet renset på et Gilson-prep LC-system. Med LC ble forbindelsen bestemt å være en 88:12-blanding av diastereomerer med S,S-isomer (som vist) dominerende. Det ble oppnådd 48 mg (0,083 mmol, 17% utbytte) av produktet som et matt, gult pulver som antas å være et TFA-salt.<J>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 3.10-3.58 (4H, m), 4.20 (0.2H, d), 4.68-5.06 (3H, m), 5.33 (0.2H, m), 5.63 (1H, m), 5.85 (0.2H, m), 7.01-7.23 (2H, m), 7.25-7.67 (10H, m), 7.69-7.88 (3H, m).
TLC (90:9:9, CHCl3:MeOH:NH40H) Rf = 0,53 (hoved), 0,60 (mindre).
Eksempel 12: 3-(4-hydroksyfenyl)-2-isopropylamino-l-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-propan-l-on A. {l-(4-tert-butoksybenzyl)-2-okso-2-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl] -etyl}-karbaminsyre 9H-fluoren-9-ylmetylester
3-(4-tert-butoksyfenyl)-2-(9H-fluoren-9-ylmetoksykarbonylarnino)-propionsyre (1.93 g, 4.2 mmol) ble løst i diklormetan (100 ml), avkjølt til 0°C og deretter ble N-metylmorfolin (0.42 g, 4.2 mmol) tilsatt ren fulgt av isobutylkloroformat (0.52 ml, 4 mmol). Etter 1.25 timer ble 3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin (1.10 g, 4 mmol) tilsatt ren, og reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert med vann, mettet NaHCC*3, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga 2.53 g (88%) av et brunt skum av det ønskede produktet {l-(4-tert-butoksybenzyl)-2-okso-2-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-etyl}-karbaminsyre 9H-fluoren-9-ylmetylester, som ble anvendt uten ytterligere rensing. (LC/MS; målt MW (MH<*>): 717).
B. 2-amino-3-(4-tert-butoksyfenyl)-l-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-propan-l-on
Piperidin i metanol (20%; 2 ml) ble tilsatt til {l-(4-tert-butoksybenzyl)-2-okso-2-[3-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-yl]-etyl}-karbaminsyre 9H-fluoren-9-ylmetylester (0.20 g, 0.28 mmol) ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, og 200 mg residu av det ønskede produktet 2-amino-3-(4-tert-butoksyfenyl)-l-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-propan-l-on ble anvendt som det var uten ytterligere rensing (LC/MS; malt MW (MH<+>): 495).
C. 3-(4-tert-butyoksyfenyl)-2-isopropylamino-l-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-propan-l-on
2-amino-3-(4-tert-butoksyfenyl)-1 - [3 -(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl]-propan-l-on (0.145 g, 0.29 mmol) ble løst i 1,2-dikloretan (12 ml). Aceton (0.068 g, 1.17 mmol) ble løst i dikloretan (12 ml). Aceton (0.068 g, 1.17 mmol) ble tilsatt til løsningen fulgt av eddiksyre (0.018 g, 0.29 mmol) og natrium triacetoksyborohydrid (0.10 g, 0.47 mmol). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med mettet, vandig NaHCC>3 (5 ml) og blandingen ble rørt i 1 time. Skiktene ble deretter separert, den organiske fasen tørket over MgSCM, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga 0.16 g av en klar olje. Denne oljen ble behandlet med
etyleter (2 ml), og det resulterende faste stoffet ble filtrert og renset med etyleter som ga 60 mg (38%) av ønsket produkt 3-(4-tert-butoksyfenyl)-2-isopropylamino-l-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-diliydro-lH-isokinolin-2-yl]-propan-l-on som et hvitt faststoff, som viste seg å være 100% ren med HPLC ved 254 og 214 nm, (LC/MS; målt MW (MH^): 537).
D. 3-(4-hydroksyfenyl)-2-isopropylamino-l-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-propan-l-on
3-(4-tert-butoksyfenyl)-2-isopropylamino-l-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-propan-l-on (0.086 g, 0.16 mmol) ble tilsatt til iskald trifluoreddiksyre (3 ml). Etter 1.5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk som ga en klar olje. Dette materialet ble renset med Gilson preparativ HPLC som ga isolering av ønsket produkt 3-(4-hydoksyfenyl)-2-isopropylamino-l-[3-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl]-propan-l-on som et hvitt faststoff etter lyofilisasjon, som viste seg å være 100% ren HPLC ved 254 og 214 nm, (LC/MS; målt MW (MH<+>): 481). Eksempel 13: 3-(4-acetoksy-2,6-dimetylfenyl)-2-tert-btttoksykarbonylamino-propionsyre
Til en løsning av 0.77 g (2.5 mmol) av 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre og 3 ml av 3N natriumhydroksidløsning, avkjølt på isbad, ble det tilsatt 0.89 ml (9.4 mmol) iseddiksyre anhydrid dråpevis iløpet av ca 30 sekunder. Etter røring i 2 timer ble blandingen surgjort ved tilsetting av 4.5 ml 2N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske fraksjonene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en klar olje. Tittelproduktet ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Eksempel 14: eddiksyre 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3,5-dimetyl-fenylester
A. Eddiksyre 4-{2-tert-butoksykarbonylamino-3-okso-3-[2-(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3,5-dimetyl-fenylester
Til en blanding av 0.377 g (1.66 mmol) av 2-(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin, 0.72 g (1.66 mmol) av 3-(4-acetoksy-2,6-dimetylfenyl)-2-tert-butoksykarbonylamino-propion, 0.448 g (3.32 mmol) av hydroksybenzotriazolhydrat, og 0.383 g (1.99 mmol) av l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid hydroklorid ble det tilsatt 2.5 ml dimetylformamid. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur under argon over natten. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske skiktet ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det ble oppnådd 0.81 g (1.4 mmol, 88% utbytte) av det urene produkt som en brun olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
B. Eddiksyre 4-{2-amino-3-okso-3- [2-(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl] - propyl}-3,5-dimetyl-fenylester
Til en løsning av 0.81 g (1.4 mmol) av produktet fra trinn A i 5 ml kloroform, avkjølt på isbad, ble det tilsatt 3.5 ml trifluoreddiksyre. Blandingen fikk sakte returnere til romtemperatur og rørt under argon i tre timer. Blandingen ble konsentrert til 0.59 g (1.3 mmol, 93% utbytte) av produktet som en brun olje. Halvparten av dette ble tatt med til neste trinn som et urent produkt. Halvparten ble renset på en Gilson prep LC. Det ble oppnådd 0.083 g (0.14 mmol) av rent produkt som et hvitt pulver som ble antatt å være et TFA-salt.
<J>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 1.06-1.35 (1H, m), 1.49-1.74 (2H, m), 1.75-2.20 (3H, m), 2.20-40 (6H, m), 2.40-2.70 (1H, m), 3.12-3,71 (2H, m), 4.56-5.12 (1.5H, m), 5.92 (0.5H, t), 6.64-6.90 (2H, m), 7.37-7.89 (5H, m).
LC 92% @ 214 nm.
TLC (90:9:1, CHCl3:MeOH:NH40H) Rf = 0.33 (mindre), 0.37 (hoved).
MS(ES+) (relativ intensitet): 461.3 (100).
Eksempel 15: N-{l-(4-hvdroksv-2,6-dimetvlbenzvl)-2-okso-2-[2-(5-fenvl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-etyl}-formamid A. Eddiksyre 4-{2-formylamino-3-okso-3-[2-(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3,5-dimetyl-fenylester
Til en løsning av 0.7 mmol av eddiksyre 4-{3-amino-3-okso-3-[2-(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3,5-dimetylfenylester og 0.8 ml formaldehyd, avkjølt i et isbad under argon, ble det tilsatt 0.5 ml eddiksyre. Den resulterende blandingen fikk sakte returnere til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til 0.39 g av en organge-gul olje som ble tatt til neste trinn uten ytterligere rensing.
B. N-{l-(4-hydroksy-2,6-dimetylbenzyl)-2-okso-2-[2-(5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-1 -yl] -etyl}-formamid
Til en løsning av 0.34 g (0.7 mmol) av produktet fra trinn A i ca 10 ml metanol ble det tilsatt 0.211 g (1.5 mmol) kaliumkarbonat. Etter røring i 2 timer indikerte LC-analyse at reaksjonen var ufullstendig. Ytterligere 100 mg kaliumkarbonat ble tilsatt i blandingen som ble rørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonen ble ansett for å være fullstendig med LC-analyse. Blandingen ble filtrert og konsentrert. Konsentratet ble renset på et prep LC-system som ga 45 mg (0.08 mmol, 10% utbytte) av produktet som et hvitt pulver. Produktet ble antatt å være et TFA-salt.
