PL202368B1 - Związki spiroimidazolinowe, sposób wytwarzania tych związków, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych zwiąków do wytwarzania leku - Google Patents
Związki spiroimidazolinowe, sposób wytwarzania tych związków, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych zwiąków do wytwarzania lekuInfo
- Publication number
- PL202368B1 PL202368B1 PL337265A PL33726599A PL202368B1 PL 202368 B1 PL202368 B1 PL 202368B1 PL 337265 A PL337265 A PL 337265A PL 33726599 A PL33726599 A PL 33726599A PL 202368 B1 PL202368 B1 PL 202368B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- formulas
- trans
- addition salts
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 14
- -1 spiro imidazolin compounds Chemical class 0.000 title claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 16
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- AFRHZIJMWXFWKP-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione;ethene Chemical group C=C.O=C1CCC(=O)CC1 AFRHZIJMWXFWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N Aethyl-heptyl-keton Natural products CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NDHFQIUTRUAPGT-GNXJLENFSA-N (4aR,9aS)-2-(aminomethyl)-3,4,4a,9,9a,10-hexahydro-1H-anthracen-2-amine Chemical compound NCC1(C[C@@H]2CC3=CC=CC=C3C[C@H]2CC1)N NDHFQIUTRUAPGT-GNXJLENFSA-N 0.000 description 1
- JVCBMLACFZUPKJ-OLZOCXBDSA-N (4ar,9as)-3,4,4a,9,9a,10-hexahydro-1h-anthracen-2-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1CCC(=O)C2 JVCBMLACFZUPKJ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentan-1-ol Chemical compound CCCCC(N)O WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETRBJOSGIDJHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydronaphthalen-2-ylmethyl)-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2CCC=1CC1=NCCN1 WETRBJOSGIDJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YEJMCFHDZRSPDD-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-bromophenyl)methyl]-8-methylidene-1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CC1C(=C)CCC2(OCCO2)C1 YEJMCFHDZRSPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229950000323 napamezole Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical class [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Wynalazek dotyczy zwi azków spiroimidazo- linowych o wzorach (I) i (I') i ich soli addycyj- nych z farmakologicznie akceptowalnym kwa- sem lub zasad a. Wynalazek dotyczy równie z sposobu wytwarzania tych zwi azków, kompo- zycji farmaceutycznych zawieraj acych te zwi az- ki oraz zastosowania tych zwi azków do wytwa- rzania leku do leczenia depresji, oty lo sci, napa- dów paniki, niepokoju, natr ectw my slowych i czynno sci przymusowych, zaburze n zdolno sci pojmowania, fobii, pobudze n zwi azanych z nadu zywaniem leków/narkotyków i odstawie- niem ich, zaburze n seksualnych i choroby Par- kinsona. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych związków spiroimidazolinowych, sposobu wytwarzania tych związków, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz zastosowania tych związków do wytwarzania leku. Związki te spełniają rolę antagonistów a2-andrenergicznych i blokerów ponownego wychwytu monoaminy.
Adrenergiczny układ nerwowy odgrywa ważną rolę na wielu poziomach, na przykład na poziomie tętniczym, żylnym, sercowym i nerkowym, a także na poziomie centralnego i obwodowego autonomicznego układu nerwowego. Związki zdolne do interakcji z receptorami adrenergicznymi mogą więc indukować dużą liczbę odpowiedzi fizjologicznych, takich jak zwężanie naczyń, rozszerzanie naczyń, zwiększenie i zmniejszanie rytmu serca, zmiana siły skurczu mięśnia sercowego i zmiana aktywności fizjologicznej. W przeszłości stosowano różne adrenergiczne związki do modyfikacji tych lub innych odpowiedzi fizjologicznych.
W stanie techniki wymieniane są związki spiroimidazolinowe do stosowania ich jako agonistów lub częściowych agonistów α1 lub α2 adrenergicznych (EP 635495, EP 635496, EP 635497).
