PL201868B1 - Kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy i kwasu mlekowego i sposób wytwarzania tej kompozycji - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy i kwasu mlekowego, znamienna tym, że zawiera od 75 do 95 części masowych metylocelulozy, od 0,5 do 5 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 5 części masowych polimeru zasadowego, korzystnie eudragitu lub chitozanu lub poliwinylopirolidonu lub ich mieszaniny oraz od 0,5 do 5 części masowych liofilizatu bakterii Lactobacillus, korzystnie Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jenseni, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus helveticus, przy czym stosunek stechiometryczny kwasu mlekowego do polimeru zasadowego zawiera się w granicach od 1 : 1 do 8 : 1. 3. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej na bazie metylocelulozy i kwasu mlekowego, z użyciem alkoholu etylowego, znamienny tym, że sporządza się dwuskładnikową komponentę przez rozpuszczenie w roztworze kwasu mlekowego polimeru zasadowego, korzystnie eudragitu lub chitozanu lub poliwinylopirolidonu, w stosunku stechiometrycznym do wolnych grup aminowych w polimerze zasadowym w granicach od 1 : 1 do 8 : 1, mieszając do całkowitego rozpuszczenią polimeru zasadowego, po czym dodaje się alkohol etylowy w ilości nie mniejszej niż 5 części masowych, licząc w stosunku do sumy składników, miesza do pełnej jednorodności i tak przygotowaną mieszaniną spryskuje się metylocelulozę i miesza, aż do uzyskania równomiernego jej zwilżenia, a następnie powstały produkt poddaje się suszeniu, podczas którego odparowuje alkohol etylowy, zaś do tak otrzymanego suchego proszku dodaje się liofilizat bakterii Lactobacillus, korzystnie Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jenseni, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus helveticus i po wymieszaniu dozuje się do opakowań lub poddaje dalszej obróbce do żądanej postaci.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy i kwasu mlekowego i sposób wytwarzania tej kompozycji. Kompozycja przeznaczona jest do stosowania w ginekologii i położnictwie, jako środek regulujący kwasowość środowiska pochwy oraz jako lek przeciwbakteryjny, przeciwgrzybiczy i przeciwpierwotniakowy.

Z polskiego opisu patentowego nr 166898 znany jest sposób wytwarzania kompleksu metylocelulozy z kwasem mlekowym, o podobnym przeznaczeniu. Sposób polega na solwatacji metylocelulozy kwasem mlekowym w postaci roztworu, złożonego z 5 - 25 części masowych kwasu mlekowego i 10 - 20 części masowych alkoholu etylowego 95%. Roztworem tym spryskuje się przy ciągłym mieszaniu 75 - 95 części masowych metylocelulozy, a następnie poddaje suszeniu, podczas którego odparowuje alkohol etylowy i powstaje proszek, który dozuje się do pojemników lub poddaje tabletkowaniu. Kwas mlekowy wiąże się z metylocelulozą, tworząc dwuskładnikowy kompleks metyloceluloza-kwas mlekowy. Solwatowana kwasem mlekowym metyloceluloza ma właściwości szybkiego wiązania wody, tworząc żel o lepkoś ci, wł a ś ciwoś ciach adhezyjnych i powlekają cych podobnych do wł a ś ciwoś ci ś luzu wytwarzanego w pochwie w warunkach fizjologicznych.

Narząd rodny, podobnie jak inne obszary anatomiczne człowieka, ma liczne nisze ekologiczne, w nastę pstwie czego inna jest flora bakteryjna sklepienia pochwy, kana ł u szyjki macicy, ś ciany zewnętrznej szyjki macicy i dolnego odcinka pochwy. Skład drobnoustrojów w wydzielinie z pochwy jest zatem mieszaniną mikroorganizmów pochodzących z różnych miejsc anatomicznych. Należy zaznaczyć, że u zdrowych kobiet często w skład flory pochwy wchodzą drobnoustroje uważane przez klinicystów za patogenne w pochwie w warunkach fizjologicznych, jak Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae (grupy B), Enterococcus species, Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis czy Mobiluncus. Dominującym rodzajem bakterii względnie beztlenowych u większości kobiet jest Lactobacillus, reprezentowany przez wiele gatunków. Uważa się, że bakterie te chronią biocenozę pochwy przed przerostem innych składników flory, potencjalnie bardziej patogennych. Pochwę zasiedla około 50 gatunków Lactobacillus. Występują one w różnym stężeniu i umiejscowieniu. Celowe jest zatem podawanie bakterii Lactobacillus dopochwowo, aby zapewnić możliwość pełnego odtworzenia warunków fizjologicznych panujących w pochwie.