<J>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 0.5 (1H, m), 1.12-1.77 (4H, m), 2.14 (2H, s), 2.15-2.39 (6H, m), 2.92-3.09 (1.6H, ed), 3.32 (3.4H, m), 4.62 (1H, d), 5.06 (0.5H, m), 6.40 (0.5H, d), 6.59 (2H, s), 7.49 (3H, m), 7.88 (3H, m), 8.17 (1H, s).
TLC (90:9:1, CHCl3:MeOH:NH40H) Rf = 0.33.
MS(ES+) (relative intensitet): 447.3 (100).
Eksempel 16: 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3,5-dimetyl-benzamid
A. {l-(4-karbamoyl-2,6-dimetylbenzyl)-2-okso-2-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester
2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimetylfenyl)-propionsyre (0.42 g, 1.25 mmol) ble løst i DMF (5 ml) fulgt av 1-hydroksybenzotriazol (0.34 g, 1.75 mmol), og den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C. Til denne reaksjonen ble det tilsatt 2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin (0.31 g, 1.75 mmol) fulgt av (4-dimetylamino-butyl)-etyl-karbodiimid (0.34 g, 1.75 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter kombinert med 2N sitronsyre og vasket flere ganger med etylacetat. De kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med mettet, vandig NaHCC>3, tørket over Na2SC*4, filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga 600 mg av ønsket produkt {l-(4-karbamoyl-2,6-dimetylbenzyl)-2-okso-2-[2-(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)-piperidin-1 -yl]-etyl} - karbaminsyre tert-butylester som et glass som ble anvendt uten ytterligere rensing.
(TLC:5:1 CHCl3:MeOH Rf = 0.6).
B. 4-{2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propyl}-3,5-dimetyl-b enzamid
Til {1 -(4-karbamoyl-2,6-dimetylbenzyl)-2-okso-2-[2-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester (0.60 g, 1.10 mmol) ble det tilsatt 0°C trifluoreddiksyre (4 ml). Den resulterende løsningen ble varmet til romtemperatur, og etter 30 minutter ble overskuddet trifluoreddiksre fjernet under en nitrogenstrøm. Dette materialet ble renset via en Gilson preparativ HPLC som resulterte i isolering av det ønskede produktet 4- {2-amino-3-okso-3-[2-(4-fenyl- lH-imidazol-2-yl)-piperidin-1 -yl]-propyl}-3,5-dimetyl-benzamid som et hvitt faststoff etter lyofilisason, som viste seg å være 100% ren ved HPLC ved 254 og 214 nm. (LC/MS; målt MW (MH<+>): 446).
Eksempel 17: 2-amino-3-(4-hydroksyfenyl)-l-[2-(5-fenyl-oksazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propan-l-on
A. {l-(4-tert-butoksybenzyl)-2-okso-2-[2-(5-fenyl-oksazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-etyl}-karbaminsyre tert-butylester
Til en blanding av 0.20 g (0.88 mmol) av 2-(5-fenyl-oksazol-2-yl)-piperidin, 0.36 g (1.05 mmol) av 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-tert-butoksyfenyl)-propionsyre, 0.49 g (1.05 mmol) av PyBrop og 0.287 ml av diisopropyletylamin ble det tilsatt 1 ml dimetylformamid. Den resulterende blandingen ble rørt under argon ved romtemperatur over natten. Etterfølgende morgen indikerte LC-analyse at ca 20% av utgangsmaterialet var igjen. Ytterligere 0.09 g (0.26 mmol) av 2-tert-butoksykarbonylamino-3-(4-tert-butoksyfenyl)-propionsyre, 0.12 g (0.26 mmol) av PyBrop og 0.072 ml (0.45 mmol) av diisopropyletylamin ble tilsatt. Etter røring i 3 timer ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske skiktet ble separert, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Produktet ble tatt med til neste trinn uten ytterligere rensing.
B. 2-amino-3-(4-hydroksyfenyl)-l-[2-(5-fenyl-oksazol-2-yl)-piperidin-l-yl]-propan-1-on
Til en løsning av 0.88 mmol av produktet fra trinn A og 3 ml kloroform, avkjølt på isbad, ble det tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre. Blandingen fikk langsomt returnere til romtemperatur, og ble rørt i 2 timer. LC-analyse indikerte at reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble konsentrert, og konsentratet renset med prep LC. Det ble oppnådd 126 mg (0.25 mmol, 28% utbytte) av produktet som et hvitt pulver, som var 88% ren med LC. Produktet ble antatt å være et TFA-salt.
Ved anvendelse av fremgangsmåtene i eksemplene ovenfor og passende reagenser, utgangsmaterialer og rensefremgangsmåter kjente for fagmannen, kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles, som inkluderer, men ikke begrenses til:
Tabell 3. Massespektral data for utvalgte forbindelser
Biologiske eksempler
Opioidreseptorbindingsaffinitet for forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble bestemt i henhold til følgende fremgangsmåter, og de indikerte resultatene ble oppnådd.
Eksempel 1: Rottehjerne deltaopioidreseptorbindingsundersøkelse.
Hann, Wistar-rotter (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) ble avlivet ved cervical dislokasjon, og deres hjerner fjernet og plassert umiddelbart på iskald Tris HC1-buffer (50 mM, pH 7.4). Forhjernen ble separert fra resten av hjernen ved en koronal transeksjon, begynnende dorsalt ved colliculi og passerende ventralt gjennom midthjernepontinbindingen. Etter disseksjon ble forhjernene homogenisert i Tris-buffer i et Teflon<®->glasshomogeniserer. Homogenatet ble fortynnet til en konsentrasjon på 1 g forhjernevev per 80 ml Tris, og sentrifugert med 30 000 x g i 10 minutter. Pelletsene ble resuspendert i samme volum Trisbuffer som inneholdt 5 mM MgCl2ved flere korte pulser fra en Polytron homogeniserer. Dette partikulære preparatet ble anvendt for deltaopioidbindingsundersøkelser. Etterfølgende inkubering ble deltaselektiv peptidligand~4 nM [<3>H]DPDPE ved 25°C i 2.5 timer i en 96-brønns plate med totalvolum på 1 ml, ble plateinnholdsstoffene filtrert gjennom Wallac-filtermat B-ark på Tomtec 96-brønnshøster. Filtrene ble renset tre ganger med 2 ml 10 mM HEPES (pH 7.4), og tørket i en mikrobølgeovn 1:45 min to ganger. Til hvert prøveareal 2 x 40 (il ble Betaplate Seint scintillasjonsfluid (LKB) tilsatt, og deretter fulgte analysering på en LKB (Wallac) 1205 betaplate væskescintillasjonsteller.
Dataene ble anvendt for å beregne enten % inhibering sammenlignet med kontrollbinding (når kun en enkeltkonsentrasjon og testforbindelse evalueres), eller en Ki-verdi (når et område av konsentrasjoner testes), %-inhibering beregnes som: [(total dpm-testforbindelse dpm dpm)/(total dpm-ikkespesifikk dpm)]<*>100. Kd- og Ki-verdier ble beregnet ved anvendelse av GraphPad PRISM-dataanalyseprogram.
Eksempel 2: Rottehjerne mu opioidreseptorbindingsundersøkelse.
Hann, Wistar-rotter (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) ble avlivet ved cervical dislokasjon, og deres hjerner ble fjernet og plassert umiddelbart på iskald Tris HCL-buffer (50 mM, pH 7.4). Forhjernene ble separert fra resten av hjernen ved koronal transeksjon, begynnende dorsalt ved colliculi og passerende ventralt gjennom midthjernepontintinbindingen. Etter disseksjon ble forhjernene homogenisert i Tris-buffer i en Teflon<®->glasshomogeniserer. Homogenatene ble fortynnet til en konsentrasjon på 1 g for hjernevev per 80 ml Tris og sentrifugert ved 39 000 x g i 10 minutter. Pelletsene ble resuspendert i sammen volum Tris-buffer som inneholdt 5 mM MgCl2med flere korte pulser fra en Polytronhomogeniserer. Dette partikulære preparatet ble anvendt for mu-opioidbindingsundersøkelser. Etterfølgende inkubering med mu-selektiv peptidligand -0.8 nm [<3>H]DAMGO ved 25°C i 2.5 timer i en 96-brønnsplate med 1 ml, ble plateinnholdsstoffene filtrert gjennom Wallac-filtermat B-ark på en Tomtec 96-brønnshøster. Filtrene ble renset tre ganger med 2 ml 10 mM HEPES (pH 7.4), og tørket i en mikrobølgeovn 1:45 min to ganger. Til hvert prøveareal 2 x 40 (il ble Betaplate Seint scintillasjonsfluid (LKB) tilsatt, og deretter fulgte analysering på en LKB (Wallac) 1205 betaplate væskescintillasjonsteller.
