PL211579B1 - Chiralny N-Cbz blokowany aminoester dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Chiralny N-Cbz blokowany aminoester dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL211579B1 PL211579B1 PL389322A PL38932209A PL211579B1 PL 211579 B1 PL211579 B1 PL 211579B1 PL 389322 A PL389322 A PL 389322A PL 38932209 A PL38932209 A PL 38932209A PL 211579 B1 PL211579 B1 PL 211579B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethylcyclopropane
- aminoester
- cbz
- blocked
- chiral
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclopropane Chemical compound CC1(C)CC1 PBIJFSCPEFQXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 methyl (-) - [(1R, 3S) -3 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} -2,2-dimethylcyclopropyl] acetate Chemical compound 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KAJDUZAFTBOXRC-IYSWYEEDSA-N (1s,3r)-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C[C@@H]1[C@H](C(O)=O)C1(C)C KAJDUZAFTBOXRC-IYSWYEEDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ZPKOKIDOEZWTDT-UHFFFAOYSA-N azido(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ZPKOKIDOEZWTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy chiralny N-Cbz blokowany aminoester dimetylocyklopropanu oraz sposób wytwarzania chiralnego N-Cbz blokowanego aminoestru dimetylocyklopropanu, przydatnego w przemyśle farmaceutycznym oraz przeznaczonego do syntezy usztywnionych niebiałkowych aminokwasów.
Chiralny N-Cbz blokowany aminoester dimetylocyklopropanu, będący (-)-[(1R,3S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-2,2-dimetyIocyklopropylo]octanem metylu, o wzorze 1.
Nowy związek, należący do grupy usztywnionych aminopochodnych ma określoną, jednoznaczną budowę przestrzenną i nie został dotychczas opisany w literaturze.
N-Cbz blokowany aminoester dimetylocyklopropanu, przeznaczony jest do stosowania w syntezie niebiałkowych aminokwasów oraz w projektowaniu łańcuchów peptydowych o określonej konformacji, wykorzystywanych w przemyśle farmaceutycznym.
Sposób wytwarzania nowego (-)-[(1R,3S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-2,2-dimetylocyklopropylo]octanu metylu, o wzorze 1, polega na tym, że karboksyester dimetylocyklopropanu w postaci kwasu (+)-(1S,3R)-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2,2-dimetylocyklopropanokarboksylowego, poddaje się reakcji przegrupowania Curtiusa. Przy czym reakcję przegrupowania Curtiusa prowadzi się w obecnoś ci azydku difenylofosforowego (DPPA), w obecności trietyloaminy jako katalizatora oraz toluenu jako rozpuszczalnika ułatwiającego powstanie izocyjanianu. W kolejnym etapie na izocyjanian działa się alkoholem benzylowym po ostudzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej. Po przereagowaniu karboksyestru oddestylowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan:octan etylu w gradiencie polarności od 100:0 do 90:10.
Korzystnie reakcję przegrupowania Curtiusa prowadzi się początkowo w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze 80°C. Korzystnie również za pomocą chromatografii cienkowarstwowej kontroluje się powstawanie azydku acylowego oraz powstawanie izocyjanianu z jednoczesnym wydzieleniem się azotu w wyniku reakcji przegrupowania Curtiusa.
Przedmiot wynalazku jest przedstawiony wzorami, z których wzór 2 jest uzupełniony o numerację atomów węgla, opisanych w interpretacji widma NMR oraz na schemacie reakcji i w przykładzie realizacji sposobu.
