PL198222B1 - Doustna kompozycja o zredukowanym posmaku palenia zawierająca ibuprofen i kwas fumarowy - Google Patents

Abstract

1. Doustna kompozycja o zredukowanym posmaku palenia zawieraj aca ibuprofen i kwas fu- marowy, znamienna tym, ze zawiera skuteczn a przeciwbólowo ilosc mieszaniny racemicznej ibu- profenu w kombinacji z kwasem fumarowym w ilo sci od 50% do 150% wagowych kwasu fumarowe- go w przeliczeniu na ibuprofen. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest doustna kompozycja o zredukowanym posmaku palenia zawierająca ibuprofen i kwas fumarowy, a zwłaszcza kompozycja zawierająca skuteczną przeciwbólowo ilość mieszaniny racemicznej ibuprofenu w kombinacji z kwasem fumarowym, w postaci tabletki do żucia lub w postaci cieczy.

Do wielu leków dodaje się różne substancje smakowe i słodzące w celu poprawienia ich smaku i zamaskowania uczucia palenia i posmaku, które często towarzyszy wielu lekom. Pomimo wielu wysiłków w celu znalezienia skutecznego sposobu eliminowania tego posmaku palenia, nadal istnieje potrzeba skutecznego usunięcia tego posmaku palenia za pomocą pewnych środków tak, aby korzystnie zmniejszyć palenie, do takich poziomów, przy których można podawać kompozycję do żucia drogą doustną.

Ibuprofen jest znanym lekiem, który po podaniu doustnym daje bardzo nieprzyjemny smak palenia w ustach i gardle.

Japońskie zgłoszenie patentowe nr 9 (1997) - 2949 firmy American Home Products proponuje eliminowanie nieprzyjemnego posmaku przez stosowanie tylko jednego enancjomeru. W zgłoszeniu patentowym ujawniono oddzielanie ibuprofenu z jego racemicznej mieszaniny w celu otrzymania doustnej kompozycji leku, która zawiera tylko S(+)-ibuprofen i zasadniczo nie zawiera R(-)-ibuprofenu. Chociaż w ten sposób można otrzymać bardziej nadającą się do przełknięcia formę ibuprofenu, to rozdzielanie i wyodrębnianie izomerów jest trudne.

Opis patentowy US nr 4,762,702 ujawnia cząstki ibuprofenu powleczone powłoką hydrokoloidu i kwasu fumarowego. Korzystna kompozycja hydrokoloidu zawiera żywicę ksantanową i/lub maltodekstrynę. Otrzymywany produkt jest musującą mieszaniną suszoną pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten opis patentowy ujawnia ten sposób jako pokonanie wad preparatów znanych ze stanu techniki przez powlekanie kryształów ibuprofenu stosując hydrokoloid w obecności kwasu fumarowego.

Opis patentowy EP 753296 ujawnia doustną kompozycję zawierającą kwas propionowy i kwas fumarowy, bez hydrokoloidu. Ujawniono tam kompozycje w postaci proszków musujących lub pieniących. Kwas fumarowy jest ujawniony w kombinacji z kwasem jabłkowym i węglanami eutomeru ibuprofenu gdzie stosuje się prawie podwójny maksymalny poziom ibuprofenu (150 g kwasu fumarowego/maksymum 80 g eutomeru ibuprofenu). Ujawniono też stosowanie środków słodzących lub smakowych.

Powyższy stan techniki dotyczący doustnych kompozycji ujawniony powyżej w dalszym ciągu nie usuwa głównej wady tych kompozycji tj. nieznośnego uczucia pieczenia i posmaku metalicznego po stosowaniu leku w formie doustnej.

Zgodnie z rozwiązaniem według wynalazku opracowano kompozycję ibuprofenu maskującą ten palący smak, przy podawaniu doustnym i otrzymuje się ją w skuteczny, prostszy i tańszy sposób.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest doustna kompozycja zawierająca skuteczną przeciwbólowo ilość mieszaniny racemicznej ibuprofenu w kombinacji z kwasem fumarowym w ilości od 50 do 150% wagowych kwasu fumarowego w przeliczeniu na ibuprofen. Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowanie kwasu fumarowego w odpowiedniej ilości, wystarcza do zmniejszenia posmaku palenia spowodowanego przez pochodną kwasu propionowego-ibuprofen, bez stosowania czynnika hydrokoloidalnego. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem wytwarza się doustną kompozycję kwas fumarowy/mieszanina racemiczna ibuprofenu, w postaci tabletek do żucia lub w postaci cieczy.