Dataene ble anvendt for å beregne enten % inhibering sammenlignet med kontrollbinding (når kun en enkelt konsentrasjon av testforbindelse evalueres) eller en Kj-verdi (når et område av konsentrasjoner testet). % inhibering beregnes som: [(total dpm-testforbindelse dpm dpm)/(total dpm-ikkespesifikk dpm)]* 100. Kd- og Ki-verdier ble beregnet ved anvendelse av GraphPad PRISM-dataanalyseprogram.
Biologisk aktivitet målt for utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen er listet i tabell 1 nedenfor, som inkluderer 8- og u-opioidreseptorbindin (Kj), som ble bestemt fra et enkelt sett av eksperimenter ved anvendelse av fremgangsmåtene angitt ovenfor. Mens den foregående beskrivelsen angir prinsippene når det gjelder foreliggende oppfinnelse, med eksempler tilveiebragt for illustrasjonsformål, vil det være å forstå at utøvelsen av foreliggende oppfinnelse omfatter alle vanlige variasjoner, tilpasninger og/eller modifikasjoner som kommer innenfor omfanget av følgende krav og deres ekvivalenter.

Claims (43)

1. En forbindelse, karakterisert ved formel (I):
hvori X er utvalgt fra gruppen som består av O; S; N(R <14> ) og -(CR1 <5>R 16)m ., hvori: m er et helt tall fra 0 til 2, og R14 ,R1<5> og R <16> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og aryl; forutsatt at kun en av R <15> eller R <16> kan være Ci^ alkyl eller aryl; og totalkjerneringstørrelse til ringen som inneholder X vil ikke være større enn en åtteleddet ring; R <1> er utvalgt fra gruppen som består av benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, indol, fenyl,
hvori A-B er utvalgt fra gruppen som består av N-C, C-N, N-N og C-C; D-E er utvalgt fra gruppen som består av O-C, S-C og O-N; R <22> er en substituent bundet til et ringnitrogen og er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci -4 alkyl og aryl; R <23> er en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, amino, aryl, arylamino, heteroarylamino, hydroksy, aryloksy, heteroaryloksy, en aminosyrerest slik som -C(O)-NH-CH(-R <40> )-C(O)-NH2 og Ci _6 alkyl {hvori nevnte alkyl eventuelt er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksykarbonyl, Ci^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, amino, aryl, (Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, di(Ci_4)alkylaminokarbonyl, heteroarylamino, heteroaryloksy, aryl(Ci _4 )alkoksy og heteroaryl}; R <40> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, Ci -6 alkylkarbonyl, Ci.6 alkoksykarbonyl, Ci .6 alkylkarbonylamino, diCi .6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci .6 )alkyl, heteroaryl(Ci .6 )alkyl, aryl og heteroaryl; hvori, når R <1> er benzimidazol er nevnte benzimidazol eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci^ alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl og aryl, med den betingelsen at når R <1> er benzimidazol er r, s og p lik 0, n er 0 eller 1, L er O og R3 ,R4 ,R9 ,R12 og R <13> er alle hydrogen, Ar er ikke (4-OH)fenyl eller (4-OH-2,6-diMe)fenyl; R <2> er et divalent radikal -CH2-CH2- eventuelt substiutert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av halogen og fenylmetyl, eller er utvalgt fra gruppen av divalente radikaler med formel
hvori nevnte radikaler -CH2 CH2 -, b-l og b-2 eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, hydroksy, Ci^ alkyl, Ci _6 alkoksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl og aryl; og radikalet b-3 er usubstituert; R <3> og R <4> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, aryl og heteroaryl; forutsatt at kun en av R <3> og R <4> kan være Ci^ alkyl, aryl eller heteroaryl; R <5> og R <6> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, aryl og heteroaryl; forutsatt at kun en av R <5> eller R <6> kan være Ci _6 alkyl, aryl eller heteroaryl; n og r er hele tall fra 0 til 2; L er utvalgt fra gruppen som består av O, S, N(R 91) og H2 , hvori R <21> er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci -6 alkyl og aryl; R og R er hvar uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^ alkyl; forutsatt at kun en av R7 eller R <8> kan være Ci^ alkyl; s er et helt tall på fra 0 til 3; R <9> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^ alkyl; R 1 <0> og R <11> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^ alkyl; forutsatt at kunR10 og R <11> kan være Ci^ alkyl; p er et helt tall på fra 0 til 3; R <12> og R <13> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, formyl, Ci _6 alkylkarbonyl, Ci _6 alkoksykarbonyl, Ci _6 alkylkarbonylamino, diCi .6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci -6 )alkyl, heteroaryl(Ci -6 )alkyl, aryl og heteroaryl, hvori når R <12> og R <13> er utvalgt fra Ci^ alkyl, kan R <12> og R <13> eventuelt være sammensmeltet til Ar; Ar er utvalgt fra gruppen som består av fenyl, naftyl og heteroaryl, hvori nevnte fenyl er substituert med minst en og opp til fire Z-substituenter og nevnte naftyl eller heteroaryl er eventuelt substituert med en til fire Z-substituenter; Z er null til fire substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci .6 alkyl, Ci _6 alkoksy, nitro, cyano, hydroksy, heteroaryl, heterocyklyl, -(CH2 )qC(W)R <17> , -(CH2 )qCOOR <17> , -(CH2 )qC(W)NR <17> R <18> , -(CH2 )qNR <17> R <18> , -(CH2 )qNR <19> C(W)R <17> , - (CH2 )qNR <19> S02R<17> , -(CH2 )qNR <19> C(W)NR <1>7R18 , -S(0)qR <17> , -(CH2 )qS02 NR <1>7R18 og-(CH2 )qNR <19> CWR <17> ; hvori q er et helt tall fra 0 til 2; W er utvalgt fra gruppen som består av O, S og NR <20> ; R 1 <7> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, heterocyklyl (eventuelt substituert med Ci^ alkyl) og C3 -gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci -6 alkyl og C3 -gcykloalkyl eventuelt er substituert med C^ alkyl, hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 .8 cykloalkyl og Ci .4 alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci .4 alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, amino, CM alkylamino, di(Ci _4 )alkylamino, fenyl og heteroaryl); forutsatt at når R <17> er heterocyklyl og inneholder et N-atom er bindingspunktet for nevnte heterocyklylring et karbonatom; R18 ,R1<9> og R <20> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og C3 .gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 _gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci^alkyl, hvori nevnte Ci^alkyl og C3 -gcykloalkyl og Ci^ alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Q^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(ci^ alkylaminokarbonyl, amino, Ci .4 alkylamino, di(Ci^ )alkylaminokarbonyl, fenyl og heteroaryl); når R <17> og R <18> er Ci^ alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci^ alkoksy, amino eller Ci^ amino, og er tilstede på samme substituentgruppe, kan R17 og R <18> eventuelt tas sammen for å danne en 5- til 8-leddet ring; i tillegg, hvis R <17> eller R <18> , er Ci^ alkyl eventuelt substituert med et hydroksy, Ci .4 alkoksy, amino eller Ci^ alkylamino kan R17 og R <18> eventuelt være sammensmeltet til Ar; med den betingelsen at r, s og p er 0 er n lik 0 eller 1, L er O og R3 ,R4 , R9, R12 og R <13> er alle hydrogen og Ar er fenyl med en Z, er Z-substituenter ikke 4-OH; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer og salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er - (CR <15> R16)m- ,.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er a-1.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A-B er utvalgt fra gruppen som består av N-C og O-N.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R23 er fenyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er utvalgt fra gruppen som består av -CH2 CH2 - og b-l.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atLerO.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er fenyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z er en til tre substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, Ci _6 alkyl, og -(CH2 )qC(W)NR <17> R <18> , og med den betingelsen at når r, s og p er 0, n er 0 eller 1, L er O ogR<3> ,R<4> ,R<9> , R <12> og R <13> alle er hydrogen, og Ar er fenyl med en Z, da er Z-substituenten ikke 4-OH.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at W er O.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R17 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og Ci -6 alkoksy.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R18 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og Ci -6 alkoksy.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R17 og R <18> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og Ci -6 alkoksy, hvor når R <17> og R1 8 er tilstede på samme substituentgruppe, kan R17 og R <18> eventuelt tas sammen for å danne en 5- til 8-leddet ring.