Do trójszyjnej, okrągłodennej kolby o pojemności 250 ml zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, termometr oraz mieszadło magnetyczne, dodaje się 2.18 g (11.71 mmol) karboksyestru, 3.09 ml (14.35 mmol) azydku difenylofosforowego (DPPA), 1.83 ml (13.20 mmol) trietyloaminy (TEA) oraz 10 ml toluenu jako rozpuszczalnika w reakcji. Następnie całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, potwierdzając powstanie azydku za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, przy użyciu mieszaniny eluującej heksan: aceton w stosunku 3:1. W kolejnym etapie naczynie reakcyjne umieszcza się w łaźni olejowej, tak by temperatura mieszaniny wynosiła 80°C. Obserwuje się gwałtowne wydzielanie się pęcherzyków azotu, a także tworzenie się izocyjanianu w czasie reakcji, co wykazuje się za pomocą analizy TLC. Po upływie 30 minut ogrzewania, mieszaninę reakcyjną studzi się do temperatury pokojowej, a następnie dodaje 1.49 ml (14.36 mmol) alkoholu benzylowego, po czym kolbę ponownie umieszcza się w łaźni olejowej i prowadzi reakcję w 80°C, kontrolując jednocześnie stopień przereagowania substratu za pomocą chromatografii cienkowarstwowej z użyciem mieszaniny eluującej heksan:aceton w stosunku objętościowym 3:1. Po upływie 23.5 h można zaobserwować całkowite przereagowanie substratu. Nadmiar alkoholu benzylowego oraz toluen oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem na pompie olejowej otrzymując 3.90 g surowego produktu, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z silikażelem, stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników - heksan:octan etylu w gradiencie stężeń od 100:0 do 90:10. W każdej kolejnej 100 ml porcji eluentu zmniejsza się o jedną część objętości zawartość heksanu i o tyle samo zwiększa się zawartość octanu etylu w eluencie. Czysty produkt eluuje w stosunku objętościowym heksan: octan etylu 24:1.
PL 211 579 B1
Produkt otrzymany według przykładu posiada następujące właściwości fizyczne i spektralne:
IR (film, cm-1): 3352 (ms), 2952 (ms), 1725 (vs), 1498 (s), 1454 (s), 1331 (ms), 1242 (vs), 1056 (s), 740 (ms), 699 (s);
1NMR (CDCI3, δ, ppm): 0.98 i 1.11 (2s, 6H przy C-6 i C-7), 2.08-2.31 (m, 2H przy C-3 i C-5), 2.39 (ddd, J= 9.1, 8.9, 6.9 Hz, 2H przy C-2), 3.68 (s, 3H przy C-8), 5.10 (s, 2H, przy C-10), 5.16 (s, 1H przy N), 7.26-7.39 (m, 5H, przy C-12, C-13,C-14, C-15,C-16);
13C NMR (CDCI3, δ, ppm): 14.00 (C-7 lub C-6), 19.64 (C-4), 23.33 (C-6 lub C-7), 26.38 (C-3), 29.23 (C-2), 36.29 (C-5), 51.89 (C-8), 66.88 (C-10), 128.05 (C-13 i C-15), 128.47 (C-12 i C-16), 128.61 (C-14), 136.50 (C-11), 157.66 (C-9), 173.62 (C-1).
Claims (6)
1. Chiralny, N-Cbz blokowany aminoester dimetylocyklopropanu, będący (-)-[(1R,3S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]amino}-2,2-dimetylocyklopropylo]-octanem metylu, o wzorze 1.
2. Sposób wytwarzania chiralnego N-Cbz blokowanego aminoestru dimetylocyklopropanu, będącego (-)-[(1R,3S)-3-{[(benzyloksy)karbonylo]-amino}-2,2-dimetylocyklopropylo]octanem metylu, o wzorze 1, znamienny tym, że karboksyester dimetylocyklopropanu w postaci kwasu (+)-(1S,3R)-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2,2-dimetylocyklopropanokarboksylowego poddaje się reakcji przegrupowania Curtiusa z użyciem azydku difenylofosforowego (DPPA) w obecności trietyloaminy jako katalizatora oraz toluenu jako rozpuszczalnika, następnie na otrzymany izocyjanian działa się alkoholem benzylowym, a po przereagowaniu karboksyestru oddestylowuje się rozpuszczalnik, zaś surowy produkt oczyszcza się.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że przegrupowanie Curtiusa prowadzi się początkowo w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze 80°C.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że na izocyjanian działa się alkoholem benzylowym po ostudzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że za pomocą chromatografii cienkowarstwowej kontroluje się powstawanie azydku acylowego oraz powstawanie izocyjanianu w wyniku reakcji przegrupowania Curtiusa.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na silikażelu z użyciem mieszaniny eluującej heksan:octan etylu w gradiencie polarności od
