PL210898B1 - Nowy chiralny ketokarbaminian dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Nowy chiralny ketokarbaminian dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL210898B1 PL210898B1 PL385632A PL38563208A PL210898B1 PL 210898 B1 PL210898 B1 PL 210898B1 PL 385632 A PL385632 A PL 385632A PL 38563208 A PL38563208 A PL 38563208A PL 210898 B1 PL210898 B1 PL 210898B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reaction
- room temperature
- carried out
- ketocarbamate
- dimethylcyclopropane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 dimethylcyclopropane ketocarbamate Chemical compound 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 9
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 6
- WIKQEUJFZPCFNJ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;silver Chemical compound [Ag].[Ag].OC(O)=O WIKQEUJFZPCFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L silver(I) carbonate Inorganic materials [Ag]OC(=O)O[Ag] KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- ZPKOKIDOEZWTDT-UHFFFAOYSA-N azido(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ZPKOKIDOEZWTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy chiralny ketokarbaminian dimetylocyklopropanu oraz sposób wytwarzania nowego chiralnego ketokarbaminianu dimetylocyklopropanu, przydatnego w przemyśle farmaceutycznym.
Nowy chiralny ketokarbaminian dimetylocyklopropanu, będący (-)-[(1S,3R)-2,2-dimetylo-3-(2-oksapropylo)cyklopropylo]metylokarbaminianem benzylu, o wzorze 1, ma określoną, jednoznaczną budowę przestrzenną.
Sposób wytwarzania nowego (-)-[(1S,3R)-2,2-dimetylo-3-(2-oksapropylo)cyklopropylo]metylokarbaminian benzylu o wzorze 1 polega na tym, że ketokwas o nazwie kwas (-)-[(1R,3S)-2,2-dimetylo3-(2-oksopropylo)cyklopropylo]octowy poddaje się reakcji przegrupowania Curtiusa przy użyciu azydku difenylofosforowego (DPPA) oraz toluenu jako rozpuszczalnika ułatwiającego powstanie izocyjanianu w trakcie reakcji. Przy czym reakcję prowadzi się pierwszym etapie w temperaturze pokojowej w obecnoś ci trietyloaminy (TEA) jako katalizatora reakcji, a po uzyskaniu azydku acylowego, w drugim etapie reakcję prowadzi się w temperaturze 80°C do całkowitego uzyskania izocyjanianu, na który w trzecim etapie dział a się alkoholem benzylowym po ostudzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i ponownie ogrzewa się do temperatury 80°C. Reakcję prowadzi się do całkowitego przereagowania ketokwasu, prowadząc kontrolę reakcji na pomocą chromatografii TLC. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan : aceton, użytej w proporcji 30:1. Przy czym na każdym etapie kontroluje się stopień przereagowania substratów reakcji przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej.
W odmianie sposobu katalizator w postaci Ag2CO3 wprowadza się do ś rodowiska reakcji w trzecim etapie wraz z alkoholem benzylowym.
Zastosowanie katalizatora w postaci Ag2CO3 w efekcie znacznie skraca czas reakcji i zwiększa jej wydajność.
Ketokarbaminian dimetylocyklopropanu nadaje się przede wszystkim do syntezy niebialkowych aminokwasów oraz jako ważny składnik do wykorzystania w przemyśle farmaceutycznym. Sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie ketokarbaminianu dimetylocyklopropanu o czystości powyżej 95%. Reakcja Curtiusa, stosowana często do wprowadzenia grupy aminowej, przedstawiona w sposobie może być stosowana jako metoda wysoce skuteczna oraz wydajna do otrzymywania blokowanych amin oraz w projektowaniu niebiałkowych aminokwasów.
Sposób według wynalazku jest przedstawiony w przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d I
W trójszyjnej, okrą głodennej kolbie o pojemności 150 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr i mieszadło magnetyczne umieszcza się 2,00 g (10,64 mmola) ketokwasu (o czystości 98%), 10 ml toluenu, 2,81 ml azydku difenylofosforowego (DPPA) oraz 1,66 ml trietyloaminy (TEA). Całość miesza się na mieszadle magnetycznym przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Za pomocą chromatografii cienkowarstwowej z użyciem mieszaniny eluującej heksan:aceton (3:1) potwierdza się powstanie azydku. Po 30 minutach mieszania umieszcza się kolbę w łaźni olejowej, zapewniającej temperaturę reakcji 80°C. Obserwuje się gwałtowne wydzielanie azotu. Tworzenie się izocyjanianu w czasie reakcji potwierdza się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Zawartość kolby miesza się przez pół godziny w temperaturze 80°C, po czym studzi mieszaninę do temperatury pokojowej, dodaje się 1,35 ml alkoholu benzylowego i ponownie umieszcza się kolbę w łaźni olejowej, utrzymując temperaturę reakcji 80°C. Po 17 godzinach, stwierdza się całkowite przereagowanie ketokwasu za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu reakcji oddestylowuje się toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy ketokarbaminian dimetylocyklopropanu oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej stosując mieszaninę eluującą w postaci heksaniaceton 30:1.