14. Forbindelse, karakterisert ved formel (Ia):
hvori: R <1> er utvalgt fra gruppen som består av benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, indol, fenyl,
hvori A-B er utvalgt fra gruppen som består av N-C, C-N, N-N og C-C; D-E er utvalgt fra gruppen som består av O-C, S-C og O-N; R <22> er en substituent bundet til et ringnitrogen og er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og aryl; R <23> er en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, amino, aryl, arylamino, heteroarylamino, hydroksy, aryloksy, heteroaryloksy, en aminosyrerest slik som -C(O)-NH-CH(-R <40> )-C(O)-NH2 og Ci .6 alkyl {hvori nevnte alkyl eventuelt er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksykarbonyl, Ci^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, amino, aryl, (Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, di(Ci -4 )alkylaminokarbonyl, heteroarylamino, heteroaryloksy, aryl(Ci -4 )alkoksy og heteroaryl}; R <40> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, Ci -6 alkylkarbonyl, Ci.6 alkoksykarbonyl, Ci -6 alkylkarbonylamino, diCi -6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci -6 )alkyl, heteroaryl(Ci _6 )alkyl, aryl og heteroaryl; hvori, når R <1> er benzimidazol er nevnte benzimidazol eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci^ alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl og aryl, med den betingelsen at når R <1> er benzimidazol er r, s og p lik 0, n er 0 eller 1, L er O og R3 ,R4 ,R9 ,R12 og R <13> er alle hydrogen, Ar er ikke (4-OH)fenyl eller (4-OH-2,6-diMe)fenyl; R <9> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^ alkyl; R <12> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, formyl, Ci -6 alkylkarbonyl, Ci -6 alkoksykarbonyl, Ci -6 alkylkarbonylamino, diCi .6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci _6 )alkyl, heteroaryl(Ci _6 )alkyl, aryl og heteroaryl, hvori når R <12> er utvalgt fra Ci^ alkyl, kanR12 eventuelt være sammensmeltet til Ar; Z er null til fire substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci .6 alkyl, Ci _6 alkoksy, nitro, cyano, hydroksy, heteroaryl, heterocyklyl, -(CH2 )qC(W)R <17> , -(CH2 )qCOOR <17> , -(CH2 )qC(W)NR <17> R <18> , -(CH2 )qNR <1>7R18 , -(C H2 )qNR <19> C(W)R <17> , - (CH2 )qNR <19> S02R<17> , -(CH2 )qNR <19> C(W)NR <1>7R18 , -S(0)qR <17> , -(CH2 )qS02 NR <1>7R18 og-(CH2 )qNR <19> CWR <17> ; hvori q er et helt tall fra 0 til 2; W er utvalgt fra gruppen som består av O, S og NR <20> ; R <17> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, heterocyklyl (eventuelt substituert med Ci^ alkyl) og C3 -gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci -6 alkyl og C3 -gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci^ alkyl, hvori nevnte Ci -6 alkyl og C3 -gcykloalkyl og Ci .4 alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci .4 alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, amino, Ci^ alkylamino, di(Ci^ )alkylamino, fenyl og heteroaryl); forutsatt at når R <17> er heterocyklyl og inneholder et N-atom er bindingspunktet for nevnte heterocyklylring et karbonatom; R18 ,R1<9> og R <20> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci -6 alkyl og C3 _gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 .gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci -4 alkyl, hvori nevnte Ci -6 alkyl og C3 .gcykloalkyl og Ci^ alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(ci^ alkylaminokarbonyl, amino, Ci .4 alkylamino, di(Ci -4 )alkylaminokarbonyl, fenyl og heteroaryl); når R <17> og R <18> er Ci^ alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, amino eller Ci^ amino, og er tilstede på samme substituentgruppe, kan R 17 og R <18> eventuelt tas sammen for å danne en 5- til 8-leddet ring; i tillegg, hvis R <17> eller R <18> , er Ci^ alkyl eventuelt substituert med et hydroksy, Ci .4 alkoksy, amino eller Ci^ alkylamino kan R17 og R <18> eventuelt være sammensmeltet til Ar; med den betingelsen at r, s og p er 0 er n lik 0 eller 1, L er O og R <3> , R <4> , R9, R12 og R <13> er alle hydrogen og Ar er fenyl med en Z, Z-substituenter er ikke 4-OH; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer og salter derav.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R <1> er a-1.
16. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R <9> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl.
17. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R12 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl.
18. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at Z er en til tre substituenter utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, Ci^ alkyl, og - (CH2 )qC(W)NR17 R <18> , med den betingelsen at r, s og p er 0, n er 0 eller 1, L er O og R <3> ,R<4> ,R<9> ,R12 og R <13> alle er hydrogen, og Ar er fenyl med en Z, hvor Z-substituentene ikke er 4-OH.
19. Forbindelse, karakterisert ved formel (Ia):
Hvori R <1> , Z,R 9 og R <12> er utvalgt fra:
og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer og salter derav.
20. Forbindelse, karakterisert ved formel (Ib):
Hvori: R <1> er utvalgt fra gruppen bestående av benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, indol, fenyl,
hvori A-B er utvalgt fra gruppen som består av N-C, C-N, N-N og C-C; D-E er utvalgt fra gruppen som består av O-C, S-C og O-N; R <22> er en substituent bundet til et ringnitrogen og er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og aryl; R <23> er en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, amino, aryl, arylamino, heteroarylamino, hydroksy, aryloksy, heteroaryloksy, en aminosyrerest slik som -C(O)-NH-CH(-R <40> )-C(O)-NH2 og Ci .6 alkyl {hvori nevnte alkyl eventuelt er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksykarbonyl, Ci^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, amino, aryl, (Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, di(Ci -4 )alkylaminokarbonyl, heteroarylamino, heteroaryloksy, aryl(Ci _4 )alkoksy og heteroaryl}; R <40> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, Ci -6 alkylkarbonyl, Ci.6 alkoksykarbonyl, Ci -6 alkylkarbonylamino, diCi -6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci -6 )alkyl, heteroaryl(Ci _6 )alkyl, aryl og heteroaryl; hvori, når R <1> er benzimidazol er nevnte benzimidazol eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci^ alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl og aryl, med den betingelsen at når R <1> er benzimidazol er r, s og p lik 0, n er 0 eller 1, L er O og R3 ,R4 ,R9 ,R12 og R <13> er alle hydrogen, Ar er ikke (4-OH)fenyl eller (4-OH-2,6-diMe)fenyl; R <9> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^ alkyl; R <12> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, formyl, Ci _6 alkylkarbonyl, Ci _6 alkoksykarbonyl, Ci .6 alkylkarbonylamino, diCi .6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci -6 )alkyl, heteroaryl(Ci -6 )alkyl, aryl og heteroaryl, hvori når R <12> er utvalgt fra Ci^ alkyl, kanR12 eventuelt være sammensmeltet til Ar; Z er null til fire substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci .6 alkyl, Ci -6 alkoksy, nitro, cyano, hydroksy, heteroaryl, heterocyklyl, -(CH2 )qC(W)R <17> , -(CH2 )qCOOR <17> , -(CH2 )qC(W)NR <17> R <18> , -(CH2 )qNR <17> R <18> , -(CH2 )qNR <19> C(W)R <17> , - (CH2 )qNR <19> S02R<17> , -(CH2 )qNR <19> C(W)NR <1>7R18 , -S(0)qR <17> , -(CH2 )qS02 NR <1>7R18 og-(CH2 )qNR <19> CWR <17> ; hvori q er et helt tall fra 0 til 2; W er utvalgt fra gruppen som består av O, S og NR <20> ; R 1 <7> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, heterocyklyl (eventuelt substituert med Ci^ alkyl) og C3 -gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci^alkyl og C3 -gcykloalkyl eventuelt er substituert med C^ alkyl, hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 .8 cykloalkyl og Ci .4 alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci .4 alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, amino, Ci^ alkylamino, di(Ci^)alkylamino, fenyl og heteroaryl); forutsatt at når R <17> er heterocyklyl og inneholder et N-atom er bindingspunktet for nevnte heterocyklylring et karbonatom; R18 ,R1<9> og R <20> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og C3 .gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 .gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci^alkyl, hvori nevnte Ci^alkyl og C3 .gcykloalkyl og Ci^ alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Q^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(ci^ alkylaminokarbonyl, amino, Ci .4 alkylamino, di(Ci^ )alkylaminokarbonyl, fenyl og heteroaryl); når R <17> og R <18> er Ci^ alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci^ alkoksy, amino eller Ci -4 amino, og er tilstede på samme substituentgruppe, kan R17 og R <18> eventuelt tas sammen for å danne en 5- til 8-leddet ring; i tillegg, hvis R <17> eller R <18> , er Ci^ alkyl eventuelt substituert med et hydroksy, Ci .4 alkoksy, amino eller Ci^ alkylamino kan R17 og R <18> eventuelt være sammensmeltet til Ar; med den betingelsen at r, s og p er 0 er n lik 0 eller 1, L er O og R <3> , R <4> , R <9> , R12 og R <13> er alle hydrogen og Ar er fenyl med en Z, er Z-substituenter ikke 4-OH; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer og salter derav.
21. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at R1 er a-1.
22. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at R <9> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl.
23. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at R12 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl.
24. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at Z er en til tre substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, Ci^ alkyl, og -(CH2 )qC(W)NR <17> R <18> , med den betingelsen at når r, s og p er 0, n er 0 eller 1, L er O ogR<3> ,R<4> ,R<9> , R <12> og R <13> alle er hydrogen, og Ar er fenyl med en Z, er Z-substituenten ikke 4-OH.
25. Forbindelse med formel (Ib):
Hvori R <1> , Z,R9 og R <12> er utvalgt fra:
og farmasøytiske akseptable enantiomerer, diastereomerer og salter derav.
26. Forbindelse av formel (Ic):
hvori: R <1> er valgt fra gruppen bestående av benzimidazol, benoksazol, benzotiazol, indol, fenyl,
hvori A-B er utvalgt fra gruppen som består av N-C, C-N, N-N og C-C; D-E er utvalgt fra gruppen som består av O-C, S-C og O-N; R <22> er en substituent bundet til et ringnitrogen og er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og aryl; R <23> er en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, amino, aryl, arylamino, heteroarylamino, hydroksy, aryloksy, heteroaryloksy, en aminosyrerest slik som -C(O)-NH-CH(-R <40> )-C(O)-NH2 og Ci .6 alkyl {hvori nevnte alkyl eventuelt er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksykarbonyl, Ci^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, amino, aryl, (Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, di(Ci -4 )alkylaminokarbonyl, heteroarylamino, heteroaryloksy, aryl(Ci -4 )alkoksy og heteroaryl}; R <40> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, Ci -6 alkylkarbonyl, Ci.6 alkoksykarbonyl, Ci .6 alkylkarbonylamino, diCi .6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci .6 )alkyl, heteroaryl(Ci .6 )alkyl, aryl og heteroaryl; hvori, når R <1> er benzimidazol er nevnte benzimidazol eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci^ alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl og aryl, med den betingelsen at når R <1> er benzimidazol er r, s og p lik 0, n er 0 eller 1, L er O og R3 ,R4 ,R9 ,R12 og R <13> er alle hydrogen, Ar er ikke (4-OH)fenyl eller (4-OH-2,6-diMe)fenyl; R <1>2 ogR1<3> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, formyl, Ci -6 alkylkarbonyl, Ci -6 alkoksykarbonyl, Ci -6 alkylkarbonylamino, diCi . 6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci -6 )alkyl, heteroaryl(Ci -6 )alkyl, aryl og heteroaryl, hvori når R <12> og R <13> er utvalgt fra Ci^ alkyl, kan R <12> og R <13> eventuelt være sammensmeltet til Ar; Ar er utvalgt fra gruppen som består av fenyl, naftyl og heteroaryl, hvori nevnte fenyl er substituert med minst en og opp til fire Z-substituenter og nevnte naftyl eller heteroaryl er eventuelt substituert med en til fire Z-substituenter; Z er null til fire substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci .6 alkyl, Ci -6 alkoksy, nitro, cyano, hydroksy, heteroaryl, heterocyklyl, -(CH2 )qC(W)R <17> , -(CH2 )qCOOR <17> , -(CH2 )qC(W)NR <17> R <18> , -(CH2 )qNR <17> R <18> , -(CH2 )qNR <19> C(W)R <17> , - (CH2 )qNR <19> S02R<17> , -(CH2 )qNR <19> C(W)NR <1>7R18 , -S(0)qR <17> , -(CH2 )qS02 NR <1>7R18 og-(CH2 )qNR <19> CWR <17> ; hvori q er et helt tall fra 0 til 2; W er utvalgt fra gruppen som består av O, S og NR <20> ; R 1 <7> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, heterocyklyl (eventuelt substituert med Ci^ alkyl) og C3 .8 cykloalkyl, (hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 .8 cykloalkyl eventuelt er substituert med C^ alkyl, hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 .gcykloalkyl og Ci .4 alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci .4 alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, amino, Ci^ alkylamino, di(Ci^)alkylamino, fenyl og heteroaryl); forutsatt at når R <17> er heterocyklyl og inneholder et N-atom er bindingspunktet for nevnte heterocyklylring et karbonatom; R <18> , R <19> og R <20> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og C3 .gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 .gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci^alkyl, hvori nevnte Ci^alkyl og C3 .8 cykloalkyl og Ci^ alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(ci^ alkylaminokarbonyl, amino, Ci .4 alkylamino, di(Ci^ )alkylaminokarbonyl, fenyl og heteroaryl); når R <17> og R <18> er Ci^ alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci^ alkoksy, amino eller Ci -4 amino, og er til stede på samme substituentgruppe, kan R17 og R <18> eventuelt tas sammen for å danne en 5- til 8-leddet ring; i tillegg, hvis R <17> eller R <18> , er Ci^ alkyl eventuelt substituert med et hydroksy, Ci .4 alkoksy, amino eller Ci^ alkylamino kan R17 og R <18> eventuelt være sammensmeltet til Ar; med den betingelsen at r, s og p er 0 er n lik 0 eller 1, L er O og R <3> , R <4> , R <9> , R12 og R <13> er alle hydrogen og Ar er fenyl med en Z, Z-substituenter er ikke 4-OH; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer og salter derav.
27. Forbindelse, karakterisert ved formel (Id):
hvori R <1> er valgt fra gruppen som består av benzimidazol, benoksazol, benzotiazol, indol, fenyl,
hvori A-B er utvalgt fra gruppen som består av N-C, C-N, N-N og C-C; D-E er utvalgt fra gruppen som består av O-C, S-C og O-N; R <22> er en substituent bundet til et ringnitrogen og er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og aryl; R <23> er en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, amino, aryl, arylamino, heteroarylamino, hydroksy, aryloksy, heteroaryloksy, en aminosyrerest slik som -C(O)-NH-CH(-R <40> )-C(O)-NH2 og Ci .6 alkyl {hvori nevnte alkyl eventuelt er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksykarbonyl, Ci^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, amino, aryl, (Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, di(Ci -4 )alkylaminokarbonyl, heteroarylamino, heteroaryloksy, aryl(Ci _4 )alkoksy og heteroaryl}; R <40> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, Ci -6 alkylkarbonyl, Ci.6 alkoksykarbonyl, Ci -6 alkylkarbonylamino, diCi -6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci -6 )alkyl, heteroaryl(Ci .6 )alkyl, aryl og heteroaryl; hvori, når R <1> er benzimidazol er nevnte benzimidazol eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci^ alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl og aryl, med den betingelsen at når R <1> er benzimidazol er r, s og p lik 0, n er 0 eller 1, L er O og R3 ,R4 ,R9 ,R12 og R <13> er alle hydrogen, Ar er ikke (4-OH)fenyl eller (4-OH-2,6-diMe)fenyl; R <12> og R <13> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, formyl, Ci .6 alkylkarbonyl, Ci .6 alkoksykarbonyl, Ci .6 alkylkarbonylamino, diCi .6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci -6 )alkyl, heteroaryl(Ci -6 )alkyl, aryl og heteroaryl, hvori når R <12> og R <13> er utvalgt fra Ci^alkyl, kanR 12 ogR13 eventuelt være sammensmeltet til Ar; Ar er utvalgt fra gruppen som består av fenyl, naftyl og heteroaryl, hvori nevnte fenyl er substituert med minst en og opp til fire Z-substituenter og nevnte naftyl eller heteroaryl er eventuelt substituert med en til fire Z-substituenter; Z er null til fire substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci .6 alkyl, Ci -6 alkoksy, nitro, cyano, hydroksy, heteroaryl, heterocyklyl, -(CH2 )qC(W)R <17> , -(CH2 )qCOOR <17> , -(CH2 )qC(W)NR <17> R <18> , -(CH2 )qNR <1>7R18 , -(C H2 )qNR <19> C(W)R <17> , - (CH2 )qNR <19> S02R<17> , -(CH2 )qNR <19> C(W)NR <1>7R18 , -S(0)qR <17> , -(CH2 )qS02 NR <1>7R18 og-(CH2 )qNR <19> CWR <17> ; hvori q er et helt tall fra 0 til 2; W er utvalgt fra gruppen som består av O, S og NR <20> ; R er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci_6 alkyl, heterocyklyl (eventuelt substituert med Ci^ alkyl) og C3 _gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 _gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci^ alkyl, hvori nevnte Ci -6 alkyl og C3 -gcykloalkyl og Ci .4 alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci .4 alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(Q.