Kompozycja według niniejszego wynalazku usuwa posmak palenia pochodzący od mieszaniny racemicznej pochodnych kwasu propionowego, jako środków aktywnych przeciwbólowo, przez zastosowanie skutecznej ilości kwasu fumarowego, która ten smak niweluje skutecznie.

Pochodne kwasu propionowego są znaną klasą związków przeciwbólowych i przeciwzapalnych. Stosowane są w następujących lekach: ibuprofen, naproksen, benoksaprofen, sól sodową naproksenu, flurbiprofen, fenoprofen, fenbuprofen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, karprofen, oksaprofen, pranoprofen, mikroprofen, tioksaprofen, suproprofen, alminoprofen, kwas tiaprofenowy, fluprofen i kwas bukloksylowy itp. Wzór strukturalny jest znany z opisu patentowego US nr 4,923,898, który włącza się do niniejszego opisu jako odnośnik. Pochodne kwasu propionowego opisane powyżej są określone jako farmaceutycznie dopuszczalne leki przeciwbólowe/niesterydowe leki przeciwzapalne zawierające wolne grupy -CH(CH3)COOH lub -CH2CH2COOH lub grupę soli farmaceutycznie dopuszczalnych, taką jak -CH(CH3)COO-Na+ lub CH2CH2COO-Na+, które są zwykle związane bezpośrednio lub poprzez karbonylową grupę funkcyjną z układem pierścienia aromatycznego.

PL 198 222 B1

Pochodne kwasu octowego stosowane w wynalazku obejmują następujące leki: indometacynę, sulindak, tolmetynę, diklofenak, fenklofenak, alsoklofenak, ibufenak, izoksepak, furofenak, tiopinak, zidometacynę, acemetacynę, fentiazak, klidanak i oksepinak itp. Podobnymi strukturalnie pochodnymi kwasu octowego o podobnych właściwościach przeciwbólowych i przeciwzapalnych są następujące leki: tolmetyna, sulindak, indometayna, diklofenak, alklofenak, kwas fenklozowy i ibufenak.

Mieszanina racemiczna ibuprofenu jest zwykle podawana w dziennej dawce korzystnie od około 50 do około 2000 mg, korzystniej od około 100 do 1600 mg i najkorzystniej od około 200 do około 1200 mg.

Ibuprofen jest szeroko stosowaną, znaną niesteroidową, przeciwzapalną pochodną kwasu propionowego. Ibuprofen jest znanym chemicznie kwasem 2-(4-izobutylofenylo)propionowym. W niniejszym wynalazku określenie ibuprofen obejmuje kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy, jak również jego mieszaninę racemiczną, jego sole farmaceutycznie dopuszczalne. Odpowiednimi solami ibuprofenu są sole argininy, lizyny, histadyny, jak również inne sole opisane w tych opisach patentowych US nr 4,279,926, 4,283,231, 5,424,075, 5,510,385, które włącza się do niniejszego opisu jako odnośniki.

Kwas fumarowy jest łatwo dostępnym kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym. Stężenie kwasu fumarowego stosowanego do hamowania palenia spowodowanego przez pochodną kwasu propionowego-ibuprofen, zmienia się w zależności od wymaganego zmniejszenia pieczenia. Ogólnie poziom kwasu fumarowego jest od około 50 do około 150% wagowych dawki pochodnej kwasu propionowego. Zwykle zawartość kwasu fumarowego wynosi od około 60 do około 100% wagowych w stosunku do zawartości pochodnej kwasu propionowego, korzystniej od około 70 do około 90% wagowych a najkorzystniej od 50% do 150% wagowych kwasu fumarowego w przeliczeniu na pochodną kwasu propionowego-ibuprofen.

W odróżnieniu od kompozycji znanych ze stanu techniki niniejszy wynalazek nie wymaga, dla uzyskania skuteczności, wprowadzenia materiału hydrokoloidalnego ale zastosowania odpowiednich ilości kwasu fumarowego. Niniejszy wynalazek może być prowadzony w odmianach wykonania.

Najprostszą i korzystną odmianą jest wprowadzenie kwasu fumarowego w matrycy, to jest dostarczonego swobodnie i losowo w mieszaninie. W tym wykonaniu, pochodną kwasu propionowego-ibuprofen, i kwas fumarowy wprowadza się w matrycy w postaci peletki, tabletki lub kapsułki.