P r z y k ł a d II
W trójszyjnej, okrągłodennej kolbie o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr oraz mieszadło magnetyczne umieszcza się 0,42 g (2,23 mmol) ketokwasu, 10 ml toluenu, 0,97 ml (4,48 mmol) azydku difenylofosforowego (DPPA) oraz 0,62 ml (4,47 mmol) trietyloaminy (TEA). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, stosując mieszaniną eluującą heksan:aceton w stosunku 3:1 potwierdza się powstanie azydku acylowego. Następnie umieszcza się kolbę w łaźni olejowej, tak aby temperatura reakcji wynosiła 80°C. Obserwuje się gwałtowne wydzielanie azotu. Tworzenie się izocyjanianu w czasie reakcji
PL 210 898 B1 potwierdza się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Po 30 minutach grzania w temperaturze 80°C studzi się mieszaninę do temperatury pokojowej, a następnie dodaje się 0,24 ml (2.27 mmol) alkoholu benzylowego oraz 1,24 g (4,50 mmol) katalizatora Ag2CO3. Ponownie umieszcza się kolbę w łaźni olejowej i prowadzi reakcję w 80°C, jednocześnie kontrolują c stopień przereagowania substratu za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, eluując mieszaniną heksan:aceton w stosunku 3:1. Po upływie 5 godzin obserwuje się całkowite przereagowanie ketokwasu. Następnie odsącza się na sączku osad Ag2CO3. Przesącz poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia toluenu. Otrzymany surowy ketokarbaminian dimetylocyklopropanu oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej stosując mieszaninę eluującą w postaci heksan:aceton 30:1.
Produkt otrzymany według przykładów posiada następujące właściwości fizyczne i spektralne:
[a]D24 = -25,25° (2.0 CHCl3); nD 24 = 1.5114;
IR (film, cm-1): 3341(m), 2948(ms), 2889(m), 1717(vs), 1528(s), 1376(m), 1167(m);
1H NMR (CDCI3, δ, ppm): 0,72-0,85 (m, 2H przy C-2 i C-4); 0,88 i 1,00 (2s, 6H przy C-8 i C-9); 2,08 (s, 3H przy C-7); 2,26 (dd, J=17,8, 7,7 Hz, 1H przy C-1); 2,49 (dd, J=17,6, 5,3 Hz, 1H przy C-5); 2,88-2,97 (m, 1H przy C-1); 3,23-3,28 (m, 1H przy C-5); 4,9 (s, 1H przy N); 5,01 (s, 2H przy C-11); 7,21-7,30 (m, 5H przy, C-13, C-14, C-15, C-16, C-17);
13C NMR (CDCI3, δ, ppm): 14,96 (C-4), 17,39 (C-3), 21,47 (C-9), 25,65 (C-2), 28,55 (C-8), 29,85 (C-7), 37,72 (C-5), 38,86 (C-1), 66,47 (C-11), 127,98 (C-15), 128,25 (C-13, C-17), 128,43 (C-14, C-16), 136,66 (C-12), 156,26 (C-6), 209,12 (C-10).
Claims (5)
1. Nowy chiralny ketokarbaminian dimetylocyklopropanu, będący (-)-[(1S,3R)-2,2-dimetylo-3-(2oksapropylo)cyklopropylo]metylokarbaminianem benzylu o wzorze 1.