4 )alkylaminokarbonyl, amino, Ci^ alkylamino, di(Ci^ )alkylamino, fenyl og heteroaryl); forutsatt at når R <17> er heterocyklyl og inneholder et N-atom er bindingspunktet for nevnte heterocyklylring et karbonatom; R18 ,R1<9> og R <20> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci -6 alkyl og C3 -gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci -6 alkyl og C3 -gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci^alkyl, hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 .8 cykloalkyl og Ci^ alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(ci^ alkylaminokarbonyl, amino, Ci .4 alkylamino, di(Ci _4 )alkylaminokarbonyl, fenyl og heteroaryl); når R <17> og R <18> er <C>i -6 alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci^ alkoksy, amino eller Ci^amino, og er tilstede på samme substituentgruppe, kan R17 og R <18> eventuelt tas sammen for å danne en 5- til 8-leddet ring; i tillegg, hvis R <17> eller R <18> , er Ci^ alkyl eventuelt substituert med et hydroksy, Ci .4 alkoksy, amino eller Ci^ alkylamino kan R 17 og R 18 eventuelt være sammensmeltet til Ar; med den betingelsen at r, s og p er 0 er n lik 0 eller 1, L er O og R <3> , R <4> , R <9> , R12 og R <13> er alle hydrogen og Ar er fenyl med en Z, Z-substituenter er ikke 4-OH; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer og salter derav.
28. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R1 er a-1.
29. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R9 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl.
30. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at R12 er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl.
31. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at Z er en til tre substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, Ci^ alkyl, og -(CH2 )qC(W)NR <17> R <18> , med den betingelsen at når r, s og p er 0, n er 0 eller 1, L er O ogR<3> ,R<4> ,R<9> , R <12> og R <13> alle er hydrogen, og Ar er fenyl med en Z, er Z-substituenten ikke 4-OH.
32. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved atR^Z, R <9> og R <12> er utvalgt fra:
33. Forbindelse, karakterisert ved formel (le)
hvori R <1> er utvalgt fra gruppen som består av benzimidazol, benoksazol, benzotiazol, indol, fenyl,
hvori A-B er utvalgt fra gruppen som består av N-C, C-N, N-N og C-C; D-E er utvalgt fra gruppen som består av O-C, S-C og O-N; R <22> er en substituent bundet til et ringnitrogen og er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og aryl; R <23> er en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, amino, aryl, arylamino, heteroarylamino, hydroksy, aryloksy, heteroaryloksy, en aminosyrerest slik som -C(O)-NH-CH(-R <40> )-C(O)-NH2 og Ci .6 alkyl {hvori nevnte alkyl eventuelt er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksykarbonyl, Ci^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, amino, aryl, (Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, di(Ci -4 )alkylaminokarbonyl, heteroarylamino, heteroaryloksy, aryl(Ci _4 )alkoksy og heteroaryl}; R <40> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, Ci -6 alkylkarbonyl, Ci.6 alkoksykarbonyl, Ci -6 alkylkarbonylamino, diCi -6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci -6 )alkyl, heteroaryl(Ci .6 )alkyl, aryl og heteroaryl; hvori, når R <1> er benzimidazol er nevnte benzimidazol eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci^ alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl og aryl, med den betingelsen at når R <1> er benzimidazol er r, s og p lik 0, n er 0 eller 1, L er O og R3 ,R4 ,R9 ,R12 og R <13> er alle hydrogen, Ar er ikke (4-OH)fenyl eller (4-OH-2,6-diMe)fenyl; R <12> og R <13> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, formyl, Ci .6 alkylkarbonyl, Ci .6 alkoksykarbonyl, Ci .6 alkylkarbonylamino, diCi .6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci -6 )alkyl, heteroaryl(Ci -6 )alkyl, aryl og heteroaryl, hvori når R <12> og R <13> er utvalgt fra Ci^alkyl, kanR 12 ogR13 eventuelt være sammensmeltet til Ar; Ar er utvalgt fra gruppen som består av fenyl, naftyl og heteroaryl, hvori nevnte fenyl er substituert med minst en og opp til fire Z-substituenter og nevnte naftyl eller heteroaryl er eventuelt substituert med en til fire Z-substituenter; Z er null til fire substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci .6 alkyl, Ci -6 alkoksy, nitro, cyano, hydroksy, heteroaryl, heterocyklyl, -(CH2 )qC(W)R <17> , -(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2 )qNR <17> R <18> , -(CH2 )qNR <19> C(W)R <17> , - (CH2 )qNR <19> S02R<17> , -(CH2 )qNR <19> C(W)NR <1>7R18 , -S(0)qR <17> , -(CH2 )qS02 NR <1>7R18 og-(CH2 )qNR <19> CWR <17> ; hvori q er et helt tall fra 0 til 2; W er utvalgt fra gruppen som består av O, S og NR <20> ; R 1 <7> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, heterocyklyl (eventuelt substituert med Ci^ alkyl) og C3 _gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci .6 alkyl og C3 .gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci^ alkyl, hvori nevnte Ci .6 alkyl og C3 .gcykloalkyl og Ci .4 alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci .4 alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, amino, Ci -4 alkylamino, di(Ci -4 )alkylamino, fenyl og heteroaryl); forutsatt at når R <17> er heterocyklyl og inneholder et N-atom er bindingspunktet for nevnte heterocyklylring et karbonatom; R <18> , R <19> og R <20> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl og C3 -gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci -6 alkyl og C3 -gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci^alkyl, hvori nevnte Ci -6 alkyl og C3 -gcykloalkyl og Ci^ alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Q^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(ci^ alkylaminokarbonyl, amino, Ci .4 alkylamino, di(Ci^)alkylaminokarbonyl, fenyl og heteroaryl); når R <17> og R <18> er <C>i^ alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, C^ alkoksy, amino eller Ci^amino, og er tilstede på samme substituentgruppe, kan R17 og R <18> eventuelt tas sammen for å danne en 5- til 8-leddet ring; i tillegg, hvis R <17> eller R <18> , er Ci^ alkyl eventuelt substituert med et hydroksy, Ci .4 alkoksy, amino eller Ci^ alkylamino kan R17 og R <18> eventuelt være sammensmeltet til Ar; med den betingelsen at r, s og p er 0 er n lik 0 eller 1, L er O og R3 ,R4 , R9, R12 og R <13> er alle hydrogen og Ar er fenyl med en Z, Z-substituenter er ikke 4-OH; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer og salter derav.
34. Forbindelse ifølge krav 33, karakterisert ved at R1 er a-1.
35. Forbindelse ifølge krav 33, hvori R <9> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl.
36. Forbindelse ifølge krav 33, hvori R <12> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og metyl.
37. Forbindelse ifølge krav 33, karakterisert ved at Z er en til tre substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, Ci^ alkyl, og -(CH2 )qC(W)NR <17> R <18> , med den betingelsen at når r, s og p er 0, n er 0 eller 1, L er O ogR<3> ,R<4> ,R<9> , R <12> og R <13> alle er hydrogen, og Ar er fenyl med en Z, er Z-substituenten ikke 4-OH.