W innym wykonaniu, wprowadza się ibuprofen i kwas fumarowy w postaci granulek. Zwykle polega to na zmieszaniu pochodnej kwasu propionowego, kwasu fumarowego jak też cukrów i środków wiążących, wody i innych składników razem przy użyciu urządzeń znanych w technice. Opis patentowy US nr 5,429,825 ujawnia na przykład sposoby granulowania w stopie, których zawartość włącza się w całości do niniejszego opisu. Mieszaninę suszy się i miele. Zmielony produkt ma postać odpowiednią do sprasowania w tabletkę. Do mieszaniny korzystnie dodaje się środki dezintegrujące w celu ułatwienia uwalniania aktywnych składników w czasie stosowania. W bardzo korzystnym wykonaniu, stosuje się ibuprofen i kwas fumarowy w formie tabletki do żucia, zwłaszcza dla osób mających problemy z połykaniem tabletek.

W innej odmianie niniejszego wynalazku stosuje się kwas fumarowy i ibuprofen w obecności niehydrokoloidalnego środka wiążącego. Spoiwem niehydrokoloidalnym jest korzystnie wosk lub tłuszcz dopuszczalny farmaceutycznie. Odpowiednimi woskami i tłuszczami są: monostearynian glicerylu, uwodorniony łój, alkohol mirystynowy, kwas mirystynowy, alkohol stearylowy, podstawione monoglicerydy, podstawione diglicerydy, podstawione triglicerydy, wosk pszczeli, wosk karnauba, wosk japoński, acetylowane monoglicerydy i tym podobne. Można stosować mieszaniny dwóch lub więcej niehydrokoloidalnych środków wiążących. Jest korzystne gdy temperatura topnienia spoiw niehydrokoloidalnych jest w zakresie od około 30 do około 100°C, bardziej korzystnie od około 40 do około 85°C.

Spoiwo niehydrokoloidalne wytwarza się przez stopienie najpierw wosku lub tłuszczu i następne wprowadzenie mieszaniny ibuprofenu z kwasem fumarowym. Następnie mieszaninę miele się na odpowiedni wymiar i prasuje w postaci tabletek sposobami znanymi w technice.

Kompozycja według niniejszego wynalazku może także zawierać farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, wypełniacze, substancje smakowe, rozcieńczalniki, środki smarne, środki dezintegrujące, środki zawiesinujące, stabilizatory, środki wiążące, barwniki, nośniki i tym podobne.

Jako odpowiednie nośniki można wymienić na przykład: laktozę, skrobię, odpadowy fosforan, siarczan wapnia, kaolin, mannitol, sypki cukier. Typowym środkiem wiążącym może być żelatyna skrobiowa, cukry takie jak dekstroza, mannitol, ksylitol, sorbitol, malodekstryny, fruktoza, sacharoza,

PL 198 222 B1 melasa, laktoza; żywice naturalne i syntetyczne, karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy, etyloceluloza i woski. Jako środki poślizgowe można stosować kwas borny, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu, leucynę, glikol polietylenowy i tym podobne. Jako typowe środki ułatwiające rozpad, dezintegrujące można stosować skrobię pochodzącą z drewna, kukurydzy, ziemniaków i ryżu, metylocelulozę, krzemiany magnezu, krzemiany glinu, sacharozę, dekstrozę, malodekstrozę, agar, bentonit, kwas alginowy, produkty z drewna, żywicę guar, pulpę cytrynową, laurylosiarczan sodu i tym podobne.

Kompozycja według niniejszego wynalazku jest korzystnie stosowana w postaci ciekłej, na przykład w postaci eliksiru, zawiesiny lub syropu. Ciekłe kompozycje wytwarza się przy użyciu znanych w technice sposobów wytwarzania i dopuszczalnych farmaceutycznie środków powierzchniowo czynnych, dyspergatorów i rozcieńczalników. Korzystnie kompozycja według niniejszego wynalazku jest w postaci kapletek, kapsułek lub tabletek a najkorzystniej w postaci formy do żucia i w postaci cieczy.

Stosowane w niniejszym opisie określenie-palenie, pieczenie oznacza posmak, zwykle określany jako metaliczny, obserwowany podczas stosowania ibuprofenu. Ten posmak różni się od smaku gorzkiego. Smak gorzki leku można skutecznie maskować stosując substancje słodzące. Smak określany jako pieczenie, palenie nie zmniejsza się gdy stosuje się substancje słodzące lub smakowe.

Można również, o ile to jest pożądane, dodawać odpowiednie ilości kompozycji ibuprofenu z kwasem fumarowym do napojów, żywności i innych jadalnych kompozycji. Kompozycje ibuprofenu z kwasem fumarowym według niniejszego wynalazku można również stosować w leczeniu zwierząt, w weterynarii.