Poza faktem, że związki opisane w niniejszym zgłoszeniu są nowe, mają one profil antagonistów a2-adrenergicznych i blokowania ponownego wychwytu monoaminy, pozwalający na stosowanie ich w leczeniu depresji (Drug News and Perspectives, 4 (4), 1991). Głównym problemem związanym ze środkami antydepresyjnymi jest długi czas, po którym są one skuteczne, związany z ich szczególnym sposobem działania. Badania wykazały, że połączenie antagonisty a2-adrenergicznego z inhibitorem ponownego wychwytu monoaminy (serotoniny i/lub noradrenaliny) umożliwia skrócenie tego czasu (Commun. Psychopharmacol, 4, str. 95-100, 1980). Połączenie tych dwu działań w jednym związku daje nową generację dużo bardziej skutecznych środków antydepresyjnych. Spośród tych związków opisano napamezol (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 5017584) jako mający zarówno działanie antagonisty a2-adrenergicznego jak i działanie blokowania ponownego wychwytu monoaminy. Związki według wynalazku, o nowej budowie, mają selektywny profil antagonisty a2-adrenergicznego a równocześnie zdolność inhibitowania ponownego wychwytu monoaminy. Przedmiotem wynalazku są związki spiroimidazolinowe o wzorach (I) i (I') i ich sole addycyjne z farmakologicznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
Spośród akceptowalnych farmaceutycznie kwasów można wymienić, bez ograniczania się tylko do nich, kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosfoniowy, octowy, trifluorooctowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, mrówkowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, askorbinowy, metanosulfonowy, kamforowy itp. Spośród akceptowalnych farmaceutycznie zasad można wymienić, bez ograniczania się tylko do nich, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, t-butyloaminę itp.
Korzystnymi związkami według wynalazku są te związki o wzorach (I) i (I'), w którym połączenie pierścienia jest w pozycji trans.
Najkorzystniejszymi związkami według wynalazku są spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'-(trans-1',2',3',4',4'a,9',9'a,10'-oktahydroantracen)], mieszanina spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'-(S)-(trans-1',2',3',4',4'a(R),9',9'a(S),10'-oktahydroantracenu)] i spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(R)-(trans-1',2',3',4',4'a(S),9',9'a(R),10'-oktahydroantracenu)], oraz mieszanina spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(S)-(trans-1',2',3',4',4'a(S),9',9'a(R),10'-oktahydroantracenu)] i spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(R)-(trans-1',2',3',4',4'a(R),9',9'a(S),10'-oktahydroantracenu)], oraz ich sole addycyjne z farmakologicznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o wzorach (I) i (I') polegającego na tym, że jako substancję wyjściową stosuje się związek o wzorze II, który to związek kondensuje się z enolanem monoetylenoacetalenu 1,4-cykloheksanodionu z wytworzeniem związku o wzorze III, który następnie poddaje się działaniu jodku netylotrifenylofosfoniowego z wytworzeniem związku o wzorze IV, który następnie cyklizuje się w obecności wodorku tributylocynowego i 2,2'-azobisizobutyronitrylu z wytworzeniem związku o wzorze V, który następnie poddaje się kolejno działaniu czynnika zakwaszającego, a następnie reakcji Streckera z wytworzeniem związku o wzorze VI, który poddaje się reakcji środka redukującego, takiego jak na przykład LiAlH4 z wytworzeniem związku o wzorze VII, który reaguje z octanem formamidynowym z wytworzeniem związku o wzorach (I) i (I'), który ewentualnie oczyszcza się zgodnie z konwencjonalnym technikami rozdzielania, przekształca się, jeśli to konieczne, w jego sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami i rozdziela się, gdy to odpowiednie, na jego izomery, zgodnie i konwencjonalnymi technikami rozdzielania.
PL 202 368 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, które jako składnik aktywny zawierają związek o wzorach (I) i (I') lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą w połączeniu z jedną lub więcej farmaceutycznie akceptowalnymi zaróbkami.
Wśród farmaceutycznych kompozycji według wynalazku można wymienić zwłaszcza te, które są odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego, przez- lub transskórnego, doodbytniczego, podjęzykowego, doocznego, lub respiratoryjnego, a zwłaszcza tabletki lub drażetki, tabletki podjęzykowe, saszetki, pakietki, kapsułki żelatynowe, glosetki, lozengi, czopki, kremy, maście, żele dermatologiczne, ampułki do iniekcji lub do picia.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorach (I) i (I') i ich soli addycyjnych z farmakologicznie akceptowalnym kwasem lub zasadą do wytwarzania leku do leczenia depresji, otyłości, napadów paniki, niepokoju, natręctw myślowych i czynności przymusowych, zaburzeń zdolności pojmowania, fobii, pobudzeń związanych z nadużywaniem leków/narkotyków i odstawieniem ich, zaburzeń seksualnych i choroby Parkinsona.