Ze stosowania znany jest środek farmaceutyczny o nazwie Lactovaginal, który zawiera 10 miliardów bakterii Lactobacillus rhamnosus. Liofilizowana zawiesina, konfekcjonowana w szklanych ampułkach lub kapsułkach, przeznaczona jest do bezpośredniego lokowania w pochwie i ma na celu przywracanie i pomoc w utrzymaniu prawidłowego składu flory bakteryjnej pochwy, zwłaszcza po leczeniu lekami przeciwbakteryjnymi, przeciwrzęsistkowymi i przeciwgrzybiczymi. Ze względu na swą postać Lactovaginal może być podawany tylko na noc lub w pozycji leżącej pacjentki, bo inaczej wypływa, wskutek czego następuje przerwa w jego działaniu i nawrót rozwoju drobnoustrojów. Podany natomiast podczas stanu zapalnego pochwy, charakteryzującego się wysokim pH, nie może się rozwijać i ginie. Znana postać Lactovaginalu nie ma odpowiedniej adhezji, co powoduje że kapsułki słabo przylegają, zaś po rozpuszczeniu otoczki kapsułki, bakterie Lactobacillus szybko wypływają z pochwy, co niweczy ich spodziewany efekt, gdyż skuteczność środka zależy od czasu przylegania leku, tak by nie było przerw w działaniu i nie następowało ponowne namnażanie drobnoustrojów chorobotwórczych.

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej na bazie metylocelulozy i kwasu mlekowego.

Istota wynalazku polega na tym, że kompozycja zawiera od 75 do 95 części masowych metylocelulozy, od 0,5 do 5 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 5 części masowych polimeru zasadowego, korzystnie eudragitu lub chitozanu lub poliwinylopirolidonu lub ich mieszaniny oraz od 0,5 do 5 części masowych liofilizatu bakterii Lactobacillus, korzystnie Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jenseni, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus helveticus, przy czym stosunek stechiometryczny kwasu mlekowego do polimeru zasadowego zawiera się w granicach od 1:1 do 8:1.

Korzystne jest, gdy kompozycja zawiera pożywkę w ilości od 5 do 10 części masowych, w postaci cukrów prostych lub wielocukrów.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej na bazie metylocelulozy i kwasu mlekowego z użyciem alkoholu etylowego.

Istota wynalazku polega na tym, że sporządza się dwuskładnikową komponentę przez rozpuszczenie w roztworze kwasu mlekowego polimeru zasadowego, korzystnie eudragitu lub chitozanu lub poliwinylopirolidonu, w stosunku stechiometrycznym do wolnych grup aminowych w polimerze zasadowym w granicach od 1 : 1 do 8 : 1, mieszają c do całkowitego rozpuszczenia polimeru zasadowego, po

PL 201 868 B1 czym dodaje się alkohol etylowy w ilości nie mniejszej niż 5 części masowych, miesza do pełnej jednorodności i tak przygotowaną mieszaniną spryskuje się metylocelulozę i miesza, aż do uzyskania równomiernego jej zwilżenia. Otrzymany produkt poddaje się suszeniu, podczas którego odparowuje alkohol etylowy, zaś do tak otrzymanego suchego proszku dodaje się liofilizat bakterii Lactobacillus, korzystnie Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jenseni, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus helveticus i po wymieszaniu dozuje się do opakowań lub poddaje dalszej obróbce do żądanej postaci.

Stosuje się od 75 do 95 części masowych metylocelulozy, od 0,5 do 5 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 5 części masowych polimeru zasadowego, oraz od 0,5 do 5 części masowych liofilizatu bakterii Lactobacillus.

Korzystne jest, gdy razem z liofilizatem dodaje się pożywkę w postaci cukrów prostych lub wielocukrów, w ilości od 5 do 10 części masowych.