2. Sposób wytwarzania chiralnego ketokarbaminianu dimetylocyklopropanu, będącego (-)-[(1S,3R)2,2-dimetylo-3-(2-oksapropylo)-cyklopropylo]metylokarbaminianem benzylu o wzorze 1, znamienny tym, że ketokwas poddaje się reakcji przegrupowania Curtiusa z użyciem azydku difenylofosforowego (DPPA), w obecności katalizatora reakcji w postaci trietyloaminy (TEA) oraz toluenu jako rozpuszczalnika, przy czym reakcję prowadzi się w pierwszym etapie w temperaturze pokojowej, a po uzyskaniu azydku acylowego, w drugim etapie reakcję prowadzi się w temperaturze 80°C do całkowitego uzyskania izocyjanianu, na który w trzecim etapie działa się alkoholem benzylowym po ostudzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i ponownie ogrzewa się do temperatury 80°C i reakcję prowadzi się do całkowitego przereagowania ketokwasu. a następnie oczyszcza uzyskany produkt.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że katalizator w postaci Ag2CO3 wprowadza się do środowiska reakcji wraz z alkoholem benzylowym w trzecim etapie, w temperaturze pokojowej.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że po zakończeniu procesu oddestylowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan:aceton, użytej w proporcji 30:1.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że na każdym etapie kontroluje się stopień przereagowania substratów reakcji przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385632A PL210898B1 (pl) | 2008-07-09 | 2008-07-09 | Nowy chiralny ketokarbaminian dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL385632A PL210898B1 (pl) | 2008-07-09 | 2008-07-09 | Nowy chiralny ketokarbaminian dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL385632A1 PL385632A1 (pl) | 2010-01-18 |
| PL210898B1 true PL210898B1 (pl) | 2012-03-30 |
Family
ID=43012006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL385632A PL210898B1 (pl) | 2008-07-09 | 2008-07-09 | Nowy chiralny ketokarbaminian dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL210898B1 (pl) |
-
2008
- 2008-07-09 PL PL385632A patent/PL210898B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL385632A1 (pl) | 2010-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19942809A1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate | |
| WO2013127356A1 (zh) | 左旋吡喹酮的合成方法 | |
| CN105330643A (zh) | 卡比替尼的制备方法 | |
| JP2011052026A (ja) | ヒンバシンアナログのエキソ−選択的合成 | |
| CN103420902A (zh) | 一种2-氯-4-碘-5-甲基吡啶的制备方法 | |
| JP2017513863A (ja) | ４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボン酸およびその二ナトリウム塩の多形形態、それらの調製方法ならびにそれらの使用 | |
| Mu et al. | Total synthesis of D-lyxo-phytosphingosine and formal synthesis of pachastrissamine via a chiral 1, 3-oxazine | |
| CN102603627B (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物及其制备方法 | |
| Tanyeli et al. | The first enantioselective synthesis of chiral norbornane-type 1, 4-diamine ligand | |
| Taylor et al. | N-Acyl 1, 5-diazabicyclo [4.3. 0] non-5-ene (DBN) tetraphenylborate salts as O-acylating agents | |
| Chun et al. | Divergent total synthesis of d-ribo-phytosphingosine and l-ribo-phytosphingosine from d-ribose | |
| Huynh et al. | New class of chiral ligands derived from isosorbide: first application in asymmetric transfer hydrogenation | |
| JP5622019B2 (ja) | アミノアルコール誘導体塩構造を有する不斉有機分子触媒及び該不斉有機分子触媒を用いた光学活性化合物の製造方法 | |
| CN105461630B (zh) | 鲁索替尼中间体(r)‑3‑（4‑溴‑1h‑吡唑‑1‑基）‑3‑环戊基丙腈的合成方法 | |
| PL210898B1 (pl) | Nowy chiralny ketokarbaminian dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania | |
| CN117658841A (zh) | 一种米洛巴林非对映异构体杂质的制备方法 | |
| JP2008143832A (ja) | 脂環式アミン又は飽和複素環式アミンの製造方法 | |
| CN116514648A (zh) | 一种顺式神经酸的合成方法 | |
| KR101304003B1 (ko) | 단일―반응용기 3―성분 축합반응을 이용하는 ３，４―디하이드로퀴녹살린―２―아민 유도체의 친환경적 제조방법 | |
| CN109369672B (zh) | 一种多取代环庚三烯衍生物的制备方法 | |
| JP2010229097A (ja) | 新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法 | |
| CN109180775B (zh) | C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2011153767A (ru) | Способ получения флупиртина | |
| PL211579B1 (pl) | Chiralny N-Cbz blokowany aminoester dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania | |
| Shemyakina et al. | Peculiarities of the tandem reaction between cyanoacetylenic alcohols and aminobenzoic acids: Synthesis of 5, 5-dialkyl-2-(3-aminophenyl)-4-oxo-4, 5-dihydrofuran-3-carbonitriles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110709 |