Wykazano, że związki według wynalazku i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki mogą być stosowane w leczeniu depresji.
Faktycznie związki według wynalazku są specyficznymi antagonistami a2-adrenergicznymi, a także działają jako silne inhibitory ponownego wychwytu seretoniny i/lub noradrenaliny.
Stosowana dawka leku zależy od płci, wieku i wagi pacjenta, drogi podawania, rodzaju wskazania terapeutycznego i ewentualnego innego leczenia i wynosi od 1 do 1000 mg w ciągu 24 godzin podawana jeden lub więcej razy.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1: Spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(S)-[trans-1',2',3',4',4'a(R),9',9'a(S),10'-oktahydroantraceno)]fumaran i spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(R)-(trans-1',2',3',4',4'a(S),9',9'a(R),10'-oktahydroantraceno)]fumaran
Etap 1: 7-(2-Bromobenzylo)-1,4-dioksoaspiro[4.5]decan-8-on
Roztwór monoetylenowego acetalu 1,4-cykloheksanodionu (20 g, 28 mmoli) w THF (360 ml) wkroplono w atmosferze azotu do roztworu, ochłodzonego do -78°C, 1M diizopropylamidu litu w THF (150 mmoli, 150 ml), a następnie pozostawiono mieszaninę do powrotu do temperatury pokojowej. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny mieszaninę ochłodzono do -78°C i wkroplono 35,2 g (141 mmoli) bromku 2-bromobenzylu. Po mieszaniu w ciągu 30 minut w - 78°C, mieszanina powróciła do 0°C. Mieszaninę mieszano w ciągu 3 godzin w 0°C a następnie hydrolizowano i ekstrahowano eterem. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Związek tytułowy oczyszczono na kolumnie chromatografii rzutowej. Temperatura topnienia: 123°C.
Etap 2: 7-(2-Bromobenzylo)-8-metyleno-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan
Roztwór tert-pięciotlenku sodu (70 ml 1M roztworu) wytworzonego do natychmiastowego użycia, dodano do zawiesiny jodku metylo(trifenylo)fosfoniowego (25 g, 61,8 mmoli) w 50 ml toluenu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciągu 20 minut. Wkroplono związek otrzymany w etapie 1 (6,70 g, 20,6 mmoli) rozpuszczony w 50 ml toluenu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną hydrolizowano za pomocą nasyconego roztworu NH4Cl i ekstrahowano eterem. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, H2O, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Tytułowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatografii rzutowej (SiO2, toluen/cykloheksan: 60/40). Temperatura topnienia: 68°C.
Etap 3: 2-Dioksolano-trans-1,2,3,4,4a,9,9a,10-oktahydro-antracen
Roztwór zawierający związek otrzymany w etapie 2 (5 g, 15,5 mmoli), 510 mg (0,02 mmoli) AIBN i 6,75 g Bu3SnH (23,2 mmoli) w 750 ml toluenu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin 30 minut w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość mieszano energicznie w ciągu 3 godzin z mieszaniną eteru (120 ml) i nasyconego roztworu fluorku potasu (120 ml). Po filtracji, ekstrakcji eterem, wysuszeniu nad MgSO4 i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, tytułowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatografii rzutowej (SiO2, cykloheksan/eter: 80/20). Temperatura topnienia: 71°C.
Etap 4: Trans-1,2,3,4,4a,9,9a,10-oktahydro-2-antracenon
Roztwór 6 g (24,6 mmoli) acetalu otrzymanego w etapie 3 w 100 ml acetonu i 25 ml wody, i 1,85 g (7,4 mmoli) tosylanu pirydyny ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod próżnią, a następnie dodano 500 ml eteru i mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono
PL 202 368 B1 nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany tytułowy związek oczyszczono na kolumnie chromatografii rzutowej (SiO2, cykloheksanon/octan etylu: 80/20). Temperatura topnienia: 99°C.