Stwierdzono, że wprowadzanie kwasu fumarowego do mieszaniny racemicznej ibuprofenu redukuje skutecznie charakterystyczny palący posmak w wyniku zakwaszenia śliny w stopniu dostatecznym do zachowania protonowanej postaci pochodnej kwasu propionowego. Protonowana postać pochodnej kwasu propionowego-ibuprofenu, ma małą rozpuszczalność i dlatego tylko nieznacznie podrażnia błonę śluzową gardła. W przeciwieństwie do innych środków zakwaszających, kwas fumarowy rozpuszcza się powoli tak, że jego kwaśny smak w ustach jest bardzo słaby, ale wystarczający do zakwaszenia gardła. Inne kwasy dopuszczalne farmaceutycznie, takie jak kwas cytrynowy, jabłkowy i winowy, są znacznie łatwiej rozpuszczalne od kwasu fumarowego. Te i inne kwasy bardzo szybko wywołują w ustach nieznośny kwaśny smak. Rozpuszczanie jest tak szybkie, że kwaśny smak odczuwa się znacznie wcześniej przed dostatecznym zakwaszeniem śliny.

Doustna kompozycja według wynalazku jest zilustrowana za pomocą poniższych przykładów.

W tych przykładach wszystkie podawane zawartości są procentami wagowymi, o ile nie stwierdzono, że jest inaczej.

P r z y k ł a d 1

Tabletki do żucia zawierające 100 miligramów (mg) ibuprofenu, wytwarzano z 70 mg kwasu fumarowego lub bez kwasu fumarowego.

Tabletki do żucia nie zawierające kwasu fumarowego stosowano jako próbę kontrolną. 18-osobowy zespół smakowy proszono o żucie dwóch kontrolnych tabletek i o ocenę palenia, pieczenia gardła w skali od 1 do 9 (najwyższy poziom).

Po upływie 1 godziny poddawano żuciu tabletki zawierające mieszaninę ibuprofen/kwas fumarowy i osoby te proszono o ocenę wyników za pomocą tej skali od 1 do 9.

Osoby oceniły tabletki kontrolne wysoko, jako 7 w skali 9-punktowej, podczas gdy tabletki zawierające kompozycję mieszaniny ibuprofen/kwas fumarowy oceniono stosunkowo nisko, jako 3 lub 4 w skali 9-punktowej.

P r z y k ł a d 2

Stwierdzono, że następująca kompozycja jest skuteczna w zmniejszaniu lub eliminowaniu palącego posmaku, zawierająca: 100 mg ibuprofenu, 1,76 mg barwnika; 84 mg mikrokrystalicznej celulozy; 11 mg substancji słodzącej; 4 mg innej substancji słodzącej; 2 mg substancji smakowej; 6 mg środka smarnego; 465 mg zaróbki; 65 mg kwasu fumarowego.

P r z y k ł a d 3

Dwie osoby oceniały skuteczność zawartości poziomu kwasu fumarowego w 100 mg dawce ibuprofenu. Osoby te oceniały kompozycję ibuprofen/kwas fumarowy według następującej skali.

Intensywność palenia: nadzwyczaj wysokie - 9; bardzo wysokie - 8; umiarkowanie wysokie - 7; nieznacznie wysokie - 6; ani wysokie ani niskie - 5; nieznacznie niskie - 4; umiarkowanie niskie - 3; bardzo niskie - 2; nadzwyczaj niskie - 1; brak goryczy lub palenia - 0.

PL 198 222 B1

Średnie oceny wyników tego testu podano poniżej: dla dawki: 30 mg kwasu fumarowego 7 mg kwasu fumarowego 6 mg kwasu fumarowego 3 mg kwasu fumarowego 1

Test ten pokazuje, że 50 mg kwasu fumarowego na 100 mg ibuprofenu w kompozycji doustnej skutecznie redukuje, zmniejsza posmak palenia spowodowany przez ibuprofen.

Claims (3)

1. Doustnakomppozyja o zreeukowanym ppsmakupplenia zzwierającc i bbprofeni kwasfumarowy, znamienna tym, że zawiera skuteczne przeciwbólowo ilość mieszaniny racemicznej ibuprofenu w kombinacji z kwasem fumarowym w ilości od 50% do 150% wagowych kwasu fumarowego w przeliczeniu na ibuprofen.

2. Komapozyjawaełuszzktrz. 1, z znmieenntym. żż komapozcja kwak fuma-oma/mienmznina racemiczna ibuprofenu jest w postaci tabletki do żucia.

3. Komapozcjawaełuszzktrz. Tz znmieenntym. żż i buprofeni kwakfuma-omasm w ppstaaj cieczy.