100:0 do 90:10.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389322A PL211579B1 (pl) | 2009-10-20 | 2009-10-20 | Chiralny N-Cbz blokowany aminoester dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389322A PL211579B1 (pl) | 2009-10-20 | 2009-10-20 | Chiralny N-Cbz blokowany aminoester dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL389322A1 PL389322A1 (pl) | 2011-04-26 |
| PL211579B1 true PL211579B1 (pl) | 2012-06-29 |
Family
ID=44060579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL389322A PL211579B1 (pl) | 2009-10-20 | 2009-10-20 | Chiralny N-Cbz blokowany aminoester dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL211579B1 (pl) |
-
2009
- 2009-10-20 PL PL389322A patent/PL211579B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL389322A1 (pl) | 2011-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Chiral imidazo [1, 5-a] tetrahydroquinoline N-heterocyclic carbenes and their copper complexes for asymmetric catalysis | |
| EP2719676A1 (en) | Method for producing bicyclic compound via iminium salt | |
| Imaizumi et al. | Highly Potent Chiral Labeling Reagents for the Discrimination of Chiral Alcohols∗ | |
| Scott et al. | Synthetic studies on tetrazomine: lipase PS resolution of racemic cis-β-hydroxypipecolic acid | |
| Chen et al. | Diastereoselective synthesis and bioactivity of long-chain anti-2-amino-3-alkanols | |
| Tanyeli et al. | The first enantioselective synthesis of chiral norbornane-type 1, 4-diamine ligand | |
| Huynh et al. | New class of chiral ligands derived from isosorbide: first application in asymmetric transfer hydrogenation | |
| EP0860432B1 (en) | 2-Phenyl-2-(2'-piperidinylidene) acetate derivative, process for manufacturing the same, and process for manufacturing optically active 2-phenyl-2(2'-piperidinyl) acetate derivative by asymmetrically hydrogenating the same | |
| Chun et al. | Divergent total synthesis of d-ribo-phytosphingosine and l-ribo-phytosphingosine from d-ribose | |
| PL211579B1 (pl) | Chiralny N-Cbz blokowany aminoester dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania | |
| Herrmann et al. | Maracin and Maracen: New Types of Ethynyl Vinyl Ether and α‐Chloro Divinyl Ether Antibiotics from Sorangium cellulosum with Specific Activity Against Mycobacteria | |
| Fuhshuku et al. | Synthesis of two piperidine alkaloids,(−)-deoxoprosopinine and (−)-deoxoprosophylline, from 6-hydroxylated dihydrosphingosine derivatives | |
| Morokuma et al. | Total synthesis of lycoperdic acid and stereoisomers (part 2): Completion of the synthesis and biological evaluation | |
| Sakai et al. | Enantiodivergent syntheses of (−)-and (+)-dysibetaine CPa and N-desmethyl analog | |
| CN113292574B (zh) | 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途 | |
| Breuning et al. | Enantioselective total synthesis of the tricyclic 9-oxabispidine (1R, 2S, 9S)-11-methyl-13-oxa-7, 11-diazatricyclo [7.3. 1.02, 7] tridecane | |
| RU2529996C2 (ru) | Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина | |
| JP2009029744A (ja) | 光学活性β−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| Fuhshuku et al. | Synthesis of optically active medium-sized α-aminolactams via ring-closing metathesis | |
| EP2647621A1 (en) | Method for producing sanshool | |
| Sato et al. | Photoinduced Electron Transfer-Initiated Selective Cyclization Reactions of (Z)-N-Benzoyl-α-dehydro-(1-naphthyl) alaninamides into 4, 5-Dihydrooxazole Derivatives | |
| KR100364255B1 (ko) | 생리활성 라세미 일차 아미노 화합물의 광학분할을 위한ｌｃ용 크라운 에테르 키랄고정상 및 이들로 충진된키랄칼럼 | |
| Achmatowicz et al. | The synthesis of l-proline derived hexaazamacrocyclic ligands of C3 symmetry via intramolecular methyl ester aminolysis | |
| PL210898B1 (pl) | Nowy chiralny ketokarbaminian dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania | |
| JP2006509020A (ja) | 光学活性ジヒドロピロンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121020 |