38. Forbindelse ifølge krav 33, karakterisert ved at R <1> , Z, R <9> og R <12> er
39. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter sammenblanding av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
40. Fremgangsmåte for å behandle en forstyrrelse modulert med en opioidreseptor hos et subjekt som trenger det, karakterisert ved at den innbefatter administrering til subjektet av en forbindelse med formel (I):
hvori X er utvalgt fra gruppen som består av O; S; N(R14); og -( CR <15> R <1>6)m- , hvori m er et helt tall fra 0 til 2, og R14 ,R1<5> og R <16> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, d^ alkyl, og aryl; forutsatt at kun en av R <15> eller R <16> kan være Q^ alkyl eller aryl; og den totale kjerneringstørrelsen til ringen som inneholder X vil ikke være større enn en åtteleddet ring; R <1> er utvalgt fra gruppen som består av benzimidazol, benoksazol, benzotiazol, indol, fenyl,
hvori A-B er utvalgt fra gruppen som består av N-C, C-N, N-N og C-C; D-E er utvalgt fra gruppen som består av O-C, S-C og O-N; R <22> er en substituent bundet til et ringnitrogen og er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci -4 alkyl og aryl; R <23> er en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, amino, aryl, arylamino, heteroarylamino, hydroksy, aryloksy, heteroaryloksy, en aminosyrerest slik som -C(O)-NH-CH(-R <40> )-C(O)-NH2 og d-e alkyl {hvori nevnte alkyl eventuelt er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen bestående av hydroksy, hydroksykarbonyl, Ci^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, amino, aryl, (Ci .
4 )alkylaminokarbonyl, di(Ci _4 )alkylaminokarbonyl, heteroarylamino, heteroaryloksy, aryl(Ci _4 )alkoksy og heteroaryl}; R <40> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, Ci -6 alkylkarbonyl, Ci.6 alkoksykarbonyl, Ci .6 alkylkarbonylamino, diCi .6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci .6 )alkyl, heteroaryl(Ci -6 )alkyl, aryl og heteroaryl; hvori, når R1 er benzimidazol er nevnte benzimidazol eventuelt substituert med en til to substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci^ alkyl, hydroksy, hydroksykarbonyl og aryl, med den betingelsen at når R <1> er benzimidazol er r, s og p lik 0, n er 0 eller 1, L er O og R3 ,R4 ,R9 ,R12 og R <13> er alle hydrogen, Ar er ikke (4-OH)fenyl eller (4-OH-2,6-diMe)fenyl; R <2> er et divalent radikal -CH2-CH2- eventuelt substiutert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av halogen og fenylmetyl, eller er utvalgt fra gruppen av divalente radikaler med formel
hvori nevnte radikaler -CH2 CH2 -, b-l og b-2 eventuelt er substituert med en til tre substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, hydroksy, Ci^ alkyl, Ci -6 alkoksy, nitro, amino, cyano, trifluormetyl og aryl; og radikalet b-3 er usubstituert; R <3> og R <4> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, aryl og heteroaryl; forutsatt at kun en av R <3> og R <4> kan være Ci^ alkyl, aryl eller heteroaryl; R <5> og R <6> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, aryl og heteroaryl; forutsatt at kun en av R <5> eller R <6> kan være Ci -6 alkyl, aryl eller heteroaryl; n og r er hele tall fra 0 til 2; L er utvalgt fra gruppen som består av O, S, N(R21) og H2 , hvori R <21> er utvalgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci^ alkyl og aryl; R <7> og R <8> er hvar uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^ alkyl; forutsatt at kun en av R7 eller R <8> kan være Ci^ alkyl; s er et helt tall på fra 0 til 3; R <9> er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^ alkyl; R 1 <0> og R <11> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^ alkyl; forutsatt at kunR10 og R <11> kan være Ci^alkyl; p er et helt tall på fra 0 til 3; R <1>2 ogR1<3> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^ alkyl, formyl, Ci -6 alkylkarbonyl, Ci -6 alkoksykarbonyl, Ci -6 alkylkarbonylamino, diCi .6 alkylkarbonylamino, aryl(Ci -6 )alkyl, heteroaryl(Ci -6 )alkyl, aryl og heteroaryl, hvori når R <12> og R <13> er utvalgt fra Ci^ alkyl, kan R12 ogR13 eventuelt være sammensmeltet til Ar; Ar er utvalgt fra gruppen som består av fenyl, naftyl og heteroaryl, hvori nevnte fenyl er substituert med minst en og opp til fire Z-substituenter og nevnte naftyl eller heteroaryl er eventuelt substituert med en til fire Z-substituenter; Z er null til fire substituenter uavhengig utvalgt fra gruppen som består av halogen, Ci .6 alkyl, Ci -6 alkoksy, nitro, cyano, hydroksy, heteroaryl, heterocyklyl, -(CH2 )qC(W)R <17> , -(CH2 )qCOOR <17> , -(CH2 )qC(W)NR <17> R <18> , -(CH2 )qNR <1>7R18 , -(C H2 )qNR <19> C(W)R <17> , - (CH2 )qNR <19> S02R<17> , -(CH2 )qNR <19> C(W)NR <1>7R18 , -S(0)qR <17> , -(CH2 )qS02 NR <1>7R18 og-(CH2 )qNR <19> CWR <17> ; hvori q er et helt tall fra 0 til 2; W er utvalgt fra gruppen som består av O, S og NR <20> ; R er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci_6alkyl, heterocyklyl (eventuelt substituert med Ci^ alkyl) og C3 _gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 _gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci^ alkyl, hvori nevnte Ci -6 alkyl og C3 -gcykloalkyl og Ci .4 alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci .4 alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(Q.
4 )alkylaminokarbonyl, amino, Ci^ alkylamino, di(Ci^ )alkylamino, fenyl og heteroaryl); forutsatt at når R <17> er heterocyklyl og inneholder et N-atom er bindingspunktet for nevnte heterocyklylring et karbonatom; R18 ,R1<9> og R <20> er hver uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci -6 alkyl og C3 -gcykloalkyl, (hvori nevnte Ci -6 alkyl og C3 -gcykloalkyl eventuelt er substituert med Ci^alkyl, hvori nevnte Ci^ alkyl og C3 .8 cykloalkyl og Ci^alkylsubstituenter derav også eventuelt kan være substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, merkapto, Ci^ alkoksy, hydroksykarbonyl, Ci^ alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^ alkylaminokarbonyl, di(ci^ alkylaminokarbonyl, amino, Ci .4 alkylamino, di(Ci _4 )alkylaminokarbonyl, fenyl og heteroaryl); når R <17> og R <18> er <C>i -6 alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci^ alkoksy, amino eller Ci^amino, og er til stede på samme substituentgruppe, kan R17 og R <18> eventuelt tas sammen for å danne en 5- til 8-leddet ring; i tillegg, hvis R <17> eller R <18> , er Ci^ alkyl eventuelt substituert med et hydroksy, Ci .4 alkoksy, amino eller Ci^ alkylamino kan R 17 og R 18 eventuelt være sammensmeltet til Ar; med den betingelsen at r, s og p er 0 er n lik 0 eller 1, L er O og R <3> , R <4> , R <9> , R12 og R <13> er alle hydrogen og Ar er fenyl med en Z, Z-substituenter er ikke 4-OH; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, diastereomerer og salter derav.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 30, karakterisert ved at den opioidreseptormodulerte forstyrrelsen er smerte.
42. Fremgangsmåte ifølge krav 30, karakterisert ved at den opioidreseptormodulerte forstyrrelsen er en gastrointestinalforstyrrelse.