Kompozycja zgodna z wynalazkiem przeznaczona jest do stosowania w profilaktyce i lecznictwie, gdyż charakteryzuje się wysoką skutecznością działania dzięki wieloskładnikowości, przy czym substancje czynne jak kwas mlekowy i bakterie Lactobacillus, mogą być jeszcze wspomagane typowymi lekami przeciwko bakteriom lub pierwotniakom lub grzybom chorobotwórczym. Kwas mlekowy zakwasza pochwę tworząc barierę dla drobnoustrojów wrażliwych na kwaśne środowisko. Jednocześnie kwaśne środowisko jest fizjologiczne dla rozwoju bakterii Lactobacillus. Zaletą jest to, że lek podany w tej postaci spełnia swoje zadanie, jednocześnie nie naruszając prawidłowej biocenozy, nie niszczy fizjologicznej flory. Zapewnia to kwas mlekowy, który służy rozwojowi prawidłowej flory. Zastosowanie wielu różnych gatunków bakterii Lactobacillus, zwłaszcza tych które produkują nadtlenek wodoru czy substancje przypominające bakteriocyny, chroni pochwę przed przerostem patogennych składników flory, np. gonokoków lub Staphylococcus aureus. Dodatek pożywki pozwala na namnażame się bakterii Lactobacillus, a co za tym idzie, podtrzymywanie ich obecności w pochwie.

W tradycyjnym leku jakim jest np. antybiotyk, substancja lecznicza niszczy florę patogenną, ale jednocześnie i fizjologiczną. Kompozycja farmaceutyczna zgodna z wynalazkiem, dzięki obecności kwasu mlekowego zakwasza środowisko i wspomaga rozwój już istniejących bakterii Lactobacillus. W ten sposób przebiegają ce leczenie jest bardzo skuteczne, a zarazem nie zaburza fizjologicznej biocenozy, nie wywołuje skutków ubocznych i nawrotów choroby. W kompozycji według wynalazku istnieje możliwość precyzyjnego doboru pH, dzięki regulacji stosunku kwasu mlekowego do polimeru zasadowego. Można uzyskać szeroki zakres pH, najkorzystniej w zakresie od 2,76 - 5,06, w zależności od potrzeby, stosownie do zaawansowania stanu zapalnego. Jeżeli stan zapalny jest bardzo znaczny, co oznacza wysokie pH pochwy, można dobierać niskie pH kompozycji, np 2,76 czy 3,40; w celu zneutralizowania rezerwy alkalicznej w wydzielinie pochwowej i doprowadzenia w rezultacie do fizjologicznego pH. Jeżeli pacjentka ma fizjologiczne pH, a istnieje konieczność zastosowania leczenia ogólnego antybiotykiem po którym flora środowiska pochwy może ulec zniszczeniu, wystarczy podać kompozycję o pH fizjologicznym wraz z bakteriami Lactobacillus, aby utrzymać ten stan i zapobiec zniszczeniu tego co już jest, czyli stanu fizjologicznego. Leczenie może się odbywać jakby jednocześnie z ochroną prawidłowej biocenozy. Można dobrać lek o profilowanym działaniu przeciwbakteryjnym, przeciwgrzybiczym lub przeciwpasożytniczym i od razu wytworzyć odpowiednie dla leczenia pH. Kompozycja może też mieć dobrane odpowiednie pH, właściwe dla rozwoju bakterii Lactobacillus, nie za kwaśne i niezbyt zasadowe, co pozwala na wykorzystywanie jej niekoniecznie do leczenia stanów chorobowych, lecz także w celach profilaktycznych.

Otrzymany sposobem według wynalazku sypki proszek, służy do bezpośrednich zabiegów ginekologicznych jako zasypka, albo do sporządzania różnych postaci leku, takich jak żel, po dodaniu dobranej ilości wody oczyszczonej lub wytwarzania tabletek, po zmieszaniu ze znanymi substancjami umożliwiającymi tabletkowanie lub globulek dopochwowych, po dodaniu znanych substancji hydrofilizujących. Wszystkie postacie leku mogą być uzupełniane substancjami leczniczymi takimi jak antybiotyki, leki przeciwgrzybicze czy przeciwpierwotniakowe.