Etap 5: 2-Amino-trans-1,2,3,4,4a,9,9a,10-oktahydro-2-antra-cenokarbonitryl
410 mg KCN (6,3 mmoli) i 340 mg NH4Cl (6,3 mmoli) dodano etapami do roztworu, mieszanego energicznie i utrzymywanego w atmosferze azotu, zawierającego 1,25 g (6,2 mmoli) związku otrzymanego w etapie 4 w 30 ml MeOH i 15 ml wody. Po mieszaniu w ciągu 12 godzin w temperaturze 20°C roztwór rozcieńczono w CH2Cl2 i ekstrahowano CH2Cl2. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość potraktowano 25 ml metanolowego roztworu amoniaku (7N) i mieszano w układzie zamkniętym w ciągu 12 godzin w 20°C. Odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy w czystej postaci. Temperatura topnienia: 128°C.
| Analiza mikroelementarna: | |||
| C% | H% | N% | |
| Teoretycznie: | 79,61 | 8,02 | 12,38 |
| Znaleziono: | 79,88 | 8,18 | 12,60 |
Etap 6: 2-Aminometylo-trans-1,2,3,4,4a,9,9a,10-oktahydro-2-antracenoamina
Roztwór 1,39 g (6,1 mmoli) nitrylu otrzymanego w etapie 5 w 35 ml THF wkroplono do zawiesiny LiAlH4 (350 mg, 9,2 mmoli) w 35 ml bezwodnego THF w temperaturze -20°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny 30 minut, a następnie hydrolizowano 2,3 ml H2O, 4,6 ml 35% roztworu wodorotlenku sodu i 4,9 ml wody. Powstałą zawiesinę filtrowano i przesącz odparowano uzyskując olej, który poddano chromatografii rzutowej na kolumnie: tytułowy związek wyodrębniono w postaci mieszaniny dwu diastereoizomerów, które moż na był o rozdzielić za pomocą HPLC (Kromasil 100, 10 C18-210 nm-CH3CN/H2O/CF3COOH+170/830/5).
((2S)-2-aminometylo-(trans-1,2,3,4,4a(R),9,9a(S),10-oktahydro-2-antracenoamina) i ((2R)-2-aminometylo-(trans-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-oktahydro-2-antracenoamina). Temperatura topnienia: 123°C ((2S)-2-aminometylo-(trans-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-oktahydro-2-antracenoamina) i ((2R)-2-aminometylo-(trans-1,2,3,4,4a(R),9,9a(S),10-oktahydro-2-antracenoamina). Temperatura topnienia: 183°C.
Etap 7: Spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(S)-(trans-1',2',3',4',4'a(R),9',9'a(S),10'-oktahydroantraceno)]-fumaran i spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(R)-(trans-1',2',3',4',4'a(S),9',9'a(R),10'-oktahydroantraceno)]-fumaran
Mieszaninę 495 mg (2,2 mmoli) ((2S)-2-aminometylo-(trans-1,2,3,4,4a(R),9,9a(S),10-oktahydro-2-antracenoaminy) i ((2R)-2-aminometylo-(trans-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10-oktahydro-2-antracenoaminy) otrzymanej w etapie 6 i 258 mg (2,5 mmoli) octanu formamidyny w 10 ml EtOH mieszano w 20°C w atmosferze azotu w cią gu 12 godzin. Rozpuszczalnik usunię to przez odparowanie a pozostał o ść przeniesiono do 1N HCl. Fazę kwaśną przemyto eterem, potraktowano 35% roztworem NaOH doprowadzając do środowiska zasadowego i następnie ekstrahowano CH2Cl2. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Stałą pozostałość rozpuszczono w 10 ml EtOH i potraktowano roztworem kwasu fumarowego (225 mg, 1,9 mmoli) w 10 ml EtOH. Odparowanie i rekrystalizacja z EtOH dały tytułowy związek w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: 233-237°C.
P r z y k ł a d 2: Spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(S)-(trans-1',2',3',4',4'a(S),9',9'a(R),10'-oktahydroantraceno)]fumaran i spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(R)-(trans-1',2',3',4',4'a(R),9',9'a-(S),10'-oktahydroantraceno)]fumaran
Postępowano tak jak w etapie 7 Przykładu 1 wychodząc z ((2S)-2-aminometylo-(trans-1,2,3,4,4a(S),9,9a(R),10'-oktahydro-2-antracenoamina) i jego enancjomeru. Temperatura topnienia: 215°C.
