PL196516B1

PL196516B1 - Nowe estry etylowe kwasów 8-arylo-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno- -4-okso-3-octowych i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL196516B1
Application number: PL365355A
Authority: PL
Inventors: Krzysztof Sztanke
Original assignee: Akademia Medyczna Im Feliksa S
Priority date: 2004-02-18
Filing date: 2004-02-18
Publication date: 2008-01-31
Also published as: PL365355A1

Abstract

1. Nowe estry etylowe kwasów 8-arylo-2H- -3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno- -4-okso-3-octowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3-chloro- fenyl, 4-chlorofenyl.

Description

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196516 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 365355 ^{(51) Int.Cl.}

C07D 487/04 (2006.01) C07D 233/52 (2006.01) A61K 31/4985 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 18.02.2004 A61P 31/00 (2006.01)

Nowe estry etylowe kwasów 8-arylo-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-octowych i sposób ich wytwarzania

	(73) Uprawniony z patentu:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	Akademia Medyczna im. Feliksa Skubiszewskiego,Lublin,PL
22.08.2005 BUP 17/05	(72) Twórca(y) wynalazku:
	Krzysztof Sztanke,Lublin,PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08	(74) Pełnomocnik:
	Anna Bełz, Akademia Medyczna, im. Feliksa Skubiszewskiego

⁽⁵⁷⁾ 1. Nowe estry etylowe kwasów 8-arylo-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-octowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl.

PL 196 516 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe estry etylowe kwasów 8-arylo-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo-[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-octowych.

Dotychczas znane pochodne imidazo[2,1-c]triazyny są otrzymywane jako czynniki kardiowaskularne, związki o działaniu nasercowym inotropowo-dodatnim, stymulanty centralnego układu nerwowego, herbicydy, bakterycydy oraz inhibitory reakcji Maillarda. Znane z patentu europejskiego nr 531 812 pochodne imidazo[2,1-c]triazyny stosowane są w zapobieganiu przewlekłym powikłaniom cukrzycowym takim jak arterioskleroza, choroba wieńcowa, choroba naczyniowa mózgu, neuropatia, nefropatia oraz zaćma.

Będące przedmiotem wynalazku nowe estry etylowe kwasów 8-arylo-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-octowych o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl stanowią grupę związków nowych dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.

Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, gdzie R oznacza podstawnik aromatyczny, zwłaszcza 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z fumaranianem dietylu to jest związkiem o wzorze ogólnym 3. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu alifatycznego zwłaszcza etylowego, propylowego, izopropylowego, butylowego lub dimetyloformamidu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres 1-7-godzin, stosując stosunek molowy substratów 1:1, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą lub alkoholem, w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór, a następnie po oddzieleniu roztworu osad ten krystalizuje się z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu metylowego, izopropylowego, dimetyloformamidu lub z mieszaniny rozpuszczalników polarnych: protonowego, korzystnie alkoholu metylowego, izopropylowego i aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:1 do 4:1.

Otrzymane sposobem według wynalazku nowe związki posiadają działanie farmakologiczne zwłaszcza przeciwdrobnoustrojowe.

P r z y k ł a d 1:

6.36 g (0.02 mola) jodowodorku hydrazonu 1-(4'-metylofenylo)-imidazolidyno-2-onu, 3.44 g (0.02 mola) fumaranianu dietylu, 2 ml trietyloaminy oraz 30 ml n-butanolu umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło mechaniczne i ogrzewano przez 7 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po oziębieniu wydzielony osad odsączono i przemyto zimnym metanolem. Osad przekrystalizowano z mieszaniny alkohol metylowy / DMF w stosunku objętościowym 1:2. Otrzymano 4.2 g (66.4% wydajności) estru metylowego kwasu 8-(4'-metylofenylo)-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-octowego o temperaturze topnienia 142-4°C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d₆ wobec TMS): 1.19 (t, 3H, CH₂CH₃); 2.25 (s, 3H, CH₃); 2.61-2.75 (m, 2H, CH₂COOC₂H₅); 3.61-4.11 (m, 1H, CH, 4H, 2CH₂, 2H, CH₂CH₃); 6.09 (s, 1H,NH); 7.13 (d, 2H,CHarom.); 7.52 (d, 2H, CH arom.)