43. Forbindelse, karakterisert ved formel (II):
hvori M og M hver er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, Ci^ alkyl, Ci .6 alkoksy, amino, Ci^ alkylamino, di(Cdi^ )alkylamino og-NR37 R <38> ; hvori R <3> 7 ogR3<8> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci^ alkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci^ alkoksy, amino, Ci^ alkylamino, merkapto, Ci .4 alkylmerkapto; nårR37 og R <38> er til stede på samme substituentgruppe, kan R <37> og R <38> eventuelt tas sammen for å danne en 5- til 8-leddet ring; Y er utvalgt fra gruppen som består av CH, og en eller to nitrogenatomer erstatter en eller to CH-grupper til fenylringen; R 3 <0> og R <31> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av Ci^ alkyl, Ci -6 alkoksy, Ci.6 alkoksy eventuelt substituert med hydroksy og amino, og halogen; R32 ogR3<3> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^ alkyl; k er et helt tall på fra 0 til 2; R IT er utvalgt fra gruppen som består av hydrogen og Ci^ alkyl; og R <35> og R <36> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci -6 alkyl, - C(0)OR <37-> , -C(0)R <38> og fenyl; hvori R <37> er utvalgt fra gruppen som består av Ci^ alkyl og aryl(Ci^)alkyl; og R <38> er utvalgt fra gruppen som består av Ci^ alkyl, aryl og heteroaryl; og farmasøytisk akseptable enantiomerer, distereomerer og salter derav.
NO20140530A 2002-04-29 2014-04-24 Nye forbindelser som opioidreseptormodulatorer NO20140530L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37640602P 2002-04-29 2002-04-29
US10/400,006 US7041681B2 (en) 2002-04-29 2003-03-26 Compounds as opioid receptor modulators
PCT/US2003/011872 WO2003092688A2 (en) 2002-04-29 2003-04-17 Heterocyclic derivatives as opioid modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20140530L true NO20140530L (no) 2004-11-25

Family

ID=29406753

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045159A NO332722B1 (no) 2002-04-29 2004-11-25 Opioidreseptormodulatorer, anvendelser derav og fremgangsmate for fremstilling av en farmasoytisk sammensetning.
NO20120788A NO335607B1 (no) 2002-04-29 2012-07-09 Nye forbindelser som opioidreseptormodulatorer samt fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk sammensetning
NO20140530A NO20140530L (no) 2002-04-29 2014-04-24 Nye forbindelser som opioidreseptormodulatorer

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045159A NO332722B1 (no) 2002-04-29 2004-11-25 Opioidreseptormodulatorer, anvendelser derav og fremgangsmate for fremstilling av en farmasoytisk sammensetning.
NO20120788A NO335607B1 (no) 2002-04-29 2012-07-09 Nye forbindelser som opioidreseptormodulatorer samt fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk sammensetning

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7041681B2 (no)
EP (2) EP1499313B1 (no)
JP (1) JP4969039B2 (no)
KR (2) KR101377078B1 (no)
CN (2) CN1665501B (no)
AT (1) ATE514425T1 (no)
AU (3) AU2003223664A1 (no)
BR (1) BRPI0309708B1 (no)
CA (3) CA2753371C (no)
CY (1) CY1111858T1 (no)
DK (1) DK1499313T3 (no)
ES (2) ES2366471T3 (no)
HR (2) HRP20041014B1 (no)
HU (1) HUE031331T2 (no)
IL (2) IL164910A (no)
MX (1) MXPA04011947A (no)
NO (3) NO332722B1 (no)
NZ (2) NZ575640A (no)
PL (2) PL219912B1 (no)
PT (1) PT1499313E (no)
RU (1) RU2332411C2 (no)
SI (1) SI1499313T1 (no)
WO (1) WO2003092688A2 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041681B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
TWI361069B (en) 2004-03-15 2012-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel compounds as opioid receptor modulators
MX2007011412A (es) * 2005-03-14 2008-02-22 Johnson & Johnson Procedimiento para la preparacion de moduladores de opioide.
DE102005050497A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung
US7615556B2 (en) 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2008021851A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
WO2011053696A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazines as delta opioid receptor modulators
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
US9675587B2 (en) 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
EP3344997B1 (en) * 2015-08-31 2020-11-18 Regents of the University of Minnesota Opioid receptor modulators and use thereof
US11084847B2 (en) 2016-09-27 2021-08-10 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Polyamide compound and use thereof
CN106866463B (zh) * 2017-01-24 2018-08-28 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 艾沙度林中间体的制备方法
CA3018321A1 (en) 2017-09-25 2019-03-25 Apotex Inc. Novel crystalline form of eluxadoline

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE584914A (no) 1958-11-24
CH543479A (de) 1970-05-06 1973-10-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylaminderivaten
GB2146026A (en) 1983-09-07 1985-04-11 Tanabe Seiyaku Co Peptides and process for preparing the same
US5159081A (en) 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
JPH05339240A (ja) 1992-06-04 1993-12-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体
SE9402880D0 (sv) 1994-08-30 1994-08-30 Astra Ab New peptide derivatives
FR2735776B1 (fr) 1995-06-22 1997-07-18 Synthelabo Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
GB9609976D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US6451806B2 (en) * 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US6916905B2 (en) * 2000-03-24 2005-07-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Dmt-Tic di-and tri-peptidic derivatives and related compositions and methods of use
CA2422617C (en) * 2000-10-30 2011-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tripeptidyl peptidase inhibitors
US7041681B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
MX2007011412A (es) * 2005-03-14 2008-02-22 Johnson & Johnson Procedimiento para la preparacion de moduladores de opioide.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2753371A1 (en) 2003-11-13
US20050187252A1 (en) 2005-08-25
CA2883629A1 (en) 2003-11-13
IL164910A (en) 2011-07-31
BR0309708A (pt) 2005-02-15
CA2483662A1 (en) 2003-11-13
IL197642A (en) 2015-04-30
AU2009233679B2 (en) 2011-05-26
HRP20130893A2 (hr) 2014-02-28
CA2483662C (en) 2011-12-06
CN101255131B (zh) 2012-12-05
HRP20041014A2 (en) 2005-06-30
MXPA04011947A (es) 2005-07-26
AU2003223664A1 (en) 2003-11-17
CN1665501B (zh) 2010-10-06
KR101287409B1 (ko) 2013-07-19
US20060030558A1 (en) 2006-02-09
NO332722B1 (no) 2012-12-27
HRP20041014B1 (hr) 2013-10-11
CN101255131A (zh) 2008-09-03
HUE031331T2 (hu) 2017-07-28
US20040010014A1 (en) 2004-01-15
DK1499313T3 (da) 2011-10-03
PL219912B1 (pl) 2015-07-31
BRPI0309708B1 (pt) 2017-03-21
AU2009233679A1 (en) 2009-11-26
PL374053A1 (en) 2005-09-19
WO2003092688A3 (en) 2004-08-19
NO335607B1 (no) 2015-01-12
IL164910A0 (en) 2005-12-18
NZ575640A (en) 2010-10-29
RU2004131829A (ru) 2005-05-27
US7041681B2 (en) 2006-05-09
IL197642A0 (en) 2009-12-24
US7202381B2 (en) 2007-04-10
CY1111858T1 (el) 2015-11-04
NO20120788L (no) 2004-11-25
PL211163B1 (pl) 2012-04-30
PT1499313E (pt) 2011-08-24
SI1499313T1 (sl) 2011-10-28
KR101377078B1 (ko) 2014-03-25
EP1499313A2 (en) 2005-01-26
AU2011202364B2 (en) 2012-09-20
RU2332411C2 (ru) 2008-08-27
NO20045159L (no) 2004-11-25
EP1499313B1 (en) 2011-06-29
EP2275105A1 (en) 2011-01-19
KR20040104663A (ko) 2004-12-10
WO2003092688A2 (en) 2003-11-13
JP2005530749A (ja) 2005-10-13
CA2753371C (en) 2015-06-30
JP4969039B2 (ja) 2012-07-04
ATE514425T1 (de) 2011-07-15
AU2011202364A1 (en) 2011-06-09
NZ561795A (en) 2009-04-30
CN1665501A (zh) 2005-09-07
ES2608840T3 (es) 2017-04-17
KR20130041301A (ko) 2013-04-24
PL396160A1 (pl) 2012-01-16
EP2275105B1 (en) 2016-10-05
US7659402B2 (en) 2010-02-09
ES2366471T3 (es) 2011-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20140530L (no) Nye forbindelser som opioidreseptormodulatorer
AU2003262420B2 (en) Derivatives of N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, the preparation method thereof and application of same in therapeutics
KR20050045927A (ko) 멜라노코틴 수용체의 항진제
BR112021004310A2 (pt) indazolcarboxamidas como inibidores de cinase
JP2003509494A (ja) ムスカリン拮抗薬
AU2012268813B2 (en) Heterocyclic derivatives as opioid modulators