Sposobem według wynalazku uzyskuje się kompozycję zapewniającą stopniowe uwalnianie kwasu mlekowego wskutek buforującego działania polimerów zasadowych. Dzięki temu żądany odczyn kwasowości pochwy może być utrzymywany na jednakowym poziomie przez dłuższy czas, co nie było możliwe przy stosowaniu kompleksu znanego z patentu 166898 lub Lactovaginalu. Wytworzona sposobem według wynalazku kompozycja zapewnia dobre przyleganie leku do śluzówki, co wydłuża czas utrzymywania się jej w pochwie i zapewnia równomierność oddziaływania składników leczniczych, a zatem skuteczność leczenia.

PL 201 868 B1

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d I. Skład kompozycji:

Kwas mlekowy 1,0 części masowych (2 mole)

Eudragit E-100 1,5 części masowych (1 mol)

Metyloceluloza 94,0 części masowych

Lactobacillus crispatus 3,5 części masowych.

Kompozycję wytwarza się rozpuszczając polimer zasadowy w kwasie mlekowym, w wymienionym w składzie kompozycji stosunku stechiometrycznym, w mieszalniku wyposażonym w mieszadło śmigłowe, mieszając przez czas 20 minut, po czym pozostawia na 24 godziny. Po tym czasie rozpuszcza się otrzymaną komponentę w 95% alkoholu etylowym, stosując 10 części masowych, licząc w stosunku do sumy składników i miesza, aż do pełnego rozpuszczenia komponenty. Otrzymanym roztworem spryskuje się przez dyszę metylocelulozę, umieszczoną w mieszalniku rozpylacza dyszowego i miesza do czasu, aż metyloceluloza ulegnie równomiernemu zwilżeniu, nie krócej niż 10 minut. Wilgotny produkt poddaje się suszeniu w temperaturze 25°C, w suszarce z wymuszonym przepływem powietrza i skraplaczem rozpuszczalników, podczas którego odparowuje alkohol etylowy. Otrzymuje się sypki proszek, do którego dodaje się liofilizat określonego gatunku bakterii Lactobacillus, miesza do pełnego ujednolicenia i dozuje do pojemników z tworzywa sztucznego lub do opakowań szklanych.

Otrzymany proszek, zakwaszający środowisko wodne do pH = 3,62, przeznaczony jest do stosowania jako zasypka, w celu doprowadzenia wartości pH do odczynu fizjologicznego pochwy oraz zasiedlenia naturalnej flory bakteryjnej tego środowiska, przy leczeniu zaawansowanych stanów chorobowych, spowodowanych niedoborem kwasu mlekowego w pochwie i brakiem w niej własnych bakterii Lactobacillus.

P r z y k ł a d II. Skład kompozycji:

Kwas mlekowy

Chitozan

Metyloceluloza

Lactobacillus jenseni

Laktoza

Dodatki:

Woda oczyszczona

0,5 części masowych (1 mol) 0,83 części masowych (1 mol) 83,67 części masowych

5,0 części masowych

10,0 części masowych części masowych w stosunku do sumy składników Kompozycję wytwarza się podobnie jak w przykładzie I, dodając do suchego produktu laktozę, a następnie wodę oczyszczoną, miesza i pozostawia na czas 30 minut. Otrzymany ż el dozuje się do pojemników plastikowych z aplikatorem.

Żel o pH = 3,86 przeznaczony jest głównie do stosowania ambulatoryjnego, w celu podtrzymania fizjologicznych warunków środowiska pochwy.

P r z y k ł a d III Skład kompozycji:

Kwas mlekowy 0,5 części masowych (1 mol)

Poliwinylopirolidon-90 5,0 części masowych (1 mol)

Metyloceluloza 89,0 części masowych

Lactobacillus rhamnosus 0,5 części masowych

Sacharoza 5,0 części masowych

Dodatki:

Chlorchinaldin 2,0 części masowych w stosunku do sumy składników

Kompozycję wytwarza się podobnie jak w przykładzie I, dodając do suchego produktu sacharozę oraz chlorchinaldin, a następnie proszek tabletkuje się w dozach leczniczych, znanym sposobem, z dodatkiem znanych substancji stosowanych przy tabletkowaniu.