Analiza elementarna dla wzoru C16H20N4O3 (m. cz. 316.36)

Obliczono %C = 60.75 %H = 6.37 %N = 17.71

Oznaczono %C = 60.87 %H = 6.41 %N = 17.76

P r z y k ł a d 2:

Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 w reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4'-metoksyfenylo)-imidazolidyno-2-onu i fumaranian dietylu i otrzymano 4.15 g (62.4% wydajności estru metylowego kwasu 8-(4'-metoksyfenylo)-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-octowego o temperaturze topnienia 133-4°C

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d₆ wobec TMS): 1.19 (t, 3H, CH₂CH₃); 2.61-2.77 (m, 2H, CH₂COOC₂H₅); 3.72-4.11 (m, 3H, OCH₃, 4H, 2CH₂, 1H, CH, 2H, CH₂CH₃); 6.04 (s, 1H, NH); 6.92 (d, 2H, CHarom.); 7.55 (d, 2H, CH arom.)

Analiza elementarna dla wzoru C16H20N4O4 (m.cz. 332.36)

Obliczono %C = 57.82 %H-6.07 %N= 16.86

Oznaczono %C = 57.77 %H = 6.12 %N= 16.94

PL 196 516 B1

P r z y k ł a d 3:

Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 w reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3'-chlorofenylo)-imidazolidyno-2-onu i fumaranian dietylu i otrzymano 4.1 g (60.3% wydajności estru metylowego kwasu 8-(3'-chlorofenylo)-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-octowego o temperaturze topnienia 104-5°C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d₆ wobec TMS): 1.19 (t, 3H, CH₂CH₃); 2.61-2.79 (m, 2H, CH₂COOC₂H₅); 3.78-4.13 (m, 4H, 2CH₂, 1H, CH, 2H, CH₂CH₃); 6.22 (s, 1H, NH); 6.98-7.99 (m, 4H, CHarom^.)

Analiza elementarna dla wzoru C15H17ClN4O3 (m.cz. 336.78)

Obliczono %C = 53.50 %H = 5.09 %N = 16.64 %Cl = 10.53

Oznaczono %C = 53.64 %H = 5.14 %N = 16.72 %Cl = 10.49

P r z y k ł a d 4:

Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 w reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4'-chlorofenylo)-imidazolidyno-2-onu i fumaranian dietylu i otrzymano 4.3 g (64.2% wydajności estru metylowego kwasu 8-(4'-chlorofenylo)-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-octowego o temperaturze topnienia 153-4°C.

Widmo ¹H NMR (δ, ppm, DMSO-d₆ wobec TMS): 1.19 (t, 3H, CH₂CH₃); 2.6-2.78 (m, 2H, CH₂COOC₂H₅); 3.79-4.12 (m, 4H, 2CH₂, 1H, CH, 2H, CH₂CH₃); 6.19 (s, 1H, NH); 7.37 (d, 2H, CHarom.); 7.67 (d, 2H, CH arom.)

Analiza elementarna dla wzoru C15H17ClN4O3 (m.cz. 336.78)

Obliczono %C = 53.50 %H = 5.09 %N= 16.64 %Cl = 10.53

Oznaczono %C = 53.55 %H = 5.13 %N= 16.59 %Cl = 10.59

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe estry etylowe kwasów 8-arylo-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-octowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl.

2. Sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 8-arylo-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-octowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się reakcji kondensacji z fumaranianem dietylu to jest związkiem o wzorze ogólnym 3 w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu i proces prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie alkoholu alifatycznego, zwłaszcza etylowego, propylowego, izopropylowego, butylowego lub dimetyloformamidu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres 1-7 godzin, stosując stosunek molowy substratów 1:1, a po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą lub alkoholem, a następnie krystalizuje się z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie z alkoholu metylowego, izopropylowego, dimetyloformamidu lub z mieszaniny rozpuszczalników polarnych: protonowego, korzystnie alkoholu metylowego, izopropylowego i aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:1 do 4: 1.