Badanie farmakologiczne
P r z y k ł a d A: Określenie powinowactwa dla receptorów a2-adrenergicznych u szczura Powinowactwo określono w doświadczeniach porównawczych z [3H]-RX 821,002. Przepony spreparowano z kory mózgowej szczura i inkubatowano trzy próbki za pomocą 0,4 nM [3H]-RX 821,002, produkt badano w końcowej objętości 1,0 ml w ciągu 60 minut w 22°C. Bufor inkubacji zawierał 50 nM TRIS-HCl (pH 7,5), 1 mM EDTA i 100 μM GppNHp. Niespecyficzne wiązanie określono stosując 10 μM pentolaminy.
Analiza danych
Po zakończeniu inkubacji, środowisko inkubacji filtrowano przez filtry WHATMAM GF/B impregnowane 0,1% polietylenoiminą, przemyto trzykrotnie 5 ml ochłodzonego buforu. Radioaktywność
PL 202 368 B1 pozostałości na filtrach określono za pomocą licznika ciekłoscyntylacyjnego. Izotermy wiązania analizowano za pomocą regresji nieliniowej.
Wyniki
Związki według wynalazku wykazują specyficzne działanie antagonistów receptorów a2-adrenergicznych. Przykładowo, pKi dla związku z Przykładu 1 wynosi 8,0.
P r z y k ł a d B: Określenie powinowactwa dla miejsc ponownego wychwytu noradrenaliny u szczura
Powinowactwo określono w badaniach porównawczych za pomocą [3H]-nizoksetyny. Przepony spreparowano z kory czołowej szczura i inkubatowano trzy próbki za pomocą 2 nM [3H]-nizoksetyny, produkt badano w końcowej objętości 0,5 ml w ciągu 4 godzin w 4°C. Bufor inkubacji zawierał 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl i 5 mM KCl. Niespecyficzne wiązanie określono stosując 10 μM desipraminy.
Analiza danych
Po zakończeniu inkubacji, środowisko inkubacji filtrowano przez filtry WHATMAN GF/B impregnowane 0,1% polietylenoiminą, przemyto trzykrotnie 5 ml ochłodzonego buforu. Radioaktywność pozostałości na filtrach określono za pomocą licznika ciekłoscyntylacyjnego. Izotermy wiązania analizowano za pomocą regresji nieliniowej.
Wyniki
Związki według wynalazku wykazują bardzo dobre powinowactwo dla miejsc ponownego wychwytu noradrenaliny. Przykładowo, pKi związku z Przykładu 1 wynosi 6,7.
P r z y k ł a d C: Określenie powinowactwa dla miejsc ponownego wychwytu serotoniny u szczura
Powinowactwo określono w badaniach porównawczych za pomocą [3H]-paroksetyny. Przepony spreparowano z kory czołowej szczura i inkubatowano trzy próbki za pomocą 0,25 nM [3H]-paroksetyny i zimnego ligandu w końcowej objętości 0,4 ml w ciągu 2 godzin w 25°C. Bufor inkubacji zawierał 50 mM [TRIS-HCl (pH 7,4), 120 mM NaCl i 5 mM KCl. Niespecyficzne wiązanie określono stosując 10 μM citalopramu.
Analiza danych
Po zakończeniu inkubacji, środowisko inkubacji filtrowano przez filtry WHATMAN GF/B impregnowane 0,1% polietylenoiminą, przemyto trzykrotnie 5 ml ochłodzonego buforu. Radioaktywność pozostałości na filtrach określono za pomocą licznika ciekłoscyntylacyjnego. Izotermy wiązania analizowano za pomocą regresji nieliniowej.