Otrzymane tabletki, zakwaszające środowisko wodne do pH = 3,96, przeznaczone są głównie do stosowania ambulatoryjnego, w leczeniu bakteryjnych stanów zapalnych pochwy.

P r z y k ł a d IV. Skład kompozycji:

Kwas mlekowy 2,0 części masowych (4 mole)

Chitozan 0,83 części masowych (1 mol)

Metyloceluloza 90,17 części masowych

Lactobacillus gasserri 2,0 części masowych

Glukoza 5,0 części masowych

Dodatki:

Nystatyna 100 000 jednostek na 1 tabletkę

PL 201 868 B1

Kompozycję wytwarza się jak w przykładzie III. Otrzymane tabletki, zakwaszające środowisko wodne do pH = 2,73, przeznaczone są głównie do stosowania ambulatoryjnego, w leczeniu grzybicy pochwy.

P r z y k ł a d V. Skład kompozycji:

Kwas mlekowy 4,0 części masowych (8 moli)

Chitozan 0,83 części masowych (1 mol)

Metyloceluloza 94,67 części masowych

Lactobacillus helveticus 0,5 części masowych

Dodatki, licząc w stosunku do sumy składników kompozycji:

Metronidazol 0,5 części masowych

Żelatyna 16,0 części masowych

Woda oczyszczona 83,5 części masowych

Wytworzony jak w przykładzie I sypki proszek, z dodatkiem metronidazolu, rozpuszcza się w części wody i otrzymuje żel, do którego dodaje się wodny roztwór żelatyny, sporzą dzony z resztą wody, podgrzany do temperatury 90°C, miesza i wylewa do form, otrzymując globulki.

Otrzymane globulki, zakwaszające środowisko wodne do pH = 2,86, przeznaczone są głównie do stosowania ambulatoryjnego, w leczeniu rzęsistkowicy pochwy.

Claims (5)

1. Kompozycja farmaceutyczna na bazie metylocelulozy i kwasu mlekowego, znamienna tym, że zawiera od 75 do 95 części masowych metylocelulozy, od 0,5 do 5 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 5 części masowych polimeru zasadowego, korzystnie eudragitu lub chitozanu lub poliwinylopirolidonu lub ich mieszaniny oraz od 0,5 do 5 części masowych liofilizatu bakterii Lactobacillus, korzystnie Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jenseni, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus helveticus, przy czym stosunek stechiometryczny kwasu mlekowego do polimeru zasadowego zawiera się w granicach od 1 : 1 do 8 : 1.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera pożywkę w ilości od 5 do 10 części masowych, w postaci cukrów prostych lub wielocukrów.

3. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej na bazie metylocelulozy i kwasu mlekowego, z użyciem alkoholu etylowego, znamienny tym, że sporządza się dwuskładnikową komponentę przez rozpuszczenie w roztworze kwasu mlekowego polimeru zasadowego, korzystnie eudragitu lub chitozanu lub poliwinylopirolidonu, w stosunku stechiometrycznym do wolnych grup aminowych w polimerze zasadowym w granicach od 1 : 1 do 8 : 1, mieszając do całkowitego rozpuszczenią polimeru zasadowego, po czym dodaje się alkohol etylowy w ilości nie mniejszej niż 5 części masowych, licząc w stosunku do sumy składników, miesza do pełnej jednorodności i tak przygotowaną mieszaniną spryskuje się metylocelulozę i miesza, aż do uzyskania równomiernego jej zwilżenia, a następnie powstały produkt poddaje się suszeniu, podczas którego odparowuje alkohol etylowy, zaś do tak otrzymanego suchego proszku dodaje się liofilizat bakterii Lactobacillus, korzystnie Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jenseni, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus helveticus i po wymieszaniu dozuje się do opakowań lub poddaje dalszej obróbce do żądanej postaci.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się od 75 do 95 części masowych metylocelulozy, od 0,5 do 5 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 5 części masowych polimeru zasadowego i od 0,5 do 5 części masowych liofilizatu bakterii Lactobacillus.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że razem z liofilizatem dodaje się pożywkę w postaci cukrów prostych lub wielocukrów, w ilości od 5 do 10 części masowych.