Wyniki
Związki według wynalazku wykazują bardzo dobre powinowactwo dla miejsc ponownego wychwytu serotoniny. Przykładowo, pKi związku z Przykładu 1 wynosi 7,8.
| P r z y k ł a d D: Kompozycja farmaceutyczna: Tabletki | |
| 1000 tabletek każda zawierająca | 5 mg |
| Związek z Przykładu 1 | 5 g |
| Skrobia pszeniczna | 20 g |
| Skrobia kukurydziana | 20 g |
| Laktoza | 30 g |
| Stearynian magnezu | 2 g |
| Krzemionka | 1 g |
| Hydroksypropyloceluloza | 2 g |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki spiroimidazolinowe o wzorach (I) i (I') i ich sole addycyjne z farmakologicznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
- 2. Związki według zastrz. 1 o wzorach (I) i (I'), w którym połączenie pierścienia jest w pozycji trans, i ich sole addycyjne z farmakologicznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
- 3. Związek według zastrz. 1 o wzorach (I) i (I'), którym jest spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'-(trans-1',2',3',4',4'a,9',9'a,10'-oktahydroantracen)], i jego sole addycyjne z farmakologicznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.PL 202 368 B1
- 4. Związek według zastrz. 1 o wzorach (I) i (I'), którym jest mieszanina spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(S)-(trans-1',2',3',4',4'a(R),9',9'a(S),10'-oktahydroantracenu)] i spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(R)-(trans-1',2',3',4',4'a(S),9',9'a(R),10'-oktahydroantracenu)], i jego sole addycyjne z farmakologicznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
- 5. Związek według zastrz. 1 o wzorach (I) i (I'), którym jest mieszanina spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(S)-(trans-1',2',3',4',4'a(S),9',9'a(R),10'-oktahydroantracenu)] i spiro[(1,3-diazacyklopent-1-eno)-5:2'(R)-(trans-1',2',3',4',4'a(R),9',9'a(S),10'-oktahydroantracenu)], i jego sole addycyjne z farmakologicznie akceptowalnym kwasem lub zasadą.
- 6. Sposób wytwarzania związków o wzorach (I) i (I') określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję wyjściową stosuje się związek o wzorze II, który to związek kondensuje się z enolanem monoetylenoacetalenu 1,4-cykloheksanodionu z wytworzeniem związku o wzorze III, który następnie poddaje się działaniu jodku metylotrifenylofosfoniowego z wytworzeniem związku o wzorze IV, który następnie cyklizuje się w obecności wodorku tributylocynowego i 2,2'-azobisizobutyronitrylu z wytworzeniem zwią zku o wzorze V, który nastę pnie poddaje się kolejno dział aniu czynnika zakwaszającego, a następnie reakcji Streckera z wytworzeniem związku o wzorze VI, który poddaje się reakcji środka redukującego, takiego jak na przykład LiAlH4 z wytworzeniem związku o wzorze VII, który reaguje z octanem formamidynowym z wytworzeniem związku o wzorach (I) i (I'), który ewentualnie oczyszcza się zgodnie konwencjonalnymi technikami rozdzielania, przekształca się, jeśli to konieczne, w jego sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami i rozdziela się , gdy to odpowiednie, na jego izomery, zgodnie konwencjonalnymi technikami rozdzielania.
- 7. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że jako składnik aktywny zawierają związek o wzorach (I) i (I'), okreś lony w zastrzeżeniach 1 do 5 lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem lub zasadą w połączeniu z jedną lub więcej farmaceutycznie akceptowalnymi zaróbkami.
- 8. Zastosowanie związków o wzorach (I) i (I') i ich soli addycyjnych z farmakologicznie akceptowalnym kwasem lub zasadą do wytwarzania leku do leczenia depresji, otyłości, napadów paniki, niepokoju, natręctw myślowych i czynności przymusowych, zaburzeń zdolności pojmowania, fobii, pobudzeń związanych z nadużywaniem leków/narkotyków i odstawieniem ich, zaburzeń seksualnych i choroby Parkinsona.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9816000A FR2787450B1 (fr) | 1998-12-18 | 1998-12-18 | Nouveaux derives spiroimidazoliniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337265A1 PL337265A1 (en) | 2000-06-19 |
| PL202368B1 true PL202368B1 (pl) | 2009-06-30 |
Family
ID=9534134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL337265A PL202368B1 (pl) | 1998-12-18 | 1999-12-17 | Związki spiroimidazolinowe, sposób wytwarzania tych związków, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych zwiąków do wytwarzania leku |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6172097B1 (pl) |
| EP (1) | EP1010694B1 (pl) |
| JP (1) | JP3457241B2 (pl) |
| KR (1) | KR100472522B1 (pl) |
| CN (1) | CN1149201C (pl) |
| AT (1) | ATE246680T1 (pl) |
| AU (1) | AU760373B2 (pl) |
| BR (1) | BR9905904A (pl) |
| CA (1) | CA2292920C (pl) |
| DE (1) | DE69910156T2 (pl) |
| DK (1) | DK1010694T3 (pl) |
| EA (1) | EA002979B1 (pl) |
| ES (1) | ES2205741T3 (pl) |
| FR (1) | FR2787450B1 (pl) |
| HK (1) | HK1029117A1 (pl) |
| HU (1) | HU225820B1 (pl) |
| NO (1) | NO314402B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ501890A (pl) |
| PL (1) | PL202368B1 (pl) |
| PT (1) | PT1010694E (pl) |
| SI (1) | SI1010694T1 (pl) |
| ZA (1) | ZA997735B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6638981B2 (en) | 2001-08-17 | 2003-10-28 | Epicept Corporation | Topical compositions and methods for treating pain |
| CA2716080C (en) | 2008-02-20 | 2016-12-13 | Targia Pharmaceuticals | Cns pharmaceutical compositions and methods of use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6294185B1 (en) * | 1993-03-12 | 2001-09-25 | Auburn University | Monomeric and polymeric cyclic amine and N-halamine compounds |
| FR2709306B1 (fr) * | 1993-07-20 | 1995-10-20 | Adir | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2707982B1 (fr) * | 1993-07-20 | 1995-09-01 | Adir | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2707981B1 (fr) * | 1993-07-20 | 1995-09-01 | Adir | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1998
- 1998-12-18 FR FR9816000A patent/FR2787450B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-16 JP JP35716799A patent/JP3457241B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 NO NO19996285A patent/NO314402B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 US US09/465,619 patent/US6172097B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 EP EP99403189A patent/EP1010694B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 ES ES99403189T patent/ES2205741T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 CA CA002292920A patent/CA2292920C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 PL PL337265A patent/PL202368B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 CN CNB991278305A patent/CN1149201C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 BR BR9905904-5A patent/BR9905904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 AT AT99403189T patent/ATE246680T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 HU HU9904629A patent/HU225820B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 EA EA199901049A patent/EA002979B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 DE DE69910156T patent/DE69910156T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 NZ NZ501890A patent/NZ501890A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 AU AU65291/99A patent/AU760373B2/en not_active Ceased
- 1999-12-17 ZA ZA9907735A patent/ZA997735B/xx unknown
- 1999-12-17 PT PT99403189T patent/PT1010694E/pt unknown
- 1999-12-17 DK DK99403189T patent/DK1010694T3/da active
- 1999-12-17 SI SI9930368T patent/SI1010694T1/xx unknown
- 1999-12-18 KR KR10-1999-0058931A patent/KR100472522B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-28 HK HK00108451A patent/HK1029117A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU600769B2 (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives | |
| JPH05213890A (ja) | 新規（ベンゾシクロアルキル）アルキルアミン化合物 | |
| US5530125A (en) | Synthesis of α-substituted-aryl ethylamines | |
| US5807886A (en) | Bicyclic amidine dervatives as inhibitors of nitric oxide synthetase | |
| JPS6110583A (ja) | ピラゾ−ル環がアルキル化されたピラゾロキノリン類およびその製造中間体 | |
| RU2056418C1 (ru) | Производные замещенного имидазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| JP3526800B2 (ja) | 新規イミダゾリン化合物、その製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPH05213751A (ja) | 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性 | |
| PL202368B1 (pl) | Związki spiroimidazolinowe, sposób wytwarzania tych związków, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych zwiąków do wytwarzania leku | |
| US5173502A (en) | Substituted trifluoropropan-1-yl-imidazole alpha 2-receptor anagonists | |
| HU190983B (en) | Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US5102914A (en) | Antihypertensive sulfonanilides | |
| US5194450A (en) | Anti-hypertensive sulfonanilides | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| EP0127143A2 (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| MXPA99011774A (en) | New compounds of spyroimidazole | |
| US4421917A (en) | Derivatives of 2-ureido-7-phenylhexahydrobenzo[a]quinolizines | |
| JPH0615530B2 (ja) | 多環式ベンズアゼピン | |
| MXPA99011732A (en) | Imidazoline compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101217 |